Transcript 20120224第11回埼玉インスリン療法研究会

２型糖尿病患者に対するインスリン治療
とGLP－１受容体作動薬治療
第11回埼玉インスリン療法研究会
座長： 埼玉医科大学 内分泌・糖尿病内科 教授 粟田卓也先生
2012年2月24日（金） 19:45-20:30
パレスホテル大宮 ４ Ｆ ローズルーム
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
糖尿病 とは？
血糖が上昇する病気です
HbA1C(NGSP) 6.5%以上
空腹時 126mg/dl以上，
随時血糖 200mg/dl以上，
負荷後 200mg/dl以上
放置すると合併症(網膜症)
（糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）
２型糖尿病の自然経過
140
Mean
Plasma Insulin 100
During OGTT
(µU/ml)
60
300
Insulin250 Mediated
見かけでインスリン分泌が上昇
Glucose
しているように見えているだけ 200
Uptake
2•min)
(mg/m
150
20
400
100
Mean
300
Plasma Glucose
During OGTT 200
(mg/dl)
DeFronzo & Felber
Diabetes 37:667-687, 1988
Metabolism 39:1068-75, 1990
100
LEAN OB OBNGT NGT IGT
OBDIAB
Hi INS
OBDIAB
Lo INS
２型糖尿病
膵β細胞が進行性に滅びる！
U.K. Prospective Diabetes Study Group.: U.K. prospective diabetes study 16. Overview of 6
years‘ therapy of type ２ diabetes: a progressive disease. Diabetes. 1995 Nov;44(11):1249-58.
Gastaldelli A, Ferrannini E, Miyazaki Y, Matsuda M, DeFronzo RA; San Antonio metabolism
study.: Beta-cell dysfunction and glucose intolerance: results from the San Antonio
metabolism (SAM) study. Diabetologia. 2004 Jan;47(1):31-9.
IGTの段階から膵β細胞機能は低下している
膵β細胞機能
∆ INS/ ∆ GLU ÷ IR
40
Lean
30
Gastaldelli, Ferrannini, Abdul-Ghani, DeFronzo,
Diabetologia 41:31-39, 2004;
JCEM 90:493-500, 2005;
Diabetes 55:1430-35, 2006
20
10
Obese
0
正常血糖 耐糖能異常 糖尿病
2-Hour PG
(mg/dl)
血糖がちょっと高めの段階から膵β細胞量は低下している
250
p<0.001
200
p<0.01
150
100
膵臓β細胞量
ß-cell Volume
(%)
空腹時血糖
FPG
(mg/dl)
124 autopsies 剖検例の解析
50
正常血糖
血糖上昇
糖尿病
4
3
p<0.01
2
p<0.001
1
0
正常血糖
血糖上昇
糖尿病
Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003
血糖値の調節
血糖値は制御され
た値であり制御機
構が正常なら全く
血糖は上昇しな
い！
膵臓
脂肪組織
インスリン
↑
尿糖
血糖
200 g/日
Plasma Glucose
Blood Glucose
グリコーゲン
肝臓
120g/日
乳
酸
グリコーゲン
筋肉
脳
(食事)
40g/日 その他のブドウ糖
のみ用いる組織
Ｓｓ
Rd(t)
基礎ブドウ糖代謝：2.2 mg/kg per min
Hepatic Glucose Production は門脈中インスリン濃度に対応した値
Hepatic Glucose
Production (mg/min・kg)
Total Glucose Disposal
(mg/min・kg)
INSULIN DOSE RESPONSE CURVE
Ra(t)
病棟血糖管理マニュアル
理論と実践 (第1版増補)
本書は血糖管理の理論を詳説し、臨床症例を通じ
て理論をいかに実践に結びつけるかを述べたマ
ニュアルで、好評の第1版（2008年刊行）の増補版。
診断基準の改訂、CSIIや持効型インスリンの普及
など、糖尿病診療情勢の変化に対応。さらに、マ
ニュアルの利便性の向上を図り、研修医・看護師な
ど医療スタッフの理解促進のため「血糖管理のポイ
ント」、および実際の運用例として「簡易血糖管理マ
ニュアル」を追加。
病棟血糖管理マニュア－理論と実践－ 金原出版
(2010年5月31日出版)
インスリン補充
基礎分泌補充
（ブドウ糖補給なしでも必要）
追加分泌補充
（食事などでブドウ糖追加）
補正
（血糖が高い場合の補正）
インスリン不足を生理的に補う
空腹時の介入
食事に伴う介入
＋
＋
インスリン補充療法(摂食可能)
生理的インスリン補充とは？
x:時間
y:インスリン濃度
X: 種類，量
皮下注射のタイミング
Y: インスリン濃度
たとえば以下の３つのインスリンの打ち方は概ね基
礎分泌補充量と追加分泌補充量については ほぼ
１：１にあてはまるはずである。
ヒューマログ(10-10-10)単位
NPH 10単位[12時間作用] 合計40単位
いわゆる「ぞろ目療法」
1)
2)
ヒューマログ（8-10-10）単位
デテミル 12単位[14時間作用] 合計40単位
3)
ヒューマログ（7-6-8)
グラルギン19単位[22.8時間作用] 合計40単位
Matsuda IndexとHOMA-IRからの
インスリン必要量推定
一定のインスリン感受性とインスリン抵抗性を有
する場合にインスリンが枯渇したと仮定した場合
(枯渇していない場合にはこれより少ない量で十分であるが、基礎
と追加分泌の関係の参考となる可能性がある)
食後追加分泌補充：
f(Matsuda Index)
基礎分泌補充：
h(HOMA-IR)
インスリン用量の設定
①日本人は見かけ上インスリン分泌が欧米人より低い
②「インスリン分泌低下でインスリン補充量が決まる」とする
上記の２つが正しいとすると，日本人は欧米人よりインスリンが必要
となる。
これはあてはまらず，実際は「インスリン分泌低下でインスリン補充
量が決まる」という点が間違いで，インスリン効果
(臨床的作用)を考える必要がある。
（①についても，見かけ上インスリン分泌が低く見えるのはインスリン
感受性が高いからであると我々は言ってきており disposition
indexや insulin secretion divided by insulin resistance といった指
標で説明している。）
そして，現実には２型糖尿病治療で必要なインスリン量は欧米人の
方がインスリン必要量が倍以上である。
この点についてインスリン効果指標という観点からインスリン必要量
を 以下に定義する 基礎分泌補充と追加分泌補充
について確認する。
インスリン分泌不全
(２型糖尿病インスリン治療)
血糖が高ければインスリンが不足
⇒
 空腹時血糖上昇：基礎インスリン分泌不足
 食後血糖上昇：追加インスリン分泌不足
Transition to a Complex Insulin Regimen
From one year onwards, if HbA1c levels were >6.5%, sulfonylurea
therapy was stopped and a second type of insulin was added
708 T2DM
on dual
oral agents
R
First Phase
Second Phase
Add biphasic insulin*
twice a day
Add prandial insulin
at midday
Add prandial insulin*
three times a day
Add basal insulin
before bed
Add basal insulin*
once (or twice) daily
Add prandial insulin
three times a day
*
N Engl J Med 2009;361:1736-47
Intensify to a complex insulin regimen in
year one if unacceptable hyperglycaemia
4T study insulin dose
Prandial Start
Basal Start
1 year
56
42
3 year
+49
105
+63
105
(U/day)
Patients who required a second type of insulin had higher
median daily insulin doses, with a similar pattern but
substantially different ratios of prandial insulin to total insulin.
San Antonioグループの研究
Mexican Americans
Arabs
Japanese
Abdul-Ghani MA, Matsuda M, Sabbah M, Jenkinson CP, Richardson DK, Kaku K, DeFronzo RA: The Relative Contributions
of Insulin Resistance and Beta Cell Failure to the Transition from Normal to Impaired Glucose Tolerance Varies in Different
Ethnic Groups. (Diab Met Syn Res Rev 1: 105–112, 2007.)
San Antonioグループの研究
Diab Met Syn Res Rev 1: 105–112, 2007
各民族での追加と基礎インスリン
Matsuda Index と HOMA-IRより推定
Arab
Japanese
Mexican American
NGT
34：89
(123)
15：19
(34)
29：66
(95)
IGT
39：84
(123)
22：27
(49)
41：91
(132)
NGT,IGTで日本人は60kg，他は90kgの体重で2000kcal摂食として算定（単位/日）
33G世界一極細のインスリン用注射針
プレス加工技術で世界的に有名な岡野工
業株式会社との共同開発
SMBGに用いる機種
ISO国際標準化
2006年版
SMBGに用いる機種
ISO国際標準化
2010年10月版
持続血糖モニター
埼玉医科大学附属病院、埼玉医科大学総合医療センターなどでも実施しています
http://www.medtronic-diabetes.co.uk/product-information/ipro-2.html
川越市広報室撮影
2009年11月14日
２型糖尿病
膵β細胞が進行性に滅びる！
膵β細胞を守る！
(n=9)
韓国人２型糖尿病患者
の膵α細胞
(n=10)
(n=25)
Control 1
Normal pancreas donors (control group 1, n = 9). Whole
pancreases were obtained from organ donors (six men
and three women) between 19 and 64 yr of age (average,
41.3 ± 14.2 yr). The main causes of death were cerebral
hemorrhage, traffic accident, and myocardial infarction.
Control 2
Patients with a pancreatic neoplasm but without
diabetes (control group 2, n = 10).
DM
Patients with type 2 DM. The 25 type 2 diabetic patients
(15 men and 10 women) were of mean age 60.0 ± 8.5 yr
(range, 40–70 yr) and had a mean diabetes duration of
4.9 yr, ranging from newly detected patients to those
who had been suffering from the disease for 20 yr
(Table 3 ). Their mean BMI was 22.2 ± 3.8 kg/m2 (17.8–
29.1 kg/m2), and their general health was compatible
with Whipple’s operation or pancreatectomy. In these
patients, the mean value of hemoglobin A1c was 7.3 ±
2.8%
Yoon, K. H. et al. J Clin Endocrinol Metab
2003;88:2300-2308
Copyright ©2003 The Endocrine Society
インクレチン関連薬
DPP-4
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val
Ser
Glu
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Phe
36
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
インクレチンに基づく
糖尿病治療薬
ヒトGLP-1
Gila Monster
DPP-4阻害薬
GLP-1受容体作動薬
O
F
H
N
NH2
O
F
N
N
N
OH
N
N
NC
F
ヒトGLP-1アナログ
GLP-1受容体アゴニスト
ビルダグリプチン シタグリプチン
アログリプチン
(例)リラグルチド
(例)エキセナチド
CF3
2型糖尿病でみられる膵島機能障害
グルカゴン
過剰分泌
促進が過剰になる
α細胞
肝糖産生
膵島
抑制が
弱まる
血糖上昇
β細胞（減少）
インスリン
分泌低下
促進が弱まる
糖取り込み
34
Ohneda A, et al: J Clin Endocrinol Metab 46, 504-510, 1978
Gomis R, et al: Diabetes Res Clin Pract 6, 191-198, 1989より作成
インクレチン薬
GLP-1受容体刺激薬，DPP4阻害薬
•膵β細胞の再生
•インスリン分泌を促進
•グルカゴン分泌を抑制
•体重増加をさせない
•低血糖を起こさない
•心筋保護作用がある
対象
Liraglutide
前治療
n (M/F)
ALL
diet
OHA SU-
OHA SU+
BOT
INSULIN
72 (34/38)
3 (1/2)
8 (2/5)
18 (9/9)
8 (7/1)
36 (15/21)
年齢 (歳)
57.1
± 13.2
51.7
糖尿病罹患年
11.7
± 10.8
0.0
BMI (kg/m 2 )
28.1
± 5.0
30.9
収縮期血圧
(mmHg)
130
± 19
146
拡張期血圧
(mmHg)
78
± 14
88
HbA1c(JDS値)
(%)
7.58
± 1.41
8.33
50.7
± 14.3
59.7
± 12.4
56.0
13.3
± 11.2
10.2
± 10.3
30.5
± 7.3
28.4
±4
129
± 29
±6
95
± 28
± 15.0
± 5.7
± 1.19
7.14
± 0.61
± 12.9
57.8
± 13.5
9.9
± 5.6
13.1
± 12.2
± 4.8
27.3
± 3.8
27.5
± 4.7
129
± 14
128
± 12
130
± 23
76
± 10
75
76
± 13
7.83
± 1.37
7.51
±9
± 1.19
7.50
± 1.60
平均　± SD
2010年8月から2010年末にリラグルチドが導入され埼玉医科大学総合医療センター(川越)に通院
の２型糖尿病患者117名のうち１ヶ月以上使用した者でインスリンと併用がないと考えられる85名(他
院に紹介した患者を除く72名を解析)
結果
Liraglutide
JDS%
kg
8.5
86
8
81 Diet
7.5
Diet
OHA SUOHA SU+
BOT
Insulin
OHA SU76
OHA SU+
BOT
71
INSULIN
7
6.5
66
6
HbA1c前
HbA1c後
体重前
体重後
BOT，強化インスリン治療からの切替例では治療前のインスリン合計量はそれぞれ１日10±7
単位（4-20単位）と30±29単位（12-120単位）であった。
インスリン導入例では２例、76日、84日後にHbA1cが上昇した為インスリン治療に戻した。
インスリンからの切替例の前インスリン総量，
HbA1c(JDS)とHbA1cの変化
Liraglutide
DHbA1c (%)
DHbA1c (%)
2.0
2.0
1.5
1.5
1.0
1.0
0.5
0.5
0.0
0.0
0
-0.5
-1.0
50
100
150
切替前インスリン総量
(単位/日)
5.0
7.0
9.0
11.0
-0.5
-1.0
-1.5
-1.5
-2.0
-2.0
-2.5
-2.5
Ins Dose<50単位/日で解析すると
-3.0
DHbA1c = －1.18 + 0.０４ x Ins Dose, r=0.43, p<0.05
HbA1c(JDS) (%)
-3.0
DHbA1c = 1.85 - 0.30 x HbA1c, r=0.45, p<0.001
インスリン使用量が少なくHbA1cが高いほど低下
Liralgutide導入例　（2010年８月～2011年３月）
141例
平均105日間
前
後
HbA1c（％）
7.71
7.82
2011年6月ころまで
BW（ｋｇ）
72.57
71.66
13
12
11
130
120
110
100
10
90
9
8
7
6
80
70
60
50
5
40
4
30
Liraglutide
受診日
2010/11/15
2010/12/24
2010/11/29
2010/11/1
2010/9/24
2010/9/14
2010/8/7
2010/11/5
2010/8/16
-6
2011/1/24
2010/11/16
2010/11/5
2010/11/8
2010/8/28
2010/10/23
2011/2/19
2010/8/24
2010/10/12
2010/9/4
2010/9/17
2011/1/29
2010/8/16
診療科医師名称（予約情報）
患者番号 患者氏名 患者カナ氏名
生年月日性別
FPRE(8)
HbA1cの変化と体重の変化
松田　昌文 6,680,995 早川　仁
###### 男
2010/11/
松田　昌文 6,728,471 井上　賢代
###### 女
2010/12/
6
DBW
松田　昌文 3,633,013 福島　美佐子
###### 女
2010/11/
松田　昌文 5,762,489 信永　和美
###### 女
2010/11
4
松田　昌文 2,017,267 村田　幸江
###### 女
2010/9/
秋山　義隆 6,214,902 加藤　裕美
###### 女
2010/9/
2
大村　栄治 4,290,805 滝島　英子
###### 女
2010/8
矢澤　麻佐子
6,674,873 菊地　利夫
###### 男
2010/11
0
松田　昌文
5,996,301
高橋　澄雄
######4 男
2010/8/
-4
-2
0
2
6
大村　栄治 5,129,218 大橋　ふみ子
###### 女 DHbA1C
2011/1/
-2
秋山　義隆 6,445,472 筋野　純子
###### 女
2010/11/
-4
松田　昌文 6,620,553 森田　恵一郎
###### 男
2010/11
松田　昌文 6,499,693 タキシマ　リユウジ ###### 男
2010/11
-6
大村　栄治 4,543,963 小川　但
###### 男
2010/8/
大村　栄治 2,565,166 木口　茂
###### 男
2010/10/
-8
秋山　義隆 1,041,102 細野　總一郎
###### 男
2011/2/
松田　昌文 6,558,761 小川　秀次
###### 男
2010/8/
松田　昌文 6,516,629 -10
谷口　竜介
###### 男
2010/10/
秋山　義隆 6,286,983 水間　武
###### 男
2010/9
-12
松田　昌文 6,490,379 萩原　容子
###### 女
2010/9/
押谷　奈都子
6,234,892 加藤　由紀枝
###### 女
2011/1/
-14
松田　昌文 4,430,542 片山　敏美
###### 女
2010/8/
41
3年間のエキセナチド投与完了後、
68％の患者にHbA1c値および体重の減少を認めた
（ｋｇ）
15
10％
ベースラインからの体重変化量
10
6％
5
0
-5
-10
-15
-20
-25
68％
16％
-30
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
5
ベースラインからのHbA1c 値変化量 (%)
HbA1c値はNGSP値で記載
対象患者 N=217
※「効能・効果」、「用法・用量」については、添付文書をご参照ください。
Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.
42
3年間のエキセナチド投与完遂後のHbA1c値と体重の変化
ベースライン 99.3 ±1.2 kg
ベースライン 8.2 ±0.1％
156週
-1.0% (95% CI: -1.1 to -0.8%;p<0.0001)
（％）
10
156週
-5.3 kg (95% CI: -6.0 to -4.5 kg;p<0.0001)
HbA1c 値
9
8
7
6
5
4
0
26
52
78
104
治療期間
HbA1c値はNGSP値で記載
130
156 (週)
ベースラインからの体重変化量
（ｋｇ）
0
-2
-4
-6
0
26
52
78
104
130
156 (週)
治療期間
対象患者 N=217, Mean
※「効能・効果」、「用法・用量」については、添付文書をご参照ください。
Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.
43
エキセナチド/インスリングラルギンクロスオーバー非劣性試験：
体重変化の推移
インスリングラルギン
（kg）
エキセナチド
2
1
体
重
の
変
化
量
n=68
0
-1
n=70
-2
-3
0
2
4
6
8
12
16 18 20 22 24
28
32 （週）
時間
ITT, N=138;, 最小二乗平均 ± S.E.
※「効能・効果」、「用法・用量」については、添付文書をご参照ください。
Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.
44
3つの直接比較試験における血糖値の変化と体重：
エキセナチド対インスリン
HbA1c 値の変化量
（％）
10
Barnett
et al2
Nauck
et al3
Heine
et al1
Barnett
et al2
Nauck
et al3
-1.1%
-1.4%
-0.9%
-1.1%
-1.4%
-1.0%
9
8
7
6
（ｋｇ）
体重の変化量
Heine
et al1
4
3
2
1
0
-1
-2
-3
ADA
GOAL
インスリングラルギン
1日1回投与
+1.8 kg
+1.0 kg
インスリン
アスパルト 30MIX
エキセナチド
+2.9 kg
*
-2.3 kg
-2.0 kg
*
HbA1c値はNGSP値で記載
-2.5 kg
*最初のクロスオーバー治療期間からの結果
※「効能・効果」、「用法・用量」については、添付文書をご参照ください。
1. Heine RJ, et al. Ann Int Med. 2005;143:559-569. 2. Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348. 3. Nauck M, et al. Diabetologia. 2007;50(2):259-267.
2011年3月末まで
2011年9月末の使用患者
ビクトーザ
n=188 (M/F=99/89)
平均年齢 60.0±13.2歳
バイエッタ
n=28 (M/F=11/17)
平均年齢 56.8±13.7歳
Byetta (Exenatide)
dateFirst HbA1c(JDS) BW
3月8日
8.4
3月7日
6.4
3月25日
10.8
3月18日
8.1
3月22日
9.4
3月7日
10.6
3月15日
6.1
HbA1c(JDS) %
11
アマリール メトホルミン
69.6
66.9
91.3
78
53.9
95.5
1
3
3
2
4
dateLast HbA1c(JDS) BW
アマリール メトホルミンコレバイン
5月17日
7.4
2
5月16日
6.2
68.1
500
5月17日
9.7
67.7
2
3000
6月3日
82.0
3
750
5月31日
9.9
72.8
750
4月1日
9.3
54.1
4
750
5月17日
4.8
88.1
1000
BW (kg)
100
10
90
9
8
7
80
70
6
60
5
4
50
埼玉医科大学総合医療センター 内分泌・糖尿病内科 2011年3月～5月
(2011/3/31までに開始した例。７例ともビクトーザ0.9mg/日からの切替)
Byetta (Exenatide)
n (M/F)
30 (10/20)
罹病期間　（年）
7.9 ± 3.4
年齢　(歳）
52.8 ± 13.5
治療期間（月）
12.3 ± 8.3
インスリンからの切替
インスリン前使用量　(U/日)
ビクトーザからの切替
n=6
69.17 ± 50.55
バイエッタ使用量(m g/回)
8.333 ± 2.397
n=24
グリメピリド
前使用量(mg/日)
後使用量(mg/日)
1.82 ± 1.00
1.48 ± 1.02
n=17
n=22
メトホルミン
前使用量(mg/日)
後使用量(mg/日)
750 ± 0
1359 ± 669
n=3
n=23
埼玉医科大学総合医療センター 内分泌・糖尿病内科 2012年2月まで
Byetta (Exenatide)
埼玉医科大学総合医療センター 内分泌・糖尿病内科 2012年2月まで
Byetta (Exenatide)
HbA1c(NGSP) %
BW (kg)
埼玉医科大学総合医療センター 内分泌・糖尿病内科 2012年2月まで
インクレチンに基く糖尿病治療
GLP-1アナログとDPP-4阻害薬の違い
血中GLP-1濃度
↑食欲
↓食物摂取
↑インスリン分泌
↓グルカゴン分泌
GLP-1アナログ
DPP-4阻害剤
GLP-1作用
Holst JJ et al, Trends Mol Med 14(4):161-8 (2008)
Halimi S et al, Diabetes Metab. 34 Suppl 2:S91-5 (2008)
http://www.glucagon.com/dpp4diabetes.html
GLP-1受容体作動薬 vs インスリン
有効性
（海外の臨床治験でメトホルミンやSU薬との併用で）
肥満糖尿病患者では1.8mgがグラルギンインスリン24単位と同等の効果
安全性や 他のメリット
低血糖を起さない
体重増加をきたさない （肥満の場合はインスリンよりもGLP-1を）
β細胞機能を保護できる
循環器系にも悪影響はない （血圧も低下：降圧薬を減らせる可能性）
量を調節する必要がない （単剤の場合 SU薬併用では注意が必要）
１日１度でよい （将来は１~２週間に一度の製剤が使用可能）
自己注射管理指導が評価される
SMBGも保険適用となる
デメリット
導入に時間がかかる （２日おきに増量でもまず問題ないと言われる）
周術期，ステロイド使用時に関してはデータがない
GLP-1の副作用（吐き気など）のある症例では使用が難しい
抗体産生はインスリンでも起こるがどのような影響があるか不明である
１型糖尿病やインスリン分泌の枯渇した２型糖尿病では単独では血糖低下が十分でない
可能性がある。
若干価格が高い可能性がある（インスリン使用量や多剤併用状況による）
Exenatideのまとめ
 良好な血糖コントロールは糖尿病合併症を抑制する。
 PPGと冠動脈疾患及び死亡のリスクとの関連を検討している試験は多い。
 エキセナチドはGLP-１受容体作動薬で
- グルコース応答性に血糖値を低下させる
- HbA1c値 、PPG 及び体重を低下させる
- ３年間効果が持続する
- 主な有害事象として国内外で同様に悪心と低血糖症がみられる
 エキセナチドによる治療は良好な血糖コントロールを実現する新たな治療法と
して期待される。
52
2011年11月14日