Transcript 20111125メトグルコ記念講演会v3

見直されたメトホルミンの標準薬
としての位置づけ
第83回 大曲仙北医師会学術講演会
2011年11月25日（金） 19:15-20:15
グランドパレス 川端
秋田県大仙市大曲浜町7-39
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
Watanabe, C.K. 1918. Studies in the
metabolic changes induced by
administration of guanidine bases. I.
Influence of injected guanidine
hydrochloride upon blood sugar
content. J. Biol. Chem. 33:253–265.
Galega officinalis, (goat's rue, French lilac, Italian fitch or professor-weed)
From Thomé Flora von Deutschland, Österreich und der Schweiz 1885
J. Clin. Invest. 108:1105–1107 (2001).
Biguanide
Metformin
Phenformin
Buformin
Proguanil
Regulation of hepatic glycolytic/gluconeogenic pathways. Metformin
inhibits mitochondrial complex I and increases the AMP/ATP ratio,
which leads to the activation of the energysensing kinase AMPK. Foretz
et al. show that activation of AMPK is dispensable for metformininduced reduction in hepatic glucose output. While multiple regulatory
points exist for direct AMP- and ATP-mediated effects on glycolysis and
gluconeogenesis, the mechanism of energy charge regulation of
gluconeogenic gene expression described by Foretz et al. is currently
J
unknown. PEP, phosphoenolpyruvate.
Clin Invest. 2010;120(7):2267–2270
Ageing and metabolism: drug discovery opportunities
Rory Curtis, Bard J. Geesaman & Peter S. DiStefano
Nature Reviews Drug Discovery 4, 569-580 (July 2005)
降圧薬と糖尿病薬の発売年次
レニン阻害薬
ARB
9
ACE阻害薬
8
治
療
薬
の
種
類
（
数
）
7
DPP4阻害薬
Ca拮抗薬
6
非SU系
インスリン分泌系薬
中枢α2刺激薬
5
β-ブロッカー
4
利尿薬
3
2
GLP-1受容体作動薬
α1遮断薬
アドレナリン作動性
ニューロン遮断薬
インスリン
1995年
米国 使用承認
BG薬
SU薬
1950
BG薬
FDA:乳酸アシード－シスの副作用
によりフェンホルミン使用禁止を最終確定
α-GI
血管拡張薬
1
チアゾリジン誘導体
1960
1979
1970
1980
1990
2000
2010
SU薬の問題
特にグリベンクラミドはよくない！
２型糖尿病管理のアルゴリズム
1:確証の得られた中心的な治療法
診断：
ライフスタイル
+
メトホルミン
STEP1
＊Premix製剤はインスリン導入のレジメンには推奨しない。
ライフスタイル+メトホルミン
+
基礎インスリン
ライフスタイル+メトホルミン
+
SU薬
ライフスタイル+メトホルミン
+
強化インスリン療法
＊SU薬はグリベンクラミド、
クロルプロパミド以外を使用
STEP2
STEP3
2:確証の不十分な治療法
ライフスタイル+メトホルミン
+
ピオグリタゾン
低血糖無し
浮腫/CHF・骨折
ライフスタイル+メトホルミン
+
GLP-1 アナログ
低血糖無し・体重減少
嘔気/嘔吐
A1C(NGSP値)
< 7.0%
ライフスタイル+メトホルミン
+
ピオグリタゾン
+
SU薬
ライフスタイル+メトホルミン
+
基礎インスリン
DIABETES CARE, VOLUME 32, NUMBER 13, JANUARY 2009 Figure 2
＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用
代謝物質も血糖降下作用がありそれが腎排泄であり腎障
害で作用が遷延する可能性が他のSU薬よりも高いから
グリベンクラミドによる低血糖と死亡の増加
死亡率比較でグリベンクラミドは8.7%でグリクラジドの2.1%、グリメピリド(アマリール®)
の0.4%に比較して有意に高かった。 (Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev.
22: 477-82, 2006.)
グリベンクラミドを他のSU薬と比較したメタ解析では52%も低血糖の頻度が増加してい
0.4％
た。(Gangji AS et al. Diabetes Care. 30:389-94, 2007.)
SU薬とメトホルミン単独投与を比較した観察研究ではグリベンクラミド服用群はメトホル
2.1%
ミンより55%死亡が増加した。グリベンクラミド服用群でも高用量群と低用量群で比較す
ると高用量群が29%ほど低用量群よりも有意に死亡が増加していた。(Simpson SH
et
8.7%
al. CMAJ 174: 169–174, 2006.)
メトホルミンとグリベンクラミドの併用による死亡等の増加
UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study) ではメトホルミンとSU薬(クロ
ロプロパミドかグリベンクラミド)の併用で併用しない場合より60% (3.0 vs 1.9 per 100
patient years, p < 0.05)有意に増加
総死亡率がクロロプロパミドかグリベンクラミドとビグアナイド併用では男性では2.08倍
(CI:1.18-3.67)、女性では1.68倍(CI: 1.01-2.79)になったという。(Mannucci E et al.
Diabetes Metab Res Rev. 20:44-7, 2004.)
別の報告では総死亡率は、ビグアナイドとグリベンクラミドの併用療法で死亡が1.53倍
(CI: 1.20-1.96)であった。(Fisman EZ et al. Clin Cardiol. 24:151-8, 2001.)
＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用
代謝物質も血糖降下作用がありそれが腎排泄であり腎障
害で作用が遷延する可能性が他のSU薬よりも高いから
グリベンクラミドによる低血糖と死亡の増加
死亡率比較でグリベンクラミドは8.7%でグリクラジドの2.1%、グリメピリド(アマリール®)
の0.4%に比較して有意に高かった。 (Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev.
22: 477-82, 2006.)
グリベンクラミドを他のSU薬と比較したメタ解析では52%も低血糖の頻度が増加してい
た。(Gangji AS et al. Diabetes Care. 30:389-94, 2007.)
SU薬とメトホルミン単独投与を比較した観察研究ではグリベンクラミド服用群はメトホル
ミンより55%死亡が増加した。グリベンクラミド服用群でも高用量群と低用量群で比較す
ると高用量群が29%ほど低用量群よりも有意に死亡が増加していた。(Simpson SH et
al. CMAJ 174: 169–174, 2006.)
メトホルミンとグリベンクラミドの併用による死亡等の増加
UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study) ではメトホルミンとSU薬(クロ
ロプロパミドかグリベンクラミド)の併用で併用しない場合より60% (3.0 vs 1.9 per 100
patient years, p < 0.05)有意に増加
総死亡率がクロロプロパミドかグリベンクラミドとビグアナイド併用では男性では2.08倍
(CI:1.18-3.67)、女性では1.68倍(CI: 1.01-2.79)になったという。(Mannucci E et al.
Diabetes Metab Res Rev. 20:44-7, 2004.)
低血糖が52%増し
別の報告では総死亡率は、ビグアナイドとグリベンクラミドの併用療法で死亡が1.53倍
(CI: 1.20-1.96)であった。(Fisman EZ et al. Clin Cardiol. 24:151-8, 2001.)
＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用
代謝物質も血糖降下作用がありそれが腎排泄であり腎障
害で作用が遷延する可能性が他のSU薬よりも高いから
グリベンクラミドによる低血糖と死亡の増加
死亡率比較でグリベンクラミドは8.7%でグリクラジドの2.1%、グリメピリド(アマリール®)
の0.4%に比較して有意に高かった。 (Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev.
22: 477-82, 2006.)
グリベンクラミドを他のSU薬と比較したメタ解析では52%も低血糖の頻度が増加してい
55%死亡率上昇
た。(Gangji AS
et al. Diabetes Care. 30:389-94, 2007.)
SU薬とメトホルミン単独投与を比較した観察研究ではグリベンクラミド服用群はメトホル
ミンより55%死亡が増加した。グリベンクラミド服用群でも高用量群と低用量群で比較す
ると高用量群が29%ほど低用量群よりも有意に死亡が増加していた。(Simpson SH et
al. CMAJ 174: 169–174, 2006.)
メトホルミンとグリベンクラミドの併用による死亡等の増加
UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study) ではメトホルミンとSU薬(クロ
ロプロパミドかグリベンクラミド)の併用で併用しない場合より60% (3.0 vs 1.9 per 100
patient years, p < 0.05)有意に増加
総死亡率がクロロプロパミドかグリベンクラミドとビグアナイド併用では男性では2.08倍
(CI:1.18-3.67)、女性では1.68倍(CI: 1.01-2.79)になったという。(Mannucci E et al.
Diabetes Metab Res Rev. 20:44-7, 2004.)
別の報告では総死亡率は、ビグアナイドとグリベンクラミドの併用療法で死亡が1.53倍
(CI: 1.20-1.96)であった。(Fisman EZ et al. Clin Cardiol. 24:151-8, 2001.)
＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用
UKPDS 34
代謝物質も血糖降下作用がありそれが腎排泄であり腎障
害で作用が遷延する可能性が他のSU薬よりも高いから
グリベンクラミドによる低血糖と死亡の増加
死亡率比較でグリベンクラミドは8.7%でグリクラジドの2.1%、グリメピリド(アマリール®)
の0.4%に比較して有意に高かった。 (Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev.
22: 477-82, 2006.)
グリベンクラミドを他のSU薬と比較したメタ解析では52%も低血糖の頻度が増加してい
た。(Gangji AS et al. Diabetes Care. 30:389-94, 2007.)
SU薬とメトホルミン単独投与を比較した観察研究ではグリベンクラミド服用群はメトホル
ミンより55%死亡が増加した。グリベンクラミド服用群でも高用量群と低用量群で比較す
UKPDS 34: Lancet (1998) 352, 854-865
ると高用量群が29%ほど低用量群よりも有意に死亡が増加していた。(Simpson SH et
al. CMAJ 174: 169–174, 2006.)
メトホルミンとグリベンクラミドの併用による死亡等の増加
UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study) ではメトホルミンとSU薬(クロ
ロプロパミドかグリベンクラミド)の併用で併用しない場合より60% (3.0 vs 1.9 per 100
patient years, p < 0.05)有意に増加
総死亡率がクロロプロパミドかグリベンクラミドとビグアナイド併用では男性では2.08倍
(CI:1.18-3.67)、女性では1.68倍(CI: 1.01-2.79)になったという。(Mannucci E et al.
Diabetes Metab Res Rev. 20:44-7, 2004.)
別の報告では総死亡率は、ビグアナイドとグリベンクラミドの併用療法で死亡が1.53倍
(CI: 1.20-1.96)であった。(Fisman EZ et al. Clin Cardiol. 24:151-8, 2001.)
＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用
代謝物質も血糖降下作用がありそれが腎排泄であり腎障
害で作用が遷延する可能性が他のSU薬よりも高いから
グリベンクラミドによる低血糖と死亡の増加
死亡率比較でグリベンクラミドは8.7%でグリクラジドの2.1%、グリメピリド(アマリール®)
の0.4%に比較して有意に高かった。 (Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev.
22: 477-82, 2006.)
グリベンクラミドを他のSU薬と比較したメタ解析では52%も低血糖の頻度が増加してい
た。(Gangji AS et al. Diabetes Care. 30:389-94, 2007.)
SU薬とメトホルミン単独投与を比較した観察研究ではグリベンクラミド服用群はメトホル
ミンより55%死亡が増加した。グリベンクラミド服用群でも高用量群と低用量群で比較す
ると高用量群が29%ほど低用量群よりも有意に死亡が増加していた。(Simpson SH et
al. CMAJ 174: 169–174, 2006.)
メトホルミンとグリベンクラミドの併用による死亡等の増加
UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study) ではメトホルミンとSU薬(クロ
ロプロパミドかグリベンクラミド)の併用で併用しない場合より60% (3.0 vs 1.9 per 100
patient years, p < 0.05)有意に増加
総死亡率がクロロプロパミドかグリベンクラミドとビグアナイド併用では男性では2.08倍
(CI:1.18-3.67)、女性では1.68倍(CI: 1.01-2.79)になったという。(Mannucci E et al.
Diabetes Metab Res Rev. 20:44-7, 2004.)
別の報告では総死亡率は、ビグアナイドとグリベンクラミドの併用療法で死亡が1.53倍
(CI: 1.20-1.96)であった。(Fisman EZ et al. Clin Cardiol. 24:151-8, 2001.)
＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用
代謝物質も血糖降下作用がありそれが腎排泄であり腎障
害で作用が遷延する可能性が他のSU薬よりも高いから
グリベンクラミドによる低血糖と死亡の増加
死亡率比較でグリベンクラミドは8.7%でグリクラジドの2.1%、グリメピリド(アマリール®)
の0.4%に比較して有意に高かった。 (Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev.
22: 477-82, 2006.)
グリベンクラミドを他のSU薬と比較したメタ解析では52%も低血糖の頻度が増加してい
た。(Gangji AS et al. Diabetes Care. 30:389-94, 2007.)
SU薬とメトホルミン単独投与を比較した観察研究ではグリベンクラミド服用群はメトホル
ミンより55%死亡が増加した。グリベンクラミド服用群でも高用量群と低用量群で比較す
ると高用量群が29%ほど低用量群よりも有意に死亡が増加していた。(Simpson SH et
al. CMAJ 174: 169–174, 2006.)
メトホルミンとグリベンクラミドの併用による死亡等の増加
UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study) ではメトホルミンとSU薬(クロ
ロプロパミドかグリベンクラミド)の併用で併用しない場合より60% (3.0 vs 1.9 per 100
patient years, p < 0.05)有意に増加
総死亡率がクロロプロパミドかグリベンクラミドとビグアナイド併用では男性では2.08倍
(CI:1.18-3.67)、女性では1.68倍(CI: 1.01-2.79)になったという。(Mannucci E et al.
Diabetes Metab Res Rev. 20:44-7, 2004.)
別の報告では総死亡率は、ビグアナイドとグリベンクラミドの併用療法で死亡が1.53倍
(CI: 1.20-1.96)であった。(Fisman EZ et al. Clin Cardiol. 24:151-8, 2001.)
metformin
Metformin monotherapy carried
the lowest risk of cancer.
metformin & SU
RECORD研究によるとSU薬とメトホルミン併用群がどちらかとチアゾ
リジン薬(rosiglitazone)併用した群に比較し有意(6.5倍, p=0.0074)
に膵臓癌が多かったと。
The Lancet, Volume 373, Issue 9681, Pages 2125 - 2135, 20 June 2009
第1,2世代SU薬のピオグリタオン・メトホルミンと比べた総死亡のリスク
総死亡のハザード比
0.5
1.0
2.0
*
1.40
第2世代SU剤
vsメトホルミン
*
0.92
ロシグリタゾン
vsメトホルミン
その他併用療法
vsメトホルミン
1.5
1.43
第１世代SU剤
vsメトホルミン
ピオグリタゾン
vsメトホルミン
（95%信頼区間）
**
0.62
***
1.01
***
**
*
グリベンクラミド
p=0.0004
p=0.078
p＜0.001
性別、年齢、糖尿病の罹病期間、心血管疾患の既往、心不全の既往、末梢動脈
疾患の既往、他の薬剤の有無、糖尿病合併症の既往で補正を行っている。
1990年-2005年の英国実地診療データベースより35歳から90歳の糖尿病患者91,521人を抽出し、
心筋梗塞、うっ血性心不全、総死亡の発生リスクを経口糖尿病薬別に比較検討した。
Tzoulaki et al.;BMJ,339,b4731,2009
グリベンクラミド採用中止
（オイグルコン，ダオニールなど）
岐阜大学医学部附属病院
埼玉医科大学総合医療センター
など
Metformin 1700-2500mg/day
DeFronzo RA, Goodman AM.: Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent
diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med. 1995 Aug
31;333(9):541-9.
ADOPT
（A Diabetes Outcome Progression Trial）
空腹時血糖値 （mg/dL）
160
治療群の差 (95% CI)
Rosiglitazone(4mg) vs. metformin(2g), -9.8 (-12.6 to -7.0); P<0.001
Rosiglitazone(4mg) vs. glyburide(15mg), -17.4 (-20.4 to -14.5); P<0.001
150
140
130
年率 (95% CI)
Rosiglitazone, 0.7 (0.2 to 1.1)
120
110
Metformin,
2.7 (2.3 to 3.2)
Glyburide,
5.6 (5.1 to 6.1)
0.0
0
1
2
3
4
5
2647
2242
840
観察期間 （年）
症例数
4118
3408
3054
N Engl J Med 2006; 355: 2427-43.
Figure 2. Mean Glycated Hemoglobin Levels and Body Weight.
Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA.: 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N
Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.
Figure 3. Hazard Ratios for Four Prespecified Aggregate Clinical Outcomes.
Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA.: 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N
Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.
Figure 4. Kaplan–Meier Curves for Four Prespecified Aggregate Clinical Outcomes.
Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA.: 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N
Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.
Figure 3. Hazard Ratios for Four Prespecified Aggregate Clinical Outcomes.
Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA.: 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N
Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.
Figure 4. Kaplan–Meier Curves for Four Prespecified Aggregate Clinical Outcomes.
Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA.: 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N
Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.
糖尿病予防研究 （米国）
850mg bid
31%less
58%less
各群約1000人
糖尿病予防研究 （米国）
追跡期間中におけるメタボリックシンドローム累積発症率
60
累積発症率
17%less
45
30
15
各群約500人
41%less
Figure 5: Fasting
glucose, glycosylated
haemoglobin, and
antidiabetic drug use
A=fasting glucose in
mmol/L. B=HbA1c (%).
C=use of antidiabetic
drugs (%). All
participants were
included irrespective of
whether they developed
diabetes during followup. Study-assigned
metformin is excluded
from antidiabetic drug
use.
Diabetes Prevention Program Research Group, Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, Christophi CA, Hoffman HJ, Brenneman AT,
Brown-Friday JO, Goldberg R, Venditti E, Nathan DM.: 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes
Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 2009 Nov 14;374(9702):1677-86.
有効性と安全性：大規模臨床研究(59)のメタ解析
a-glucosidase inhibitors
Metformin
Thiazolidinediones
Sulphonylureas
Meglitinides
Injected insulins
Inhaled insulins
Incretin mimetics
Amylinomimetics
DPP–IV inhibitors
7
8
18
2
6
6
3
3
2
4
DeFronzo RA, Stonehouse AH, Han J, Wintle ME.: Relationship of baseline HbA1c and efficacy of current glucose-lowering
therapies: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabet Med. 2010 Mar;27(3):309-17.
(a)Meta–analysis of 59 clinical trials from 10
categories of glucose-lowering therapies, in
which baseline glycated haemoglobin
(HbA1c) was 8.5 ± 1.3% (mean ± sd) and
weighted and unweighted R2 were 0.35 (P <
0.0001) and 0.36 (P < 0.0001), respectively.
n=8479
DeFronzo RA, Stonehouse AH, Han J, Wintle ME.: Relationship of baseline HbA1c and efficacy of current glucose-lowering
therapies: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabet Med. 2010 Mar;27(3):309-17.
(b) Subanalysis of eight metformin clinical
trials with baselineHbA1c 8.3 ± 1.2% (mean
± sd) producedweighted and unweightedR2
of 0.67 (P = 0.0130) and 0.38 (P = 0.1015),
respectively.
n = 949
DeFronzo RA, Stonehouse AH, Han J, Wintle ME.: Relationship of baseline HbA1c and efficacy of current glucose-lowering
therapies: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabet Med. 2010 Mar;27(3):309-17.
効果なし！
(c)Exclusion of metformin clinical trials from
the overall analysis (51 studies;
baselineHbA1c:8.5 ± 1.3%,mean ± sd)
producedweighted andunweighted R2 of 0.31
(P < 0.0001) and 0.30 (P < 0.0001),
respectively.
n = 7530
低血糖?！
DeFronzo RA, Stonehouse AH, Han J, Wintle ME.: Relationship of baseline HbA1c and efficacy of current glucose-lowering
therapies: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabet Med. 2010 Mar;27(3):309-17.
有効性！と 安全性！
DeFronzo RA, Stonehouse AH, Han J, Wintle ME.: Relationship of baseline HbA1c and efficacy of current glucose-lowering
therapies: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabet Med. 2010 Mar;27(3):309-17.
Metforminの発癌抑制メタ解析
Forest plot of the association between
metformin and cancer incidence or mortality.
Forest plot of the association between
metformin and colon and breast cancer
incidence
The principal published report of an observational study or clinical trial (highest number
of patients included) evaluating treatment with metformin on cancer incidence or
mortality. (11 studies including 4,042 cancer events and 529 cancer deaths from .)
Andrea DeCensi, Matteo Puntoni, Pamela Goodwin, et al. Cancer Prev Res 2010;3:1451-1461.
メトホルミンのエビデンスのまとめ
メトホルミンはUKPDS 34で心血管合併症を有意に減少させたとい
う報告（Lancet 352:854-65, 1998）がなされた。UKPDS 80で終了
10年後の解析結果（N Engl J Med 359:1577-89, 2008.）が発表さ
れこのような効果が持続するlegacy effectが存在することが注目さ
れた。しかし人数ではUKPDS終了時のメトホルミン群は279名で10
年後の解析では136名のデータでしかない。
メタ解析が2011年に発表されており35研究（メトホルミン群7,171名、
対照群11,301名）のデータでは単独使用で死亡率が減少傾向
(OR: 0.801, p=0.076)となり心血管障害が有意に低下(OR: 0.79,
p=0.031)することが確認された。しかし、併用薬がある場合にメト
ホルミンの効果は有意でなく逆にSU薬との併用では有意（OR:
1.432, p=0.016）に死亡を増加させていた。糖尿病患者に早期介
入にまずメトホルミンを使うことが標準的な治療介入となっているが、
併用薬を用いる場合にその継続的な使用には問題があるかもしれ
ない。（Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 221–228, 2011.）
松田昌文：インスリン抵抗性改善薬のエビデンス,ｼﾘｰス《ヴイジュアル糖尿病臨床のすべて》
『糖尿病予防と治療のエビデンス』 2012.2（発売予定）
Mean (SE) Percent Changes within Subjects in Endogenous Glucose Production and the
Glucose Disposal Rate under Hyperinsulinemic-Clamp Conditions after Three Months of
Therapy with Metformin or Troglitazone. NS denotes not significant.
Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR, Page SL, Rife FS, Walton V, Shulman GI.: efficacy and metabolic effects of metformin
and troglitazone in type II diabetes mellitus. N Engl J Med. 1998 Mar 26;338(13):867-72.
経口血糖降下薬の作用部位
α-グルコシダーゼ阻害薬
SU薬，速効型インスリン分泌薬
インクレチン薬
(GLP-1, DPP-4阻害薬)
腸
膵臓
炭水化物吸収
インスリン分泌低下 = インスリン不足
高血糖
 肝臓ぶどう糖産産生
 グルコース利用 = インスリン抵抗性
肝臓
筋肉
ビグアナイド薬
チアゾリジン薬
２型糖尿病管理のアルゴリズム
1:確証の得られた中心的な治療法
診断：
ライフスタイル
+
メトホルミン
STEP1
＊Premix製剤はインスリン導入のレジメンには推奨しない。
ライフスタイル+メトホルミン
+
基礎インスリン
ライフスタイル+メトホルミン
+
SU薬
ライフスタイル+メトホルミン
+
強化インスリン療法
＊SU薬はグリベンクラミド、
クロルプロパミド以外を使用
STEP2
STEP3
2:確証の不十分な治療法
ライフスタイル+メトホルミン
+
ピオグリタゾン
低血糖無し
浮腫/CHF・骨折
ライフスタイル+メトホルミン
+
GLP-1 アナログ
低血糖無し・体重減少
嘔気/嘔吐
A1C(NGSP値)
< 7.0%
ライフスタイル+メトホルミン
+
ピオグリタゾン
+
SU薬
ライフスタイル+メトホルミン
+
基礎インスリン
DIABETES CARE, VOLUME 32, NUMBER 13, JANUARY 2009 Figure 2
2型糖尿病患者介入アルゴリズム
生活習慣改善
+
Mono therapy
生活習慣改善
+
インスリン強化療法
HbA1c(JDS値) ＞10.0%
診断
(放置すると問題)
HbA1c(JDS値)＜6.5%
Glinide/α-GI/ DPP4I
+
TZD/BG
維持療法
HbA1c(JDS値) ≧6.5%
GLP-1 analogue・SU
+
TZD/BG
+
（α-GI/DPP4I/Glinide）
2型糖尿病の治療
インスリン治療
食
事
・
運
動
療
法
経口血糖降下薬
＋
基礎インスリン
経口血糖
降下薬
（単剤）
経口血糖
降下薬
（併用）
インスリン
導入
混合型
インスリン
基礎インスリン
＋追加インスリン
（強化インスリン療法）
川越市広報室撮影
2009年11月14日
売上
(百万円)
7,000
6,000
5,000
4,000
メトホルミンの売上推移
その他
B社
A社
3,000
2,000
1,000
0
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
年度
松田昌文：なぜ一時期ビグアナイドが使用されなくなったのか？
編集 河盛隆造 フジメディカル出版，大阪 p36-44, 2009.
2010年度外来患者集計
のべ外来受診数
外来患者数（ID登録数）
糖尿病(病名登録による)
埼玉医科大学総合医療センター内分泌・糖尿病内科
n
28012
5422
2185
外来新患
血糖
糖尿病（境界型と妊娠糖尿病を除く）
医師別
HbA1C(%)
合計
A
B
C
D
E
F
G
H
I
J
その他
診療した医師別
前
後
例数
7.19
6.92
1585
6.87
6.60
84
7.08
6.97
41
6.79
6.86
81
7.10
6.89
248
7.20
6.78
353
7.12
6.90
259
5.74
5.70
9
7.00
7.09
70
7.51
7.08
202
8.55
7.30
24
3
脂質
(mg/dl)
TG
HDL-C
LDL-C
平均
SD
例数
153.3
113.6
1562
53.2
15.2
1553
107.8
29.7
1537
2010年４月　137名
2010年５月　125名
2010年６月　133名
2010年７月　121名
2010年８月　99名
2010年９月　116名
2010年10月　111名
2010年11月　99名
2010年12月　114名
2011年1月 86名
2011年2月 94名
2011年3月 121名
入院
174名（死亡5名）
血糖
達成率(%)
HbA1C 前
後
-6.50%
37.9% 42.1%
6.5-8.0%
39.0% 40.4%
8.0%23.1% 17.5%
基準 達成率
<200
80%
>=40
80%
<120
68%
2010年度 メトホルミン処方
1000
900
100
90
800
80
700
70
60
600
50
500
40
30
400
20
300
10
0
200
4
5
6
7
8
9
100
0
1日錠数
メトグルコ
メルビン
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1
0
43
43
2
0
269
269
3
0
916
916
4
2
30
32
5
0
1
1
6
3
62
65
7
0
0
0
8
13
0
13
9
4
10
14
合計
22
1331
1353
(2010年度内に一度でも処方のある症例について集計)
埼玉医科大学総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
メトホルミン＝肥満を伴う糖尿病の第一選択薬
メタ解析が2011年に発表されており35研究（メトホルミン群7,171名、対
照群11,301名）のデータでは単独使用で死亡率が減少傾向(OR: 0.801,
p=0.076)となり心血管障害が有意に低下(OR: 0.79, p=0.031)すること
が確認された。しかし、併用薬がある場合にメトホルミンの効果は有意で
なく逆にSU薬との併用では有意（OR: 1.432, p=0.016）
Effect of metformin on cardiovascular events
across all randomized clinical trials included in the
analysis. The size of the data markers represents
the relative weight of the trial according to
patientyears. MH-OR, Mantel–Henzel odds ratio; CI,
confidential intervals.
Separate analyses to explore the differential
effects of metformin on all-cause mortality.
MH-OR, Mantel–Henzel odds ratio; CI,
confidential intervals.
Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 221–228, 2011.