Transcript 20140617演者：糖尿病治療薬の新たな選択

糖尿病治療薬の新たな選択
～DPP-4阻害剤, TZDとSGLT2阻害剤との
併用意義～
平成26年度川崎市幸区医師会学術講演会
座長 松葉医院院長 松葉育郎先生
2014年6月17日（火） 19:00-20:00
共催 川崎市医師会 川崎市内科医会 川崎市幸区医師会
武田薬品工業株式会社
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
糖尿病治療薬の新たな選択
●２型糖尿病治療の考え方
血糖管理：「膵島保護で糖尿病は治せる」
(脂質管理・血圧管理・体重管理)
●インスリン抵抗性改善薬の特性と課題
メトホルミン使用時の注意点
チアゾリジン薬の臨床データupdate
インスリン抵抗性改善薬とDPP-4阻害薬との併用
●SGLT-2阻害薬の特性と課題
尿糖排泄(空腹時においても：HOMA-IRは使えない)
メタボの男性：R/O 尿路感染・脱水・動脈硬化進行症例
糖尿病治療薬の新たな選択
●２型糖尿病治療の考え方
血糖管理：「膵島保護で糖尿病は治せる」
(脂質管理・血圧管理・体重管理)
●インスリン抵抗性改善薬の特性と課題
メトホルミン使用時の注意点
チアゾリジン薬の臨床データupdate
インスリン抵抗性改善薬とDPP-4阻害薬との併用
●SGLT-2阻害薬の特性と課題
尿糖排泄(空腹時においても：HOMA-IRは使えない)
メタボの男性：R/O 尿路感染・脱水・動脈硬化進行症例
インスリン非依存状態の治療
食事・運動療法
薬物単独
薬物併用
インスリン強化療法
糖尿病治療ガイド2014-2015
本邦における経口血糖降下薬とその作用
2型糖尿病の病態
種類
インスリン抵抗性
増大
インスリン
分泌能低下
糖
毒
性
インスリン作用不足
イ
ン
改ス
リ
善ン
系抵
抗
性
ビグアナイド薬
肝臓での糖新生の抑制
チアゾリジン薬
骨格筋･肝臓でのインスリン感
受性の改善
イ
ン
促ス
進リ
系ン
分
泌
スルホニル尿素薬
食後高血糖
高
血
糖
空腹時高血糖
糖尿病治療ガイド2014-2015
主な作用
食
改後
善高
系血
糖
速効型インスリン
分泌促進薬
インスリン分泌の促進
より速やかなインスリン分泌の
促進･食後高血糖の改善
DPP4阻害薬
α-グルコシダーゼ
阻害薬
炭水化物の吸収遅延･食後高
血糖の改善
食事療法
運動療法
インスリン分泌させる
治療ではない！
糖尿病の治療の基本は
膵島（膵β細胞）保護！
TZD投与により長期の良好な血糖コントロールが可能
－多数例での直接比較成績－
SU薬群のHbA1cの変化
（%）
1
TZD群のHbA1cの変化
（%）
1
(n=1,441)
(n=1,573)
ベ
ー
ス 0
ラ
イ
ン
か
ら
の -1
変
化
ベ
ー
ス 0
ラ
イ
ン
か
ら
の -1
変
化
(n=230)
(n=48)
(n=181)
(n=39)
(n=272)
(n=313)
(n=250)
(n=297)
(n=232)
(n=301)
(n=1,456)
(n=178)
(n=115)
(n=317)
(n=250)
(n=249)
-2
0
1
2
3
4
5
6
-2
10（年）
0
1
2
3
4
5
6 （年）
CHICAGO
ｱｸﾄｽ vs.ｸﾞﾘﾒﾋﾟﾘﾄﾞ
PERISCOPE
ｱｸﾄｽ vs.ｸﾞﾘﾒﾋﾟﾘﾄﾞ
Tan
Hanefeld
ｱｸﾄｽ vs.ｸﾞﾘﾌﾞﾗｲﾄﾞ
ADOPT
ﾛｼｸﾞﾘﾀｿﾞﾝ vs.ｸﾞﾘﾌﾞﾗｲﾄﾞ
RECORD ﾛｼｸﾞﾘﾀｿﾞﾝ vs.SU薬
Rosenstock ﾛｼｸﾞﾘﾀｿﾞﾝ
Charbonnel
ｸﾞﾘｸﾗｼﾞﾄﾞ
Alvarsson ｸﾞﾘﾌﾞﾗｲﾄﾞ
Alvarsson
UKPDS
ｸﾞﾘﾌﾞﾗｲﾄﾞ
SU薬
ｱｸﾄｽ vs. ｸﾞﾘｸﾗｼﾞﾄﾞ
DeFronzo.A.R. et al: American Journal of Medicine, 123, S38, 2010
糖尿病発症予防介入試験
Trial
publication
follow-up,
year
No. of new
No.(total)
on-set of DM
drug
event
per 1000
person-years
control
37
21
16
391
397
393
105.1
58.8
45.2
37
122
121.3
No. of new
No.(total)
on-set of DM
event
per 1000
person-years
Thiazolidine
*DPP
2005
0.9
Troglitazone
10
387
28.7
Placebo
Metformin
ILS
TRIPOD
2002
2.5
Troglitazone
17
114
59.6
Placebo
PIPOD
2006
3.0
Pioglitazone
11
86
42.6
-
*DREAM
2006
3.0
Rosiglitazone
306
2365
43.1
Placebo
686
2634
86.8
*ACTNOW
2008
4.0
Pioglitazone
10
303
8.3
Placebo
45
299
37.6
*CANOE
2010
3.9
Met+Rosi
14
103
34.9
Placebo
41
104
101.1
Other (α-GI, statin, fibrate, glinide)
WOSCOP
2001
5.0
Pravastation
57
2999
3.8
Placebo
82
3975
5.5
*STOP- NIDDM
2002
3.3
Acarbose
221
682
98.2
Placebo
285
686
125.9
BIP
2004
6.2
Bezafibrate
66
156
68.2
Placebo
80
147
87.8
*VICTORY
2009
4.0
Voglibose
50
897
13.9
Placebo
106
881
30.0
*NAVIGATOR
2010
6.5
Nateglinide
1674
3726
69.1
Placebo
1580
3747
64.9
*:エンドポイントとして設定あり
Matsuda M.;GEKKAN TOUNYOUBYOU;2,16-22,2010 2:16-22, 2010.
糖尿病発症予防介入試験
Trial
publication
drug
event
per 1000
person-years
control
event
per 1000
person-years
Placebo
105.1
Placebo
Placebo
37.6
101.1
Thiazolidine/Metformin
*DPP
2005
*ACTNOW
*CANOE
2008
2010
Troglitazone
Metformin
ILS
Pioglitazone
Met+Rosi
*:エンドポイントとして設定あり
28.7(27%)
58.8(56%)
45.2(43%)
8.3(22%)
34.9(35%)
Matsuda M.;GEKKAN TOUNYOUBYOU;2,16-22,2010 2:16-22, 2010.
●
脂質管理
2012年7月1日より(動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版)
LDL-C(F式)は臨床診療においては 間接計算
法を用いる！
(TG≧400mg/dl：JAMA310:2061-8, 2013)
● 血圧管理
腎症分類
2014年より 3a期、3b期は ３期に統一
2014年4月1日より
JSH2014により 糖尿病腎症においても
血圧管理目標は130/80mmHg未満となる
（125/75mmHg未満がなくなる）
糖尿病治療薬の新たな選択
●２型糖尿病治療の考え方
血糖管理：「膵島保護で糖尿病は治せる」
(脂質管理・血圧管理・体重管理)
●インスリン抵抗性改善薬の特性と課題
メトホルミン使用時の注意点
チアゾリジン薬の臨床データupdate
インスリン抵抗性改善薬とDPP-4阻害薬との併用
●SGLT-2阻害薬の特性と課題
尿糖排泄(空腹時においても：HOMA-IRは使えない)
メタボの男性：R/O 尿路感染・脱水・動脈硬化進行症例
本邦における経口血糖降下薬とその作用
2型糖尿病の病態
種類
インスリン抵抗性
増大
インスリン
分泌能低下
糖
毒
性
インスリン作用不足
イ
ン
改ス
リ
善ン
系抵
抗
性
ビグアナイド薬
肝臓での糖新生の抑制
チアゾリジン薬
骨格筋･肝臓でのインスリン感
受性の改善
イ
ン
促ス
進リ
系ン
分
泌
スルホニル尿素薬
食後高血糖
高
血
糖
空腹時高血糖
糖尿病治療ガイド2014-2015
主な作用
食
改後
善高
系血
糖
速効型インスリン
分泌促進薬
インスリン分泌の促進
より速やかなインスリン分泌の
促進･食後高血糖の改善
DPP4阻害薬
α-グルコシダーゼ
阻害薬
炭水化物の吸収遅延･食後高
血糖の改善
Biguanide
Metformin
Phenformin
Buformin
Proguanil
1960年代より糖尿病治療に使用されている。1979年に世界的に乳酸アシドーシスの
懸念からPhenforminが使われなくなった経緯がある。
Metformin 1700-2500mg/day
DeFronzo RA, Goodman AM.: Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent
diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med. 333:541-9, 1995.
Nature Reviews Endocrinology 10:143–156, 2014
Thiazolidinedione
Muraglitazar
(Bristol-Myers Squibb )
Matsuda index = 1.9 → 3.6
John J. Nolan, Bernhard Ludvik, Patricia Beerdsen, Mary Joyce, and Jerrold Olefsky:
Improvement in Glucose Tolerance and Insulin Resistance in Obese Subjects Treated with
Troglitazone N Engl J Med 331:1188-1193, 1994.
mitogen-activated
protein kinases
GRE, glucocorticoid response element; PPARγ, peroxisome proliferator-activated
receptor γ; PPRE, peroxisome proliferator response element; RXR, retinoid X receptor.
bind to the outer mitochondrial membrane protein mitoNEET
Nature Reviews Nephrology 8:445-58, 2012
ピオグリタゾン
Bays H, Mandarino L, DeFronzo RA. J Clin Endocrinol Metab. 89:463-78, 2004. を日本人向けに描画
ビグアナイド薬とチアゾリジン薬
ビグアナイド薬
インスリン抵抗性改善効果
標的臓器
血糖降下作用
肝臓＞骨格筋
（＋）
骨格筋、肝臓
（ ）
促進しない
促進することあり
肥満に対する作用
動脈硬化症のリスクファクター改善効果
脂質、血圧、炎症反応
アディポネクチン上昇
動脈硬化症のイベント改善
EBM
動物実験
糖尿病発症抑制・膵β細胞保護
EBM
動物実験
チアゾリジン薬
（＋）
（－）
（＋）UKPDS
（＋）
（
（
（
）
）
）PROactive
（ ）
（＋）DPP（-31%） （＋）DPP（-78%）ACTNOW(-72%)
（＋）
（ ）
The Experiment & Therapy 2004,674,33
血糖値の調節
血糖値は制御され
た値であり制御機
構が正常なら全く
血糖は上昇しな
い！
膵臓
脂肪組織
インスリン
↑
尿糖
血糖
200 g/日
Plasma Glucose
Blood Glucose
グリコーゲン
肝臓
120g/日
乳
酸
グリコーゲン
筋肉
脳
(食事)
40g/日 その他のブドウ糖
のみ用いる組織
インスリン抵抗性
Liver
インスリン感受性低下
Muscle
肝臓のインスリン抵抗性と筋肉のインスリン感
受性低下が２型糖尿病の特徴である。
肝臓のインスリン抵抗性増大
筋肉のインスリン感受性低下
Matsuda M: Measuring and estimating insulin resistance in clinical and
research settings Nutr Metab Cardiovasc Dis. 20:79-86, 2010.
チアゾリジン薬
筋肉糖利用
肝臓糖産生
メトホルミン
Mean (SE) Percent Changes within Subjects in Endogenous Glucose Production and the
Glucose Disposal Rate under Hyperinsulinemic-Clamp Conditions after Three Months of
Therapy with Metformin or Troglitazone. NS denotes not significant.
Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR, Page SL, Rife FS, Walton V, Shulman GI.: efficacy and metabolic effects of
metformin and troglitazone in type II diabetes mellitus. N Engl J Med. 338:867-72, 1998.
Laboratory efficacy and safety variables with pioglitazone versus metformin
pioglitazne:30-45mg (n=24)
2.0
3.2
0
～
～
26.5
25.0
27.5
***
19.0
15.0
-1
0
5.0
-1.5
P<0.015
-2
-4
10.0
0.5
Baseline week16
-20
90
-25
～
～
～
Baseline week16
-8
21.0
20.5
P<0.0001
20.0
18.5*
～
～
Baseline week16
-2
-2.05
35.0
20.0
15.0
-0.5
-1
10.0
-1.5
5.0
-2
γGT
(U/L)
35.5
28.0
32.0
0
-2
***
19.5
-4
-6
-8
-10
0.0
P<0.003
P<0.014
Baseline week16
40.0
Metformin
-1.95
0.0
25.0
0
-1.9
***
6.3
2.0
1
19.0
-1.85
8.1
4.0
30.0
0.5
Pioglitazone
8.3
1.5
19.5
17.0
0
8.0
AST
21.0
17.5
10.0
P<0.01
21.5
18.0
10.0
6.0
-30
Baseline week16
18.5
-6
Metformin
Pioglitazone
100
(U/L)
0
20.0
1.5
0.0
Metformin
ALT
28.0
-15
P<0.01
Baseline week16
30.0
110
0～
80
-15
12.0
0
***-5
126
***
-10
20.0
2.3
***
2.0
-0.5
1.0
Pioglitazone
-10
(U/L)
Metformin
Pioglitazone
3.5
135
120
-5
P<0.04
144
Insulin
Metformin
0
40
140
(mU/L)
Pioglitazone
-0.5
HOMA index
2.5
**
57.8
Metformin
45
153
150
130
0
50
-0.4
Baseline week16
3.0
5
65.1
55
-0.3
0.0
68.5
60
1.0
0.5
70.2
65
-0.1
1.4 *
-0.2
1.5
70
160
(mg/dL)
Metformin
0
1.8
75
(μg/mL)
Pioglitazone
2.0
1.8
Metformin
Pioglitazone
2.5
2.0
FPG
E-selectin
(mg/L)
Pioglitazone
CRP
metformin:850-2500mg (n=26)
Baseline week16
P<0.0001
* P < 0.01 vs. baseline; ** P < 0.05 vs. baseline; *** P < 0.001 vs. baseline
Genovese S, Ceriello A, et al.:Effect of Pioglitazone Versus Metformin on Cardiovascular Risk Markers in Type 2 Diabetes . Adv Ther. Adv Ther. 30:190-202, 2013.
グルカゴン↑
A-769662, is a thienopyridone
drug that selectively activates
AMPK allosterically, by targeting
β1-containing complexes
□：ブドウ糖 0ｍM
■：ブドウ糖 17mM
Leclerc I, Sun G, Morris C, Fernandez-Millan E,
Nyirenda M, Rutter GA.: AMP-activated protein kinase
regulates glucagon secretion from mouse pancreatic
alpha cells. Diabetologia. 54:125-34, 2011.
チアゾリジン薬の効果(血糖効果作用以外)
メタボリック症候群、抗炎症作用によるメリット
•
•
•
•
•
•
•
PPARγを介し脂肪細胞に作用しアディポネクティンを上昇
血中脂質改善
血管内皮機能改善／尿中アルブミン排泄低下
頸動脈IMTの肥厚の軽減。
脂肪肝の改善
癌の発生低下
膵β細胞保護
有害事象に関係する可能性
• 腎尿細管を介した水貯留による浮腫
• 骨へ影響
• 網膜浮腫
• 食欲中枢への作用
ピオグリタゾンによる脂肪肝の改善
n=21
n=26
N Engl J Med 355:2297-307, 2006
JAMA. 2011;305(16):1659-1668
ピオグリタゾンとメトホルミンの尿中アルブミンへの影響
PIO
MET
尿中アルブミン/クレアチニン比
投与前値からの変化率
0
-1%
-10
-20
-19%
p=0.002
食事療法のみで治療されていた2型糖尿病患者を無作為にピオグリタゾン（PIO）30～45mg/日（588
例）、メトホルミン（MET）850～2,550mg/日（588例）に割り付け、二重盲検下で52週間投与した。
Schernthaner G. et al.：J.Clin.Endocrinol.Metab.,89（12）,6068,2004.より作図
各薬剤投与前後の総アディポネクチンの推移
（μg/mL）
16.0
mean±SD
**p<0.01 vs 投与前
ピオグリタゾン群
14.0
グリメピリド群
総 12.0
ア
デ 10.0
ィ
ポ 8.0
ネ
ク 6.0
チ
ン 4.0
量
メトホルミン群
**
**
**
**
2.0
0
投与前
1ヵ月
3ヵ月
6ヵ月
12ヵ月
外来通院中の2型糖尿病患者150例に対してピオグリタゾン（Pio：15～30mg/日）60例、グリメピリド（Gli：1～3mg/日）50
例、メトホルミン（Met：750mg/日）40例を投与し、血中アデイポネクチン分画および血中総アディポネクチンを12ヵ月にわ
たり検討した。
小松勝利（小松クリニック）：第50回日本糖尿病学会年次学術集会（2007.5.仙台）
メトホルミンの適用と用法
■効能・効果
2型糖尿病
ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない
場合に限る。
⑴食事療法・運動療法のみ
⑵ 食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用
■用法・用量
通常、成人にはメトホルミン塩酸塩として1日500mgより開
始し、1日2～3回に分割して食直前又は食後に経口投与す
る。維持量は効果を観察しながら決めるが、通常1日750～
1,500mgとする。なお、患者の状態により適宜増減するが、
1日最高投与量は2,250mgまでとする。
消化器症状が出るのでゆっくり増量！
添付文書情報
メトホルミンの適用と用法
■効能・効果
2型糖尿病
ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない
場合に限る。
⑴食事療法・運動療法のみ
⑵ 食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用
？
■用法・用量
通常、成人にはメトホルミン塩酸塩として1日500mgより開
始し、1日2～3回に分割して食直前又は食後に経口投与す
る。維持量は効果を観察しながら決めるが、通常1日750～
1,500mgとする。なお、患者の状態により適宜増減するが、
1日最高投与量は2,250mgまでとする。
消化器症状が出るのでゆっくり増量！
添付文書情報
メトグルコ使用時の注意点
ビグアナイド薬の適正使用に関するRecommendation 2012.2
 腎機能や肝機能、心血管・肺機能に留意する。
 特に75歳以上の高齢者では、投与の適否を慎
重に判断する。
 ヨード造影剤投与(使用の2日前から2日後まで)
時、手術時には休薬する。
 患者さんやご家族に十分に指導する。
 過度のアルコール摂取
 シックデイ、脱水
×
（発熱、下痢、嘔吐、食事摂取不良等）
乳酸アシドーシスを避ける
死亡率 30–50%
0.4–0.64 cases per 1,000 patient-years
脱水の予防
禁忌
脱水症
SGLT-2阻害薬との併用では特に注意！
シックデイの際には脱水が懸念されるので、いったん服薬を
中止し、主治医に相談する。
脱水を予防するために日常生活において適度な水分摂取を
心がける。
「ビグアナイド薬の適正使用に関するRecommendation」2012.2
脱水状態！
循環不全、組織低酸素状態
ピオグリタゾンの適用と用法
■効能又は効果
2型糖尿病
ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られずイ
ンスリン抵抗性が推定される場合に限る。
(1)
1)食事療法、運動療法のみ
2)食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使
3)食事療法、運動療法に加えてα-グルコシダーゼ阻害剤を
使用
4)食事療法、運動療法に加えてビグアナイド系薬剤を使用
(2)
食事療法、運動療法に加えてインスリン製剤を使用
添付文書情報
ピオグリタゾンの適用と用法
■用法及び用量
１． 食事療法、運動療法のみの場合及び食事療法、運動療
法に加えてスルホニルウレア剤又はα-グルコシダーゼ
阻害剤若しくはビグアナイド系薬剤を使用する場合 通
常、成人にはピオグリタゾンとして15～30mgを1日1回
朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、性別、年齢、
症状により適宜増減するが、45mgを上限とする。
２． 食事療法、運動療法に加えてインスリン製剤を使用する
場合 通常、成人にはピオグリタゾンとして15mgを1日1
回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、性別、年
齢、症状により適宜増減するが、30mgを上限とする。
添付文書情報
アクトス投与時の浮腫への対策
浮腫発現を少なくするために
★心不全例には使わない（禁忌）
浮腫が発現した場合の対応
★心不全がないかを確認する
原則
原則
● 浮腫発現が起こりやすい例、慎重投
与例には低用量（15mg）から開始す
る
● ピオグリタゾンの投与を中止する
【具体例】
女性、細小血管障害合併、 糖尿病罹病
期間が長い（5年以上）、心疾患既往、高
齢者、腎機能障害
● 減塩指導を行う
● SU薬併用時には、SU薬を減量する
● 単独投与、α-GI、メトホルミン、グリ
ニド薬との併用を推奨する
● ピオグリタゾンの投与量を減量する15mg/日か
ら15mgの隔日投与や15mg/日から7.5mg/日へ
の減量
（いずれも承認された用法･用量ではありません）
なお、休薬後再投与する場合は半量で開始する
● 減塩指導を行う
● 併用しているSU薬を減量する or グリニド薬に
切替える
● 利尿剤（フロセミド･スピロノラクトン）少量投与を
行い、浮腫が消失したら中止する。
【具体的投与例】
フロセミド20mg~40mg
スピロノラクトン25~50mg
小室一成（千葉大学）：印刷物｢ガイドラインに基づく糖尿病治療の発信源 Actos Symposium 2007｣より
浮腫発現に影響を及ぼす因子（Logistic回帰）
発現
頻度
全体
男性
女性
8.1%
4.2%
12.1%
（1,865/22,943）
（487/11,563）
（1,378/11,380）
リスクの高い患者
相対リスク
女性
3.08
細小血管障害合併 有
1.56
糖尿病罹病期間 5年以上
1.47
BMI 25以上
1.28
年齢 65歳以上
1.22
高血圧 有
1.20
併用薬剤別の浮腫発現率
（%）
11.0
10.1
10.0
8.9
8.8
9.0
8.1
8.0
6.9
7.0
6.0
5.5
5.0
0
アクトス単独
ドラッグナイーブ
（n=4,367）
+a-GI
（n=844）
ACT+SU
（n=10,563）
+SU+a-GI
（n=2,586）
+SU+BG
（n=882）
全例
（n=22,943）
PRACTICAL（新しいThiazolidine系薬剤に関する研究会2004）
UKPDS Trial Design (Overweight) Group
4209 (82%)
BMI 25-30 46%
BMI > 30 54%
2505
Non-overweight
1704
Conventional policy
n = 411
Intensive policy
n = 1293
Insulin or Sulphonylurea
n = 951
Metformin
n = 342
(UKPDS終了時279名、10年後の解析UKPDS80は136名！)
UKPDS 34, Lancet 352: 854-865, 1998
Figure 2. Mean Glycated Hemoglobin Levels and Body Weight.
UKPDS 80
Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA.: 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N
Engl J Med. 359:1577-89, 2008.
Figure 3. Hazard Ratios for Four Prespecified Aggregate Clinical Outcomes.
UKPDS 80
→ Legacy Effect
Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA.: 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N
Engl J Med. 359:1577-89, 2008.
メトホルミンが生命予後に及ぼす影響 （UKPDS34）
エンドポイント
糖尿病関連 イベント
糖尿病関連死
全死亡率
events/1,000pts/yrs
Met
検定 （p）
強化療法
29.8
7.5
13.5
SU ＋Met
糖尿病関連死
全死亡率
致死的心筋梗塞
非致死的心筋梗塞
突然死
心不全
狭心症
致死的脳卒中
非致死的脳卒中
下肢切断
癌死
相対リスク
16.8
30.3
11.0
9.4
1.9
5.9
7.4
3.2
6.6
1.3
9.0
40.1
10.3
18.9
0.0034
0.11
0.021
SU alone vs SU alone
6.6
19.1
6.2
15.0
1.2
3.7
11.5
0.6
7.6
0.6
3.7
1.96
1.60
1.79
0.62
1.61
1.59
0.64
5.25
0.88
2.12
2.47
0.039
0.041
0.14
0.15
0.60
0.38
0.24
0.09
0.76
0.53
0.056
UK Prospective Diabetes Study Group : Lancet,352,854,1998.
ビグアナイドとSUの併用は総死亡率を上昇させる
１．Diabetes Metab Res Rev 2004;20:44-47
All-cause mortality in diabetic patients treated with combinations of
sulfonylureas and biguanides
総死亡率は、ビグアナイド使用では、男性では、２．０８、女性では、１．６８の相
対危険率
２．Clin Cardiol 2001;24:151-158
Oral antidiabetic treatment in patients with coronary disease: time-related
mortality on combined glyburide/metformin therapy over 7.7-year follow up
総死亡率は、ビグアナイドとSUの併用療法で、hazard ratioが１．５３である。
３．Diabetologia 2000;43:558-560
Increased mortality in type II diabetic patients using sulphonylurea and
metformin In combination: a population-based observational study
metformin
Metformin monotherapy carried the
lowest risk of cancer.
metformin & SU
メトホルミンの使用
比較的 若い 合併症の進んでいない
特に肥満者 SU薬非使用者！
妊娠希望の肥満女性！
一般論は第一選択でよいが、糖尿病が
放置されていた症例や高齢者では ×
ピオグリタゾンについての
臨床成績update
メタ解析
心血管障害への影響
血清脂質への影響
TG
HDL-C
（mg/dL）
280
（mg/dL）
60
257.3
260
56.2 ***
52.4
±136.9
55
240
±14.5
196.8
39.5
0
***
4
3
40
±3.4
*** 35
146.1
±4.0
2
2.0***
±105.4
全例（n=2,404）
前TG150以上（n=1,048）
投与前
最終評価時
30
0
全例（n=1,967）
前HDL-C40未満（n=338）
投与前
3.3***
±3.5
34.4
±121.3
±4.2
±4.2
2.6
±10.0
160
4.3***
4.9
45
mean±SD
***p<0.001
6
5
200
168.5
5.9
±5.5
***
±121.2
140
7
±17.5
50
220
180
TG/HDL-C
最終評価時
1
0
±3.0
全例（n=1,959）
前TG150以上（n=843）
前HDL-C40未満（n=337）
投与前
最終評価時
中央登録方式により症例登録の上、プロスペクティブに国内におけるピオグリタゾン使用実態下での安全性、有効性を
18ヵ月間にわたり調査した。
PRACTICAL最終集計結果
Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction
and Death from Cardiovascular Causes
Study
Rosiglitazone
Group
Control Group
Odds Ratio
（95% Cl）
P Value
no. of events / total no.（%）
Myocardial infarction
Small trials
combined
44 / 10,280（0.43）
22 / 6,105（0.36）
1.45（0.88-2.39）
0.15
DREAM
15 / 2,635（0.57）
9 / 2,634（0.34）
1.65（0.74-3.68）
0.22
ADOPT
27 / 1,456（1.85）
41 / 2,895（1.44）
1.33（0.80-2.21）
0.27
1.43（1.03-1.98）
0.03
Overall
Death from cardiovascular causes
Small trials
combined
25 / 6,557（0.38）
7 / 3,700（0.19）
2.40（1.17-4.91）
0.02
DREAM
12 / 2,365（0.51）
10 / 2,634（0.38）
1.20（0.52-2.78）
0.67
ADOPT
2 / 1,456（0.14）
5 / 2,854（0.18）
0.80（0.17-3.86）
0.78
1.64（0.98-2.74）
0.06
Overall
Nissen SE.:N Engl J Med.356.2007.May 21.Online
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm376516.htm
Cardiovascular
outcomes from 16
observational
studies (4 casecontrol studies and
12 retrospective
cohort studies),
including 810 000
thiazolidinedione
users, were
evaluated after a
detailed review of
189 citations.
BMJ 2011;342:d1309
Meta-analysis of odds ratio for overall mortality with rosiglitazone versus pioglitazone
ピオグリタゾンの心血管イベントに及ぼす影響
（36の無作為化試験によるメタアナリシス）
（%）
10
カプランマイヤー法
ハザード比 0.82（95%CI: 0.71~0.95）
p=0.007
8
累
積
発
症
率
18％
リスク減少
対照群
6
ピオグリタゾン群
4
2
0
0
200
400
800
1,000
3,118
3,090
1,989
1,974
1,200 （日）
追跡期間（日）
例数
対照 10,212
ピオグリタゾン 12,506
600
6,365
6,268
4,667
4,536
3,945
3,887
2009年末までに終了した36の無作為化試験（第Ⅱ相～第Ⅳ相：22,718例）を解析対象として、ピオグリタゾン投与群
（12,506例）と対照群（プラセボ投与又は対照薬投与：10,212例）の心血管イベントの発症状況を比較検討した。
主要評価項目は、「心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中のいずれかの発症」。
Perez A .et.al.：ADA 72th Scientific Sessions,2012, Philadelphia.
ピオグリタゾンについての
臨床成績update
Malignancies
膀胱癌の発生リスク（pioglitazone投与歴有無での比較）
（%）
累
積
膀
胱
癌
発
症
率
3
ピオグリタゾン投与歴あり（Pio）
ピオグリタゾン投与歴なし（None）
2
二重盲検期間
カプランマイヤー法
HR 0.98（95%CI 0.55-1.77）
p=0.959
PROactive
追跡観察期間
最短
最長
Lancet 366:1279–
89, 2005.
投与歴あり
1
投与歴なし
0
例数
Pio 2,783
None 2,455
0
2,323
1,971
1,824
1,464
1,526
1,206
1,000
2,000
3,000 （日）
ランダム化からの期間
PROactive
開始時
ピオグリタゾン
n=2,605
プラセボ
n=2,633
PROactive終了後
追跡開始時
ピオグリタゾン
n=1,820
プラセボ
n=1,779
追跡観察6年
非 TZD
n=1,449
ピオグリタゾン
n=246
他 TZD
n=144
非 TZD
n=1,497
ピオグリタゾン
n=179
他 TZD
n=127
プラセボ群に割り付けられた患者のうち試験終了後にピオグリタゾンが投与された179名は投与歴ありとして解析した。
Spanheimer R.；ADA 72th Scientific Sessions,2012, Philadelphia.
Pioglitazoneと膀胱癌発現リスクに関する主な研究報告（1）
調査名又は
掲載雑誌名
アクトス投与による膀胱癌発症リスク
ハザード比（95%信頼区間）
引用された
データベース
1.2（0.9‐1.5）
カルフォルニア州
の医療保険
データベース
CNAMTS2）
1.22（1.05‐1.43）
フランス医療保険
データベース
（SNIIRAM）
Hepatology3）
0.95（0.70‐1.29）
KPNC1）
1.305（0.661‐2.576）
Diabetes Care4）
1.83（1.10‐3.05）
BMJ5）
Br J Clin Pharmcol6）
台湾国民健康
保険登録
データベース
主解析
1.16（0.83‐1.62）
プロペンシティ・
スコアを用いた解析
1.22（0.80‐1.84）
1）Lewis JD et al.； Diabetes Care ,34,916,2011.
2）Neumann A.;Diabetologia,55,1953,2012
3）Chang C.H. et al；Hepatology. 2011 Dec 2.
英国医療保険
データベース
（GPRD）
4）Tseng C.H.et.al.; Diabetes Care,35,2,278,2012
5）Azoulay L.et.al.；BMJ,2012
6）Li Wei et al；Br Clin Pharmacol,2012
Pioglitazoneと膀胱癌発現リスクに関する主な研究報告（2）
調査名又は
掲載雑誌名
JNCI1）
Diabetes Metab J2）
膀胱癌発現リスク
SU薬使用例（41,396
例）に対するチアゾリ
ジン薬使用例（18,459
例）のハザード比
ケース･コントロール
試験における
膀胱癌症例（329例）
と非膀胱癌症例（658
例）のピオグリタゾン
の使用率比較
多変量解析における
ピオグリタゾン使用歴
のオッズ比
0.93
（95%CI: 0.68-1.29）
膀胱癌症例 6.4%
非膀胱癌症例 15.0%
（p<0.001）
引用された
データベース
英国実地診療
データベース
（THIN）
韓国Yonsei大学
Severance病院
データベース
2.09
（95%CI: 0.260-16.814）
1）Mamtani R.et al.;JNCI, 104,18,1411,2012
2）Song S Ok.;Diabetes Metab J,36,371,2012
KPNC研究：ピオグリタゾンと膀胱癌発現リスク
（5年間と8年間の中間解析結果比較）
5年間
ピオグリタゾン使用
総補正後HR*
（95%CI）
1.17（0.92-1.49）
ピオグリタゾン使用開始からの期間
8年間
総補正後HR*
（95%CI）
1.07（0.87-1.30）
減っている！
1.5年未満
1.17（0.79-1.74）
3.5年未満
0.96（0.74-1.24）
1.5-3年
1.37（0.91-2.06）
3.5-6.5年
1.07（0.77-1.48）
3年超
1.27（0.89-1.82）
6.5年超
1.19（0.78-1.80）
1年未満
0.83（0.55-1.26）
1.5年未満
0.78（0.57-1.05）
1-2年
1.40（0.92-2.13）
1.5-4年
1.15（0.87-1.53）
2年超
1.44（1.03-2.02）
4年超
1.62（0.96-2.74）
4年超
1.30（0.91-1.86）
p=0.03
Test for trend
p=0.24
1-10,500mg
1.02（0.71-1.47）
1-13,000mg
0.89（0.67-1.20）
10,501-28,000mg
1.18（0.80-1.75）
13,001-35,000mg
0.98（0.71-1.35）
>28,000mg
1.43（0.96-2.12）
>35,000mg
1.25（0.91-1.74）
ピオグリタゾンによる累積治療期間
Test for trend
累積投与量
*補正項目： 年齢、性、人種、他の糖尿病治療薬、喫煙、他の膀胱の状況、収入、心不全、他の癌、腎機能不全、
HbA1c、糖尿病罹病期間。 8年間解析では、KPNC研究登録後の期間も含む。
Lewis JD et.al.: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01637935?term=KPNC&rank=1
糖尿病発症予防介入試験
Trial
publication
drug
event
per 1000
person-years
control
event
per 1000
person-years
Placebo
105.1
Placebo
Placebo
37.6
101.1
Thiazolidine/Metformin
*DPP
2005
*ACTNOW
*CANOE
2008
2010
Troglitazone
Metformin
ILS
Pioglitazone
Met+Rosi
*:エンドポイントとして設定あり
28.7(27%)
58.8(56%)
45.2(43%)
8.3(22%)
34.9(35%)
Matsuda M.;GEKKAN TOUNYOUBYOU;2,16-22,2010 2:16-22, 2010.
ピオグリタゾン投与前のBMI4分位別HbA1Cの推移
（OADN群）
BMI 1/4分位
BMI 2/4分位
BMI 3/4分位
BMI 4/4分位
～22.5
～25.0
～27.5
27.5～
（%） 10.5
11 ±1.4
10
投与前HbA1C 例数
137
9%～
135
8～9%未満
205
7～8%未満
262
～7%未満
HbA1C
8 7.4
±0.3
±1.2
8.4
9 8.4
±0.3
10.1
8.2 ***
±1.9
7.4
7.5 ***
±0.3
±0.5
6
6.9 ***
±0.8
6.3
±0.5
6.1 ***
投与前
最終評価時
±1.1
7.8 ***
±1.6
7.4
±0.3
投与前
～7%未満
±0.6
最終評価時
7～8%未満
±1.8
6.6 ***
±0.9
6.0 ***
7.9 ***
±1.1
6.7 ***
6.2
±0.5
±1.1
±0.3
7.2 ***
±1.1
10.2
投与前HbA1C 例数
242
9%～
178
8～9%未満
281
7～8%未満
265
～7%未満
8.4
±0.3
7.4 ***
±0.8
0
10.3
投与前HbA1C 例数
192
9%～
168
8～9%未満
278
7～8%未満
265
～7%未満
8.4
±0.3
±1.1
7 6.3
投与前HbA1C 例数
189
9%～
179
8～9%未満
292
7～8%未満
298
～7%未満
7.9 ***
7.4
±0.3
±2.1
7.1 ***
±1.1
6.3
±0.5
6.5 ***
±0.9
±1.0
5.9 ***
5.8 ***
±0.7
mean±SD
***p<0.001
投与前 最終評価時
投与前
8～9%未満
9%～
±0.8
最終評価時
中央登録方式により症例登録の上、プロスペクティブに国内におけるピオグリタゾン使用実態下での安全性、有効性を
18ヵ月間にわたり調査した。
PRACTICAL最終集計結果
ピオグリタオンを長期臨床使用できると予後がよい！
メトホルミンを１とした死亡リスク比
UK general practice research database (GPRD)
性別、年齢、糖尿病の罹病期間、心血管疾患の既往、心不全の既往、末梢動脈
疾患の既往、他の薬剤の有無、糖尿病合併症の既往で補正を行っている。
1990年-2005年の英国実地診療データベースより35歳から90歳の糖尿病患者91,521人を抽出し、
心筋梗塞、うっ血性心不全、総死亡の発生リスクを経口糖尿病薬別に比較検討した。
Tzoulaki et al.;BMJ,339,b4731,2009
DPP4阻害薬 と メトホルミンまたはピオグリタゾン を併用した838例
2009年度から2012年度の４年間に埼玉医科大学総合医療センター内分泌・糖尿病
内科外来にて処方した症例を解析した（他の併用薬使用例やインスリン併用例、中断
例も含む）。DPP4阻害薬＋メトホルミンの564例では44.7%がHbA1c値が7%未満を
達成。DPP4阻害薬＋ピオグリタゾンの274例でも44.6%が7%未満を達成。
日経メディカル 2014年３月号:51
European Journal of Endocrinology 170:565–574, 2014
Figure 2 Changes in parameters of glucose metabolism after treatment with alogliptin/pioglitazone
(ALO/PIO) combination therapy, ALO monotherapy, or placebo (PBO) treatment for 16 weeks. A1C
(A) and fasting glucose concentrations (B) were reduced by ALO/PIO combination therapy to a
greater extent than ALO monotherapy as compared with PBO. Similarly, postprandial glucose levels
were lower following ALO/PIO combination therapy then ALO monotherapy as compared with PBO
(C, D and E). **P<0.01; ***P<0.001.
European Journal of Endocrinology 170:565–574, 2014
インスリン分泌の改善！
European Journal of Endocrinology 170:565–574, 2014
糖尿病治療薬の新たな選択
●２型糖尿病治療の考え方
血糖管理：「膵島保護で糖尿病は治せる」
(脂質管理・血圧管理・体重管理)
●インスリン抵抗性改善薬の特性と課題
メトホルミン使用時の注意点
チアゾリジン薬の臨床データupdate
インスリン抵抗性改善薬とDPP-4阻害薬との併用
●SGLT-2阻害薬の特性と課題
尿糖排泄(空腹時においても：HOMA-IRは使えない)
メタボの男性：R/O 尿路感染・脱水・動脈硬化進行症例
フロリジン
Rates of whole-body insulin-mediated tissue glucose uptake during +80 mU/mL (solid bars)
and +160 mU/mL (open bars) euglycemic insulin clamp studies performed in four groups of
awake, unstressed, chronically catheterized rats: sham-operated controls (Con), partially
(90%) pancreatectomized diabetic rats (Panx), and partially pancreatectomized diabetic rats
treated with phlorizin for 6 weeks (+Phlor) and again after discontinuation of the phlorizin
for 2 weeks (- Phlor). *p < 0.01 versus Con.
Rossetti L, Smith D, Shulman GI, Papachristou D, DeFronzo RA.
「糖毒性」の概念
J Clin Invest 1987;79: 1510
選択的SGLT2阻害剤
フロリジン
国内で承認済又は開発中の主なSGLT2阻害剤（2014年5月現在）
トホグリフロジン
HO
HO
Et
O
O
OH
カナグリフロジン
Me
HO
OH
HO
O
OH
S
OH
F
エンパグリフロジン
Me
HO
HO
O
OH
OH
O
O
ダパグリフロジン
CI
HO
HO
OEt
イプラグリフロジン
O
OH
OH
ルセオグリフロジン
MeO
F
O
HO
S
OH
HO
OH
HO
Me
OEt
S
OH
HO
OH
Liu JJ et al.:Diabetes 61(9):2199,2012より改変
New Current 24(15):2,2013より改変
食事の糖質を減量するのとSGLT-2阻害薬使用は根本的に異なる
SGLT-2阻害薬服用時のインスリン・グルカゴン値
FBG(mg/dL)
140 40
90
インスリン(μU/mL)
35
膵グルカゴン(pg/mL)
130 30
80
25
120 20
70
15
110 10
60
5
100
0
Before
tofogliflozin(20) tofogliflozin(20)
1st day
2nd day
OFF
50
ipragliflozin(50) ipragliflozin(100) OFF 7 days after
3days
4days
食後血糖低下は食事の糖質減量で可能であるが、
夜間～早朝空腹時の膵β細胞保護効果はSGLT-2阻害薬にしかない。
FBG (mg/dL)
130
125
120
115
110
105
100
Luseogliflozin
5mg
ipragliflozin
50mg
ipragliflozin
100mg
dapagliflozin
10mg
tofogliflozin
20mg
Mean PG & MAGE
250
308.3 205.5 411.0 308.3 205.5 円/日
200
150
100
50
0
Luseogliflozin
5mg
ipragliflozin
50mg
ipragliflozin
100mg
dapagliflozin
10mg
tofogliflozin
20mg
SGLT-2阻害薬服薬停止後の尿糖
mg/gCr
20000
last dose
18000
off 1st
off 2nd
off 3rd
16000
14000
12000
10000
8000
6000
4000
2000
0
Luseogliflozin
5mg
ipragliflozin
50mg
ipragliflozin
100mg
dapagliflozin
10mg
tofogliflozin
20mg
tofogliflozinは
中止後２日めで
かなり作用が減
弱する。
グルカゴン上昇による肝ブドウ糖産生増加 → 肝臓インスリン抵抗性は減少していないのでは？
Subject: Re: HOMA-IR under use of SGLT-2 inhibitors
Hi,
HOMA doesn't give the correct answer when used with SGLT2 inhibitors since
the effect of insulin appears greater as more glucose is cleared... So you
need to use iHOMA, and change the renal threshold appropriately as described
in our Diabetes Care paper:
Hill NR, Levy JC, Matthews DR. Expansion of the homeostasis model assessment
of beta-cell function and insulin resistance to enable clinical trial outcome
modeling through the interactive adjustment of physiology and treatment
effects: iHOMA2. Diabetes Care. 2013; 36:2324-30.
Best wishes
David
Prof. David R. Matthews
Professor of Diabetes Medicine, University of Oxford Emeritus Chairman,
Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism (OCDEM).
Medical tutor, Harris Manchester College, Oxford
iHOMA2
Diabetes Care. 2013; 36:2324-30.
FPG : 108 mg/dl 6 mmol/L FPG : 108 mg/dl
Insulin : 10 mU/ml 69.45 pmol/L Insulin : 10 mU/ml
iHOMA2-S: 74.9%
1/iHOMA2-S: 1.34
HOMA-IR:
2.67 ???
iHOMA2-S: 54.6%
1/iHOMA2-S: 1.83
3.65
HOMA-IR:
2.67
SGLT2阻害薬使用時のNa排泄の変化
有効性から
●腎機能が保持されている
eGFR ≧ 60ml/min per 1.73m2
男性 65歳ではCrn 1.0はもう不可
女性 65歳ではCrn 0.9はもう不可
●作用機序からは糖毒性解除
血糖がすでに正常化した症例は
別の治療法も考慮できる
●体重低下、血圧低下、脂質改善が期待
メタボの体質
安全性から １
●インスリンやSU薬併用者では低血糖！
インスリン使用やSU薬使用では注意
(SU薬でDPP4阻害薬のような相乗的血糖低下とはならないが）
●尿路感染や性器感染が懸念される
女性の場合には注意が必要
男性には比較的積極的に使用
●脱水やそれを契機にケトアシドーシスも懸念
「汗をかく作業者」や「鬱」では処方しない
インスリン補充が十分であることが前提
●糖を体外に排出し脂肪が減少する
筋肉量低下や骨塩低下や栄養状態の悪い症例×
●長期的には安全性は不明な点もある。
短期的に糖毒性解除に使用
安全性から ２
●処方後１ヶ月の間は要注意
最初の１ヶ月は心筋梗塞にも注意！
CANVAS研究 初期
（カナグリフロジンFDA承認審査時データより）
適した患者像
●事務系の鬱のない肥満を
伴うメタボ体質な糖尿病男
性。まだ腎障害なし。動脈
硬化進展なし。糖毒性解除
でまず用いる。
体重減少目的や、食べても大丈夫で使用は？
その他:Matsuda indexを使用するときは 尿の糖排泄を測定してください！
http://mmatsuda.diabetes-smc.jp/MIndex.html
PioglitazoneとSGLT-2阻害薬の併用
Diabetes Care 35:1473–1478, 2012
Pioglitazone と Dapagliflozinの併用
Placebo (pilglitazone alone)
dapagliflozin 5mg
dapagliflozin10mg
Changes in glycemic parameters for placebo (circles), dapagliflozin 5 mg (squares), and
dapagliflozin 10 mg (triangles) all plus pioglitazone ≥30 mg
LEFT: Mean change from baseline in HbA1c after adjustment for baseline value over time
RIGHT: Mean change from baseline in total body weight after adjustment for baseline value over
time Includes patients who took at least one dose of double-blind study medication
Error bars represent 95% CIs Treatment symbols shifted horizontally to prevent error bars from
overlapping
Diabetes Care 35:1473–1478, 2012
Diabetes Care 35:1473–1478, 2012
浮腫の改善
UTIに注意
糖尿病治療薬の新たな選択
糖尿病治療のパラダイムシフト
低血糖を起こさない
糖尿病治療の基本薬の重要性
大血管障害予防
↓
インスリン感受性＋抵抗性 改善
インスリン分泌能改善
早期からの積極的介入
川越市広報室撮影
2009年11月14日