Transcript 20130516EveningSeminar2v6

インスリン療法の適応とベネフィット
Indications and Benefits of Insulin Therapy
糖尿病注射薬の早期導入の意義と適正使用について
第56回日本糖尿病学会年次学術集会
イブニングセミナー（ES2）
座長 神戸大学大学院医学研究科分子代謝医学 特命教授 清野 進先生
2013年5月16日 18：30～19：30
第16会場(メルパルク熊本2F有明） 〒860-8517 熊本市中央区水道町14-1
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
演者略歴
氏名： 松田昌文（まつだまさふみ）
研究分野： 内科学 内分泌 糖尿病代謝
インスリン作用 脳下垂体視床下部制御機構
略歴
1982年 東京大学医学部医学科卒業
1982年 東京大学医学部附属病院本院･分院研修
1987年 山口大学医学部講座助手(第３内科)
1988年 生山会斎木病院内科医師
1990年 Visiting Scientist, University of Texas (San Antonio)
1993年 Clinical Instructor, University of Texas
1994年 Instructor, University of Texas
1996年 Assistant Professor of Medicine, University of Texas
1997年 Diabetes Research Director, Texas Diabetes Institute (併任)
1999年 川崎医科大学医学部内科学(糖尿病部門)講師
2000年 川崎医科大学医学部内科学(内分泌糖尿病部門)講師
2006年 亀田総合病院糖尿病内分泌内科部長
2009年 埼玉医科大学総合医療センター内分泌･糖尿病内科教授
2010年 東京大学医学部糖尿病・代謝内科 非常勤講師
資格
米国Standard ECFMG certificate (USMLE Step 1,2,3合格)
医学博士
日本内科学会，日本糖尿病学会，日本内分泌学会 各学会専門医
業績 原著英文62, 原著和文20など (インパクトファクター合計~280)
h-index 25
インスリン療法の適応とベネフィット
Indications and Benefits of Insulin Therapy
糖尿病注射薬の早期導入の意義と適正使用について
第56回日本糖尿病学会年次学術集会
イブニングセミナー（ES2）
座長 神戸大学大学院医学研究科分子代謝医学 特命教授 清野 進先生
2013年5月16日 18：30～19：30
第16会場(メルパルク熊本2F有明） 〒860-8517 熊本市中央区水道町14-1
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
インスリン製剤の歴史
インスリン製剤は、より良好な血糖コントロールの達成を目指して開発され続けている
1946年
Neutral Protamine Hagedorn
（NPH）インスリン
持効型溶解
インスリンアナログ
登場
二相性
インスリンアナログ
登場
進歩
超速効型
インスリンアナログ
登場
ヒトインスリン
（遺伝子組換え）登場
インスリン発見
(Banting & Best)
2000年代
動物由来
インスリン
1990年代
1977年
1921年
時間
For Type 1 Diabetes mellitus
conventional (n=730)
intensive (n=711)
Duration of diabetes was 1 to 5 years
For Type 1 Diabetes mellitus
Diabetic retinopathy cumulative incidence
Secondary prevention
76%
conventional
54%
Incidence
Incidence
Primary prevention
conventional
intensive
intensive
years
years
conventional
conventional
intensive
intensive
For Type 2 Diabetes mellitus
Kumamoto Study
Diabetes Res Clin Pract. 28:103-17, 1995.
Kumamoto Study’
Diabetes Res Clin Pract. 28:119-25, 1995.
Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T, Isami S, Motoyoshi S, Kojima Y, Furuyoshi N, Shichiri M.: Intensive insulin
therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent
diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract. 28:103-17, 1995.
For Type 2 Diabetes mellitus
(n=55)
(n=55)
2型糖尿病で１日１回以上インスリンを用いてる者 罹病期間は平均8年程度
For Type 2 Diabetes mellitus
Early introduction of intensive insulin therapy
インスリン非使用の血糖管理不良２型糖尿病患者へのインスリン治療介入
強化インスリン療法を行い８単位/日以下(12~37日)と
なれば服薬か食事療法に切替
Group A: 経口血糖降下薬切替可能例
Group B: 食事療法切替可能例
Group C: インスリン継続例
糖毒性解除
(n=15)
(n=6)
(n=1)
Kayashima T, Yamaguchi K, Konno Y, Nanimatsu H, Aragaki S, Shichiri M.: Effects of early introduction of intensive insulin
therapy on the clinical course in non-obese NIDDM patients. Diabetes Res Clin Pract. 28:119-25, 1995.
インスリン療法（インスリンアスパルト） vs. 経口薬(グリメピリド)
観察項目のベースラインからの変化
（％）
20
血糖値
インスリン C-ペプチド
インタクト
総プロ
プロインスリン インスリン
アディポ
ネクチン
乳酸
グルカゴン
遊離
脂肪酸
スプリット
プロインスリン
10
＊
ベ
ー
ス
ラ
イ
ン
か
ら
の
変
化
率
＊
＊
0
－10
－20
－30
－40
－50
グリメピリド群
インスリン アスパルト群
＊：p＜0.05
（t検定）
1週間のグリメピリド単独治療の後、経口薬治療継続群とインスリンアスパルト8Uを毎食前皮
下注射する固定用量インスリン補充療法に無作為割り付けし1週間治療。投与後7日および14
日にOGTTを実施
Pfűtzner A et al.：Diabetes Technol Ther 8（3）：375-384, 2006
Pfűtznerらのβ細胞機能不全分類による患者の層別化
p＜0.05
（t検定）
（％）
100
Stage
90
80
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲa
Ⅲb
活性
インスリン
70
60
β細胞
分泌能
50
40
インスリン
プロインスリン
糖尿病の進行
30
20
Stage Ⅲb
Stage Ⅲa
Stage Ⅱ
Stage Ⅰ
10
0
ベースライン
エンドポイント
グリメピリド群
ベースライン
エンドポイント
インスリン アスパルト群
Pfűtzner A et al.：Diabetes Technol Ther 8（3）：375-384, 2006
初発糖尿病でインスリン治療介入(７週間以内)
１年後に血糖が正常に維持できた割合44－51％
Study
Li
N
Patients
who
Baselin
Duratio
Mean
Mean
Duration
achieved
e
Type of n of
age
BMI
of type 2
euglyce
HbA1c therapy therapy
(years) (kg/m²) diabetes
mia with
(%)
(days)
therapy
(%)
Patients
with
euglycem
ia at 6
months
(%)
Patients
with
euglyce
mia at 1
year (%)
138
49
25
New
10.1
CSII
14
91
67
47
Ilkova
13
50
26.9
New
11
CSII
14
92
69
N/A
Park
91
54
NA
13.2
CSII
53.6
34
～34
～34
Ryan
16
52
30.8
New
11.8
MDI
14.21
88
N/A
44
Weng
382
51
25
New
～9.7
CSII
～9.7
97
N/A
51
Weng
382
51
25
New
～9.7
MDI
～9.7
95
N/A
45
Weng
382
51
25
New
～9.7
ODA
～9.7
84
N/A
27
7.2
Lancet. 2008 May 24;371(9626):1725-6. Intensive insulin therapy in newly diagnosed type 2
diabetes. Retnakaran R, Drucker DJ.
早期の血糖正常化が大切（食事・運動療法のみでも正常血糖を維持できる）
After interventions were stopped, patients were instructed to continue diet
and
physical exercise only and were followed-up with glycaemic monitoring
糖尿病寛解維持率
monthly during the initial 3 months and at 3-month intervals thereafter.
Hyperglycaemia relapse was defined as either FPG of more than 7・0 mmol/L (126
mg/dl) or 2-h postprandial PG of more than 10・0 mmol/L (180 mg/dl), which was
confirmed 1 week later.
血糖が正常化して２週間治療
継続後治療中止し観察
CSⅡ 持続皮下インスリン療法
MDI 1日複数回のインスリン療法
OHA 経口血糖降下薬
寛解維持（日）
インスリ治療群では半数が正常
血糖を維持
経口薬治療群では３割弱が正
常血糖を維持
1年後
Figure : Kaplan-Meier estimates of time to primary endpoint
インスリン治療は膵β細胞機能改善効果がありこの効果は継続する： β cell rest!
インスリン分泌能
インスリン治療群
インスリン治療群
経
口
薬
治
療
群
非
（
解寛
析解
か群
ら
除
外
）
経
口
薬
治
療
群
寛解直後のインスリン分泌能 １年後寛解維持者のインスリン分泌能
25 g of glucose (50 mL of 50% glucose), with serum
samples obtained before and 1, 2, 4, 6, and 10 min after
intravenous glucose load to measure insulin.
基礎分泌補充 と 追加分泌補充 の定義
基礎分泌補充が 肝臓からの糖産生抑制に必要なインスリン
追加分泌補充が 食事による全身による糖利用に必要なイン
スリン
と 定義すると話は単純ではない。
単に基礎分泌補充に用いるインスリンと追加分泌補充に用い
るインスリン量ではない。
基礎分泌補充と追加分泌補充 の 計算
実際には作用にはピークが存在するが，臨床的な作用時間内
は同じ作用と仮定して以下計算。
NovoRapid®は超速効型で４時間作用するとして計算。
たとえば以下の４つのインスリンの毎日の打ち方は概ね基
礎分泌補充量と追加分泌補充量については ほぼ１：１にあ
てはまるはずである。
1)
超速効型インスリン(10-10-10)単位
NPH 10単位[12時間作用] 合計40単位
いわゆる「ぞろ目療法」
2)
超速効型インスリン（8-10-10）単位
デテミル 12単位[14時間作用] 合計40単位
3)
超速効型インスリン（7-6-7)
グラルギン20単位[22.8時間作用] 合計40単位
3)
超速効型インスリン（7-6-7)
トレシーバ20単位[42時間超作用/24時間ごと使用] 合計40単位
調節については病棟血糖管理マニュアル 増補版 121ページを参照
インスリン治療については：
病棟血糖管理マニュアル
理論と実践 (第1版増補)
本書は血糖管理の理論を詳説し、臨床症例を通じ
て理論をいかに実践に結びつけるかを述べたマ
ニュアルで、好評の第1版（2008年刊行）の増補
版。診断基準の改訂、CSIIや持効型インスリンの
普及など、糖尿病診療情勢の変化に対応。さらに、
マニュアルの利便性の向上を図り、研修医・看護師
など医療スタッフの理解促進のため「血糖管理のポ
イント」、および実際の運用例として「簡易血糖管理
マニュアル」を追加。
For Type 1 Diabetes mellitus
Diabetic retinopathy cumulative incidence
Secondary prevention
76%
conventional
54%
Incidence
Incidence
Primary prevention
conventional
intensive
intensive
years
years
conventional
conventional
intensive
intensive
強化療法群のイベント発症率が高かった
ACCORD ～総死亡～
（%）
15
イベント数（%）
強化療法
257 （5.0）
通常療法
203 （4.0）
累
積
イ 10
ベ
ン
ト
発 5
症
率
%/年
1.41
1.14
HR
95%CI
p
強化療法vs.
1.22 1.01-1.46 0.04
通常療法
強化療法
（HbA1C 8.1% ⇒ 6.4%）
通常療法
（HbA1C 8.1% ⇒ 7.5%）
0
0
症例数
強化療法
通常療法
1
5128
5123
2
4972
4971
3
4803
4700
4
3250
3180
1748
1642
5
523
499
6
（年）
506
480
ACCORD Study Group：N.Engl.J.Med.,358,2545,2008.
医療機関受診が必要な低血糖を少なくとも1回発症した被験者の推定割合
低
血
糖
イ
ベ
ン
ト
を
生
じ
た
被
験
者
（
％
）
血糖コントロール強化療法群
血糖コントロール標準療法群
追跡調査期間（年）
対
方
象：ACCORD試験参加患者のうち2007年12月10日までに情報が得られた2型糖尿病型患者10,209例
法：強化療法群（目標HbA1c値＜6.0%）と標準療法群（目標HbA1c値7.0～7.9%）に無作為割り付けし、重症低血糖と患者背景およびHbA1c値の
変化との関連を検討した。 HbA1cは全てNGSP値
安全性：薬剤に関する安全性の記載なし
Miller ME et al.:BMJ 339：b5444, 2010
糖尿病患者における低血糖は、短期的および長期的に
どのようなアウトカムをもたらすのか（1型糖尿病）
低血糖発現時、1型糖尿病患者では、認知機能を維持するために健康成人に比べ脳のより広い領域を必要としている。
Working Memory TaskにおけるBOLD効果の活性化と非活性化
非糖尿病
1型糖尿病
正
常
血
糖
低
血
糖
赤～黄：Working Memory Task
により活性化した領域
青：休息により非活性化した領域
対象：1型糖尿病患者、非糖尿病者 各16例
方法：グルコースクランプにより被験者を正常血糖（5.0mmol/L）および低血糖（2.8mmol/L）とし、それぞれの状態でのWorking Memory Taskに
おけるBOLD効果をMRIにより観察した。
Bolo NR et al.：Diabetes 60(12)：3256-3264, 2011
低血糖が心血管イベント
に及ぼす影響
炎症
血管内皮異常
血液凝固異常
交感神経反応
Desouza C. et al., Diabetes Care 2010
低血糖の発生頻度と認知症
人数 (%)
痴呆あり
痴呆なし
(n=1822)
(n=14845)
全ての低血糖
No
Yes
低血糖の回数
0回
1回
2回
3 回以上
年齢調整罹患率
/1万人・年
(95% CI)
オッズ比
リスク/年, %
(95% CI)a
1572 (10.34)
250 (16..95)
13630 (89.66)
1215 (83.05)b
327.60 (311.02-343.18)
566.82 (496.52-637.48)
2.39 (1.72-3.01)
1572 (10.34)
150 (14.84)
57 (22.26)
43 (20.40)
13630 (89.66)
852 (85.16)
201 (77.74)
162 (79.60)b
327.60 (311.02-343.18)
491.73 (412.60-570.80)
761.75 (561.24-962.27)
755.46 (526.46-984.46)
1.64 (0.91-2.36)
4.34 (2.36-6.32)
4.28 (2.10-6.44)
a 低血糖イベント0回と各グループのリスクより算出
b P<0.001,
2 test.
1980年から2002年
2003年から2007年
低血糖なし15,202名
1,572名が認知症 (10.34%)
低血糖あり1,465名
250名が認知症 (16.95％)
Whitmer, R. A. et al. JAMA 2009; 301: 1565-1572.
最低血糖値と死亡
0.18
血糖スライディングスケールは「有効で
なく使ってはいけない！」（米国糖尿病学会
0.16
0.14
Clinical Practice Recommendation）
死亡数
0.12
高血糖の場合には「補正量」を追加で使用
0.10
0.08
0.06
0.04
0.02
0.00
<30（49）
30-39（76）
入院中最低血糖値 （mg/dL）
>39（213）
米ブリガム・アンド・ウィメンズ病院（ボストン）などで、2003年1月から2004年8月に大学付属病院へ入院した糖尿病患者2,
582例（入院4, 368回）についてレトロスペクティブに検討。最低血糖値が10 mg/dL減少するごとに死亡リスクが3倍。
Diabetes Care 32: 1153–1157, 2009
ブドウ糖とは？
ヒトの脳の唯一のエネルギー源
MANN, F. C., and MAGATH, T. B. (1922).-Arch. Intern. Moo. 30: 171.
検査値としての血糖は
plasma glucose: PG
(mg of glucose per dl of
plasma)で表記されます。
臨床現場で血糖値は
Glucoseという用語で
BS BG
「糖尿病」 2013年2月号 編集者への手紙
でんぷん162ｇ → ブドウ糖180ｇ
低血糖対策！
必ずブドウ糖を用いる 10gで血糖50mg/dl上昇
HbA1cを低下させる血糖管理の限界
メトホルミン＋SU薬（A）或いはインスリン（B）治療中の2型糖尿病患者における
HbA1cと総死亡のハザード比
コホート1：OAD（Met+SU） コホート2：インスリンで治療中の糖尿病患者4万7970例を後ろ向きに解析したコホート研究
HbA1c； Met+SU、インスリンを開始した時点から観察終了、治療変更、それぞれのOutcome（death、LVD）までの平均HbA1c
コホート1 ベースラインHbA1c9.0±1.5%で平均フォローアップ期間4.5±2.7年
コホート2 ベースラインHbA1c10.0±1.9%で平均フォローアップ5.2±3.6年
Currie C et al., Lancet 2010; 375: 481-9
HbA1c 6%
7%
8%
Diabetologia 55:1577-96, 2012, Diabetes Care 35:1364-1379, 2012
Diabetologia 55:1577-96, 2012, Diabetes Care 35:1364-1379, 2012
インスリン デグルデク（トレシーバ®）の作用機序イメージ図
STEP 1
インスリン デグルデクは、製剤中で2つのヘキサマーから成る
安定した可溶性ダイヘキサマーとして存在しています。
皮下投与後、可溶性の長く安定したマルチヘキサマーを形成し、
一時的に注射部の皮下組織にとどまります。
STEP 2
マルチヘキサマーからモノマーが徐々に解離するため、
ゆっくりかつ持続的に循環血中に移行します。このメカニズムに
よりインスリン デグルデクは長い作用の持続化を実現します。
STEP 3
循環血中では、アルブミンと結合し、標的組織へと移行します。
このアルブミンとの結合もまた程度としてはやや小さいものの、
作用の持続に寄与しています。
標的組織では、モノマーはアルブミンから解離し、インスリン
受容体と結合します。これにより、グルコースの取り込みと利用を
促進する効果をもたらします。
Jonassen IB et al.： Pharm Res 29（8）：2104-2114, 2012より作図
BB T1 LONG試験 1型糖尿病患者におけるBasal-Bolus療法
海外データ
インスリン グラルギンを対照とした非劣性試験
夜間低血糖
患者あたりの夜間低血糖の年間発現件数は、インスリン デグルデク群で25%少なく、その差は
統計的に有意であった。
（患者あたりの発現件数）6.0
5.4
インスリン デグルデク群(n=472)
インスリン グラルギン群(n=154)
安全性解析対象集団
4.8
有意差あり
25%リスク低下＊
4.2
夜
間
低
血
糖
3.6
3.0
2.4
1.8
1.2
＊
：患者あたりの年間発現件数の比
（インスリン デグルデク群/インスリン グラルギン群）の推定値0.75
［95%信頼区間0.59；0.96］負の二項分布回帰モデル
0.6
0
0
4
8
12
16
20
24
28
投与期間
32
36
40
44
48
52（週）
低血糖の発現件数は、投与終了後7日目まで含めた。
象 ： 1型糖尿病患者629例
法 ： インスリン デグルデクまたはインスリン グラルギンにインスリン アスパルトを食前に追加するBasal-Bolus療法を52週間行った（無作為割り付け
［割り付け比率3：1］、非盲検、多施設共同、多国籍、並行群間比較試験）。インスリン投与量は、インスリン投与量調節アルゴリズムに従い調節した。
Basalインスリンは、朝食前血糖値（SMBG）90mg/dL未満を目標として、投与量を調節した。
解
析 ： 低血糖の発現件数は、対数リンク関数を仮定し、治験薬投与下であると考えられる期間の対数をオフセット項とする負の二項分布回帰モデルを用いて
解析した。モデルには、投与群、スクリーニング時の糖尿病治療、性別及び地域を固定効果、年齢を共変量として含めた。
安 全 性 ： 副作用は、インスリン デグルデク群で102/472例（22%）161件、インスリン グラルギン群で26/154例（17%）34件報告された。
対
方
Heller S et al.：Lancet 379(9825): 1489–1497, 2012
2型糖尿病患者介入アルゴリズム
Mono therapy
寛解導入
インスリン強化療法
HbA1c(NGSP値) ＞10%
生活習慣改善
HbA1c(NGSP値) ＞8%
診断
(放置すると問題)
維持療法
HbA1c(NGSP値)＜7%
Glinide/α-GI/ DPP4I
+
TZD/BG
維持療法
HbA1c(NGSP値) ≧7%
GLP-1 analogue・SU
+
(TZD/BG)
+
（α-GI/DPP4I/Glinide）
インスリン デグルデク（トレシーバ®）への期待
2型糖尿病患者の早期積極介入に
おいても
夜間低血糖の発現頻度を高めずに、
良好なHbA1cの低下が期待できる
持効型インスリンアナログ製剤
2009年11月14日