Transcript GlucoseClamp - 埼玉医科大学総合医療センター 内分泌・糖尿病内科

グルコースクランプ法の
応用と代謝測定
インスリン感受性とインスリン分泌能測定
味の素 医療研究所 スポットゼミ
2008年２月25日 16時30分～17時30分
亀田メディカルセンター （亀田総合病院，亀田クリニック）
糖尿病内分泌内科
Diabetes and Endocrine Department, Clinic of Diabetes and Endocrinology,
Kameda Medical Center
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
亀田メディカルセンター
１日外来患者数：
約2,500人
糖尿病患者数：
約11,000人
糖尿病内分泌内科患者数 (2006年末)
糖尿病内分泌内科患者数：
糖尿病患者数：
インスリン処方率：
スタチン処方率：
ARB/ACEI処方率：
循環器内科
4,475人
3,066人
32％
39％
37 / 11％
(2005年度)
造影検査：906 件，緊急カテーテル検査：76 件，
年間PCI件数:182 件
心臓血管外科
(2005年度)
心臓・大血管の手術：160例
グルコースクランプ法の
開発
• 血糖を一定にする技法を
用いて
• インスリン分泌能とインス
リン感受性の評価を行う。
血糖値の調節
膵臓
脂肪組織
インスリン
↑
200 g/日
血糖
Plasma Glucose
Blood Glucose
グリコーゲン
肝臓
尿糖
120g/日
脳
(食事)
乳
酸
グリコーゲン
筋肉
インスリン抵抗性
インスリン「治療」への抵抗性
• インスリンを用いても血糖が低下しない
Himsworth HP: Diabetes mellitus: Its differentiation into insulinsensitive and insensitive types. Lancet i:127-130, 1936.
• １日100単位以上
• １日1.4単位/kg体重を越える
Flier JS, Kahn CR, Roth J: Receptors, antireceptor antibodies and
mechanisms of insulin resistance. N Engl J Med 300:413-9, 1979.
インスリン「作用」への抵抗性
• インスリン測定したら糖尿病患者で高かった！
Yalow R, Berson S: Immunoassay of endogenous plasma insulin in
man. J Clin Invest 39:1157-1175, 1960.
インスリン抵抗性/感受性測定
［直接インスリンを入れ反応をみる］
Lundbaek K: Intravenous glucose tolerance as a tool in definition
and diagnosis of diabetes mellitus. Br Med J 1:1507-13, 1962.
(インスリン：非定常状態)
インスリン負荷試験
DeFronzo RA, Tobin J, Andres R: Glucose clamp technique: a
method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J
Physiol 237:E214-E223, 1979. (インスリン＆ぶどう糖：定常状態)
インスリンクランプ法
［間接的にモデルでインスリン測定値から感受性を推測する］
Turner RC, Holman RR, Matthews D, et al: Insulin deficiency and
insulin resistance interaction in diabetes: estimation of their
relative contribution by feedback analysis from basal plasma
insulin and glucose concentrations. Metabolism 28:1086-1096,
1979. (何も入れない：定常状態)
HOMA-R
Bergman RN, Ider YZ, Bowden CR: Quantitative estimation of
insulin sensitivity. Am J Physiol 236:E667-E677, 1979.
(ぶどう糖：非定常状態)
ミニマルモデル法
インスリン抵抗性/感受性測定
［直接インスリンを入れ反応をみる］
Lundbaek K: Intravenous glucose tolerance as a tool in definition
and diagnosis of diabetes mellitus. Br Med J 1:1507-13, 1962.
(インスリン：非定常状態)
インスリン負荷試験
DeFronzo RA, Tobin J, Andres R: Glucose clamp technique: a
method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J
Physiol 237:E214-E223, 1979. (インスリン＆ぶどう糖：定常状態)
インスリンクランプ法
［間接的にモデルでインスリン測定値から感受性を推測する］
Matsuda M, DeFronzo RA: Insulin sensitivity indices obtained
from oral glucose tolerance testing: comparison with the
euglycemic insulin clamp. Diabetes Care 22:1462-1470, 1999.
(何も入れない：定常状態 & ぶどう糖：非定常状態～定常状態)
コンポジットインデックス
インスリン抵抗性/感受性測定
［帰納的に(関連のある)各種測定値より推測する］
• インスリン感受性の測定値を元に帰納的に推
定する為に，基本的にインスリン感受性測定
データが必要。
• 帰納に用いた元データに依存する為に，対象
集団が限定され，更に推定が正しいかどうか
の保証はない。理論的に関連のある測定値の
場合はある程度は推定は可能。
例: 肥満度，血中脂質データ，腹腔内脂肪，糖負荷試験の
インスリン値・血糖値，血中adionectin濃度などを項に
含む回帰式を用いる。
0.226－0.0032×BMI－0.0000645×i120－0.0032×g90
(by Stumvoll M et al: Diabetes Care 23: 295-301, 2000)
非定常状態 （直接法）
インスリン
Non-steady state (Direct)
血糖
血糖
ブドウ糖感受性
＝
変化したインスリン値の差
変化させた血糖値の差
インスリン分泌能
例：Insulinogenic index (OGTT)
インスリン
感受性の評価 （予備能）
インスリン感受性＝
変化した血糖値の差
－
変化させたインスリン値の差
インスリン感受性
ITT
インスリン作用と血糖値の調節
膵臓
脂肪組織
インスリン
↑
200 g/日
血糖
Plasma Glucose
グリコーゲン
肝臓
120g/日
脳
(食事)
乳
酸
グリコーゲン
筋肉
グルコースクランプ
Steady state (Direct)
 Hyperglycemic clamp
膵臓のインスリン分泌を評価する。
膵臓
 Euglycemic hyperinsulinemic clamp
末梢組織（主に筋肉）のインスリン感受性を評価する。
(インスリンクランプ)
筋肉
肝臓
●Pancreatic
clamp
肝臓のインスリン感受性を評価する
高血糖クランプ法
グルコースクランプ法の一つ
基本的にはインスリン分泌を見る方法。インスリン感受性は計算可能だ
が，人為的な要因の影響を受けやすい。
血糖 (動脈)
インスリン (動脈）
糖注入率
(mg/kg per min)
凸
(mg/dl)
(m U/ml)
250
25
100
200
20
80
150
15
60
100
10
40
50
5
20
0
0
0
0
40
80
120 分
２相性インスリン分泌が観
察できる
0
40
80
120 分
インスリンクランプ法
グルコースクランプ法の一つ
血糖 (動脈側)
(mg/dl)
糖注入量
250
100
200
10.0 80
150
7.5
60
100
5.0
40
50
2.5
20
0
0
40
80
(40mU/m2 per min クランプの場合)
分
インスリン注入速度
(mU/m2 per min)
0–1
127.6
1–2
113.6
2–3
101.2
3–4
90.2
4–5
80.2
5–6
71.4
6–7
63.6
7–8
56.8
8–9
50.4
9 – 10
45.0
10 –
40.0
インスリン (動脈側）
（一定にするように注入)
((mmU/ml)
U/ml)
(mg/kg per
per min)
min)
(mg/kg
凸
凸
00
インスリン注入
アルゴリズム
120
120 分
0
内因性インスリン分泌は
無視できるレベルとなる
0
40
80
120 分
インスリン抵抗性の存在
インスリン感受性
by Dr.DeFronzo
コント 非肥満
ロール 糖尿病
肥満
高血圧 高中性 虚血性
脂肪 心疾患
インスリン抵抗性を有する者の存在と診断
2,321 (2,138 nondiabetic) euglycemic insulin clamp studies
European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) project (n = 1,436)
Pima Indian Study (n = 597)
San Antonio (n = 288, of whom 99 were Mexican American)
The EGIR studies were performed on Caucasians from 17 European sites (Athens, Greece; Baden, Heidelberg, Kreisha, and Munich,Germany; Belgrade, Serbia;
Geneva, Switzerland; Goteborg, Sweden; Helsinki and Kuopio, Finland; Odense, Denmark; and Naples, Padova, Pisa, Rome,Torino, and Verona, Italy).
Mixture model for whole-body glucose disposal
measured by the euglycemic insulin clamp
technique. Dashed line, histogram including
diabetic subjects; solid line, histogram
excluding diabetic subjects; dotted line, normal
mixture density estimate.
インスリン抵抗性の cut of 値
Rd: 28 mmol/min per kg LBM 未満
(5.0 mg/min per kg LBM)
(200 mg/min per m2)
Diagnosis of insulin resistance
(if any of the following conditions are met)
BMI >28.9 kg/m2
HOMA-IR>4.65
BMI >27.5 kg/m2
and HOMA-IR >3.60
Rd
インスリン感受性
(Sensitivity 84.9%, Specificity 78.7%)
Diabetes 54:333–339, 2005
インスリン抵抗性の存在
インスリン感受性
by Dr.DeFronzo
コント 非肥満
ロール 糖尿病
肥満
高血圧 高中性 虚血性
脂肪 心疾患
インスリン抵抗性と冠動脈病変
インスリン感受性
r=0.48, p<0.05
閉塞なし １枝病変 ２枝病変 ３枝病変
Bressler P, Bailey SR, Matsuda M, DeFronzo RA: Insulin resistance and
coronary artery disease Diabetologia 39: 1345-1350, 1996.
冠血管危険因子集積状態＝ メタボリック
シンドローム
Syndrome X
インスリン抵抗性
耐糖能異常
高インスリン血症
VLDL-TG上昇
HDL-C低下
高血圧
Dr.Reaven 1988
Insulin Resistance
Syndrome
2型糖尿病
高インスリン血症
異常脂質血症
高血圧
肥満
Dr.DeFronzo 1991
Deadly Quintet
耐糖能異常
高TG血症
高血圧
上半身肥満
喫煙
Dr.Kaplan 1989
腹腔内脂肪蓄積症候群
耐糖能異常
高TG血症
HDL-C低下
高血圧
内臓脂肪蓄積
Kylin E: 高血圧・高血糖・高尿酸血症候群
松澤先生 1987
Dr. Kissebah
J.Clin.Endo.
Met. 1982
54:254
Zentralblatt fuer Innere Medizin 44:105-127, 1923
糖代謝測定
・局所： A-V 差、MRS
・血糖 (plasma glucose) の産生と消費
33
H 2 O, glycogen
3-3 H-glucose
2
14
14 CO
U-14 C-glucose
22
・からだ全体の基質酸化の測定
indirect calorimeter
基礎ホメオスタ−シス状態
インスリン負荷
（クランプ）
用いるトレーサーの種類
・血糖 (plasma glucose)
3-3 H-glucose
14 C-glucose
U-14
33
H 2 O, 33H-glycogen
2
14
14
CO22
水素にラベル(2Hか3H)する場合；
一般的には３位につけるのがよいとされる。
２位にトレーサーをつけるとすべて水に代謝されるが，トレー
サーの消失が速過ぎてRaを過剰に評価する。
その他の部位にトレーサーとつけると，乳酸がラベルされブ
ドウ糖と分離する必要がある。また若干のリサイクリングが
起こる。
A-V差による糖利用の測定
(インスリンクランプ状態)
DeFronzo RA, Gunnarsson R, Bjorkman O, Olsson M, Wahren J: Effects of
insulin on peripheral and splanchninc glucose metabolism in noninsulindependent (type II) diabetes mellitus. J Clin Invest 76:149-155, 1985
MRSによる糖蓄積の測定
(インスリンクランプ状態)
Shulman GI, Rothman DL, Jue T, Stein P, DeFronzo RA, Shulman RG:
Quantitation of muscle glycogen synthesis in normal subjects and subjects
with non-insulin depenent diabetes by 13C nuclear magnetic resonance
spectroscopy. N Engl J Med 322:223-228, 1990
トレーサーによる代謝測定
（コンパートメントモデル）
ぶどう糖出現率＝Ra
Compartment 1
 sa j 
Ra1 * q1 dsa1
Ra1 
 
  f1 j 1  q j
sa1 sa1 dt jS  sa1 
定常状態の項，sp.acｔ.の変化の項，スペース依存の項
Jacquez, JA: Theory of production rate calculations in steady and non-steady state
and its application to glucose metabolism. Am J Physiol 262:E779-E790, 1992.
トレーサーによる代謝測定
（血糖が変化した場合）
ぶどう糖出現率＝Ra
dG

Ra
V
Rd
dt
ぶどう糖消失率＝Rｄ
V: ぶどう糖の分布空間
G: ぶどう糖濃度
Specific activity が一定ならRa が算出可能で
あり，更にRd は血糖の変化から計算する。
Ra の次の項をspace correctionと言ったり，
このようなRd 計算をapproximationという。
インスリンクランプ法
グルコースクランプ法の一つ
血糖 (動脈)
Ｒｄ：糖利用
インスリン (動脈）
(mg/kg LBM per min)
(mg/dl)
（一定にするように注入)
((mmU/ml)
U/ml)
凸
凸
100
250
内因性糖産生
肝臓糖産生
(mg/kg
per min)
(mg/kg LBM
per min)
200
10.0 80
150
7.5
60
100
5.0
40
50
2.5
20
00
0
40
80
0
120 分
0
内因性インスリン分泌は
無視できるレベルとなる
0
40
80
120 分
Matsuda,M et al: Metabolism 1111-1119, 2002
Matsuda,M et al: Metabolism 1111-1119, 2002
P<0.05
PG:93mg/dl
IRI:6mU/L
C-pep:0.12mg/L
PG:92mg/dl
PG:92mg/dl
IRI:6mU/L
IRI:15mU/L
C-pep:0.11mg/L
C-pep:0.11mg/L
Matsuda,M et al: Metabolism 1111-1119, 2002
非定常状態 （間接法）
Non-steady state (Indirect)
Minimal Model
 dg
 dt   p1  k   g  p1gb

 dk   p2k  p3  i  ib 
 dt
インスリン感受性
p3
SI 
p2
p1, p2 , p3
gb , ib
正の係数
k
血糖に対するインスリン作用の割合
血糖，インスリン基礎値
非定常状態をシミュレーション解析し，その状態を一番よく説明でき
る係数を決定する。
定常状態 （間接法）
Steady state (Indirect)
インスリン
血糖
定常状態
HOMA-R
定常状態
血糖
インスリン
感受性の評価 （予備能が定常状態の基礎値で評価できる?!）
ブドウ糖感受性
＝
定常状態のインスリン値
定常状態の血糖値－基礎血糖値
インスリン分泌能
インスリン感受性＝
１÷（定常状態の血糖値 ×
定常状態のインスリン値）
インスリン感受性
Anyone Should Appreciate the Danger of
Interpreting Ratios
空腹時の血糖値とインスリン値の比でインスリン抵
抗性が評価できる?
A: 血糖90mg/dl
インスリン 5mU/ml
比90/5=18
積90x5=450
B: 血糖90mg/dl
インスリン10mU/ml
比90/10=9
積90x10=900
比120/10=12
積120x10=1200
C: 血糖120mg/dl インスリン10mU/ml
インスリン抵抗性の順番はC,B,Aのはずだが？
インスリン抵抗性は
空腹時の血糖値とインスリン値の積で評価できる。
Description of the Original HOMA
BRAIN
PERIPHERAL
TISSUE
Metabolism 28:1086-1096, 1979
Homeostasis model analysis (HOMA)
最初の記載: 1979 Turnerら
Turner R, Holman RR, Matthews D, Hockaday TR, Peto J : Insulin deficiency and
insulin resistance interaction in diabetes : estimationof relative contribution
by feedback analysis from basal plasma insulin and glucose concentrations.
(Metabolism 28:1086-1096, 1979.)
HOMA INDEX(インスリン抵抗性
)=rl=rp
早朝空腹時には
0= HGP & Splanchnic ( fPG,fIRI,rl) －Brain (fPG) － Muscle (fPG,fIRI, rp)
従ってmmol/minで表現した場合次の式が成立する。
0=
0= 3-1.86
log
3-1.86× log
fIRI
0.4
1.2
0.4
1.2
-1.5×
log(fPG)
--1.5 × log(fPG) 0.1
14
rl
0.1
14
1+
1+
1+
1+
fPG
fPG
ただし
fIRI
fIRI
+2
+2
rp
rp
××
11
11
××
0.4
6
0.4
1+
1+ 6
fPG
fPG
fIRI : 早朝空腹時インスリン濃度 [mU/L], fPG : 早朝空腹時血糖 [mmol/L]
rl : 肝臓インスリン抵抗性, rp : 筋肉(末梢)インスリン抵抗性
rl=rp(=R)と仮定すると, 上記の式にfIRIとfPGを代入しHOMAのインスリン抵抗
性(R)の指標を計算できる。
注意：これらの関数は時間の関数ではない。
HOMA-Rの算出
0=
0= 3-1.86
log
3-1.86× log
fIRI
0.4
1.2
0.4
1.2
-1.5×
log(fPG)
-1.5 × log(fPG) 0.1
14
rl
0.1
14
1+
1+
1+
1+
fPG
fPG
rl=rp(=R)，fIRI=8 [mU/ml] , fPG=6 [mmol/L]
××
fIRI
fIRI
+2
+2
rp
rp
11
11
××
0.4
6
0.4
1+
1+ 6
fPG
fPG
より
0= 3-1.86 × log
8
R
したがって
R=2.1
0.4
-1.5 × log(6)
1+
0.1
6
-
1
1.2
14
1+
8
×
1
×
0.4
1+
+2
6
6
R
(fIRIが8 mU/ml, fPGが108mg/dl(=6mmol/L)の場合)
1979年には大型コンピュータでないと解けなかった。
現在はEXCELのgoal seek機能で簡単に解ける。
注意：関数については Metabolism 誌に掲載の図から推定したものであり，
Turnerらがこれと同じ数式を用いたわけではない。
HOMAの計算結果と簡易算出式
Reduced formula
空腹時
インスリン値
(1985 by Matthews D et al.)
HOMA-R=
fIRI
fIRI  fPG
 ln fPG  
22.5e
22.5
HOMA-b%=
空腹時血糖
20  fIRI
fPG  3.5
計算結果をプロットし近似した式
Diabetologia 28:412-419, 1985
QUICKI
1
QUICKI 
log I 0   log G0 
1
1
QUICKI 

log I 0  G0  log 22.5  HOMA  R 
Kats A, Nambi SS, Mather K et al: Quantitatative Insulin-Sensitivity Check Index
(QUICKI): a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans.
J Clin Endocrinol Metab 85:2402-2410, 2000.
OGIS
(その他のOGTTを用いた方法)
B  B2  4  0.000652173 g90  90  ClOGTT
OGIS120=
2
650 75  SA  243 BW  SA g120  g90   30 81300

g120
g0
ClOGTT= 132 
i90  i0  325
SA=0.16404 X BW0.515 X (0.01 X HT)0.422
B= 0.000652 g90  90  1 ClOGTT
BW: 体重(kg), HT: 身長(cm)
Mari A et al: A model-based method for assessing insulin sensitivity from the
oral glucose tolerance test. Diabetes Care 24: 539-548, 2001.
SI(OGTT)
(その他のOGTTを用いた方法)
0.8  75000 BW 
SI(oral)=
AUCg(t ) / g(t )  15 
AUCg(t ) / g(t )
 0.024  AUCg(t ) / g(t )
AUCg(t )
AUCi(t )
g0  g0
g  g0
g  g0
g  g0
g g
 30  30
 30  60
 30  90
 15  120 0
g0
g30
g60
g90
g120
AUCg(t )  15 g0  30  g30  30  g60  30  g90  15 g120
AUCi(t )  15 i0  30  i30  30  i60  30  i90  15 i120
Breda E, Cavaghan MK, Toffolo G, Polonsky KS, Cobelli C: Oral glucose
tolerance test minimal model indexes of beta-cell function and insulin
sensitivity. Diabetes 50: 150-158, 2001.
全身ぶどう糖利用とインスリン感受性の評価
ぶどう糖分布
スペースで正規化
体重当り
体表面積
または
Lean Body Mass
Insulin (mU/ml)
HOMA-RとClampのインスリン感受性の評価
ぶどう糖分布
スペースで正規化
体重当り
Clampで見ている差
体表面積
または
Lean Body Mass
Insulin (mU/ml)
HOMA-RやQUICKIで見ている差
HOMA-RやQUICKIで見ている差
インスリン感受性とインスリン分泌能
インスリン分泌能
r=0.01, p=0.88 (n=183)
 IRI/ PG at 30 min (OGTT)
-1
m U/ml · (mg/dl)
4
3
2
1
0
0
200
400
Total Glucose Disposal
mg/m2 per min · (100 mU/ml)-1
600
インスリン感受性
インスリン感受性とインスリン分泌能
インスリン分泌能
r=0.01, p=0.88 (n=183)
4
 IRI/ PG at 30 min (OGTT)
-1
m U/ml · (mg/dl)
CONTROL
IGT
3
DM
2
1
0
0
200
400
Total Glucose Disposal
mg/m2 per min · (100 mU/ml)-1
600
インスリン感受性
生理的な条件下での測定
肝臓・筋肉の特異的測定
Composite Index
ISI(comp)の導入
ISI(comp)
(Composite Index, Matsuda’s Index)
ISI(comp) 
10000
g  15  g30  30  g60  30  g90  30  g120  15  i0  15  i30  30  i60  30  i90  30  i120  15
g0  i0  0
120
120
g0 : 0分の血糖値， g30 : 30分の血糖値， g 60: 60分の血糖値， g90 : 90分の血糖値， g120 : 120分の血糖値
i0 : 0分のインスリン値，
i30 : 30分のインスリン値，
i 60: 60分のインスリン値，
i90 : 90分のインスリン値，
i120 : 120分のインスリン値
Mean (range, ±SD) in healthy young persons
New Haven, CT (n=37)
5.43 (2.7-9.6, ±1.9)
San Antonio, TX (n=62)
4.34 (1.0-11.0, ±2.6)
Correlation with clamp: r ≧ 0.73
Matsuda M, DeFronzo RA: Insulin sensitivity indices obtained from oral
glucose tolerance testing. Comparison with the euglycemic insulin clamp.
Diabetes Care 22: 1462-1470, 1999.
ISI(comp)とRdの関係
N Engl J Med 2006;355:2297-307.
From the University of Texas Health Science Center at San Antonio (R. Belfort, K.B., J.F., J.H., B.B.,
A.G., F.T., R. Berria, J.Z.M., S.D., R.H., R.D., G.A.B., S.S., K.C.); Brooke Army Medical Center
(S.A.H., J.P., C.F.); and Audie L. Murphy Division, South Texas Veterans Health Care System (C.D.,
J.F., F.T., R.D., S.S., K.C.) — all in San Antonio, TX; and the Institute of Clinical Physiology,
National Research Council, Pisa, Italy (A.G.). Address reprint requests to Dr. Cusi at the University
of Texas Health Science Center at San Antonio, Diabetes Division, Rm. 3.380S, 7703 Floyd Curl Dr.,
San Antonio, TX 78229-3900, or at [email protected].
OGTTによる肝臓，筋肉のインスリン感受性の評価
（3-3H-glucose, 1-14C-glucose double tracer法による）
From the Division of Diabetes,
University of Texas Health
Science Center at San Antonio,
San Antonio, Texas. Address
correspondence and reprint
requests to Ralph A. DeFronzo,
MD, Diabetes Division,
University of Texas Health
Science Center, 7703 Floyd Curl
Dr., MS 7886, San Antonio, TX
78229. E-mail:
[email protected].
民族差
インスリン感受性と血糖値の変化
Log(ISI(comp))
● 米国 テキサス州
■ 日本 岡山県
10.0
1.0
0.1
100
川崎医科大学 UTHSCSA データベース
250
Log(FPG)
San Antonioグループの研究
Methods
Insulin
Sensitivity
Insulin
Secretion
OGTT, Clamp
Rd
IR GP
IGI
from MODEL:
AUC G
Rate Sens.
Glucose Sens.
TGD/I
IGI
adjusted
insulin
response:
IGI/(1/TGI/I)
OGTT, Clamp
Rd
IGI
from MODEL:
2hr PG
Rate Sens.
Glucose Sens.
Ferrannini E, Gastaldelli A, Matsuda M, Miyazaki
Y, Pettiti M, Glass L, DeFronzo RA.: Influence of
172 Mex-Am
ethnicity and familial diabetes on glucose
60 Caucasians
tolerance and insulin action: a physiological
analysis. J Clin Endocrinol Metab. 88:3251-7, 2003
OGTT, Clamp
Rd
IR GP
IR LL
IGI
AUC G
Abdul-Ghani MA, Matsuda M, Sabbah M,
Jenkinson CP, Richardson DK, Kaku K, DeFronzo
257 Mex-Am
RA: The Relative Contributions of Insulin
303 Japanese
Resistance and Beta Cell Failure to the Transition
56 Arab
from Normal to Impaired Glucose Tolerance
Varies in Different Ethnic Groups.
OGTT
ISI(comp)
IGI
(OGTT)
Subjects (Races)
Ferrannini E, Gastaldelli A, Miyazaki Y, Matsuda
M, Pettiti M, Natali A, Mari A, DeFronzo RA.:
Predominant
role
of
reduced
beta-cell
sensitivity to glucose over insulin resistance in
impaired glucose tolerance. Diabetologia. 46:12119, 2003
Gastaldelli A, Ferrannini E, Miyazaki Y, Matsuda
M, DeFronzo RA.: Beta-cell dysfunction and
glucose intolerance: results from the San Antonio
metabolism (SAM) study. Diabetologia. 47:31-9,
2004
Ferrannini E, Gastaldelli A, Miyazaki Y, Matsuda
M, Mari A, Defronzo RA.: Beta-Cell function in
subjects spanning the range from normal glucose
tolerance to overt diabetes: a new analysis. J Clin
Endocrinol Metab. 90:493-500, 2005.
Total 103
Caucasian
Mex-Am
Total 338
Caucasian
Mex-Am
Effect of Ethnicity
Total 188
Caucasian
Mex-Am
Effect of Ethnicity
OGTT, Clamp
Glucose
Tolerance
2hr PG
(FPG)
San Antonioグループの研究 １
Ferrannini E, Gastaldelli A, Miyazaki Y, Matsuda M, Pettiti M, Natali A, Mari A, DeFronzo RA.: Predominant
role of reduced beta-cell sensitivity to glucose over insulin resistance in impaired glucose tolerance.
Diabetologia. 46:1211-9, 2003
San Antonioグループの研究 ２
IGTになるときに既にインスリン分泌能が低下！
Gastaldelli A, Ferrannini E, Miyazaki Y, Matsuda M, DeFronzo RA.: Beta-cell dysfunction and glucose
intolerance: results from the San Antonio metabolism (SAM) study. Diabetologia. 47:31-9, 2004
San Antonioグループの研究 ３
Ferrannini E, Gastaldelli A, Miyazaki Y, Matsuda M, Mari A, Defronzo RA.: Beta-Cell function in subjects
spanning the range from normal glucose tolerance to overt diabetes: a new analysis. J Clin Endocrinol
Metab. 90:493-500, 2005.
San Antonioグループの研究 ４
Ferrannini E, Gastaldelli A, Matsuda M, Miyazaki Y, Pettiti M, Glass L, DeFronzo RA.: Influence of ethnicity
and familial diabetes on glucose tolerance and insulin action: a physiological analysis. J Clin Endocrinol
Metab. 88:3251-7, 2003
San Antonioグループの研究 ５
N
AGE
BMI
FPI
FPG
Matsuda Index
HOMA-IR
Insulinogenic
index
∆ I (AUC)
∆ G (AUC)
∆ I/∆G (AUC)
ARABIC
NGT
IGT
26
32
47
51
31
33
12.3
12.6
91
108
4.1
3.5
2.9
3.8
2.2
0.6
HISPANIC
NGT
IGT
118
160
47
52
31
33
12.9
17.1
90
98
4.2
2.8
2.7
4.2
1.9
1.2
JAPANESE
NGT
IGT
127
244
48
56
23
25
6.1
7.8
88
108
8.2
5.6
1.3
2.1
0.79
0.44
110
67
2.55
147
73
2.5
38
47
0.81
69
150
0.5
161
125
1.4
41
79
0.63
(This table is not for publication, but from preliminary analysis.)
Abdul-Ghani MA, Matsuda M, Sabbah M, Jenkinson CP, Richardson DK, Kaku K, DeFronzo RA: The
Relative Contributions of Insulin Resistance and Beta Cell Failure to the Transition from Normal to Impaired
Glucose Tolerance Varies in Different Ethnic Groups. (submitted)
San Antonioグループの研究 ５
Abdul-Ghani MA, Matsuda M, Sabbah M, Jenkinson CP, Richardson DK, Kaku K, DeFronzo RA: The
Relative Contributions of Insulin Resistance and Beta Cell Failure to the Transition from Normal to Impaired
Glucose Tolerance Varies in Different Ethnic Groups. (submitted)
San Antonioグループの研究 ５
From NGT to IGT
Sensitivity
Secretion
Japanese
Arab
Mex-Am
Matsuda Index
IGI
-27%
-13%
-31%
-45%
-62%
-33%
While Mexican Americans with IGT had a
profound drop in insulin sensitivity (31%)
compared to Mexican Americans with NGT,
Arabs with IGT had a small, non-significant
drop in insulin sensitivity (13%) (P=0.12).
In contrast, the decrease in the insulinogenic
index in Arabs with IGT compare to those
with NGT was approximately twice as great
as that in Mexican Americans (62% versus
33%, p<0.001). As Japanese subjects
progressed from NGT to IGT, similar to the
situation in Mexican Americans, there was a
large drop in insulin sensitivity (27%)
accompanied with an even greater decline in
insulin secretion (45%).
Abdul-Ghani MA, Matsuda M, Sabbah M,
Jenkinson CP, Richardson DK, Kaku K,
DeFronzo RA: The Relative Contributions of
Insulin Resistance and Beta Cell Failure to
the Transition from Normal to Impaired
Glucose Tolerance Varies in Different Ethnic
Groups. (submitted)
Mathematical Expression
In vivo, it is possible that the whole body therapeutic
insulin resistance (IR) is defined as absolute amount
of insulin to keep fixed glucose turnover and keep
BG constant (IRI-abs: absolute Insulin Resistance
Index).
In addition therapeutic Insulin sensitivity is defined
as a decremental conc. of BG by a fixed increment
of insulin (or delta insulin) (ISI-delta: relative Insulin
Sensitivity Index). The relationship between X and
Y is expressed as below;
Y = ISI-delta × (X － IRI-abs)
Y: delta BG (mg/dl per hr), X: Insulin infusion rate (U/hr)
ISI-delta: a slope, IRI-abs[olute]: a cross point with x-axis
Y: delta BG (mg/dl per hr)
IRI-abs
XB
XA
０
X: Insulin Infusion (U/hr)
Y = ISI-delta × (X － IRI-abs)
BG decreases with increase of insulin infusion
ISI-delta: slope of the curve
IRI-abs：cross point with X-axis and the curve
ISI-delta
Graphic Protocol
Y: delta BG (mg/dl per hr)
IRI-abs
XB
XA
XN(Ins.Inf.) to
achieve delta
PG=0, when
glucose was
infused.
XN(Ins.Inf.)
to achieve
delta PG=0
XB
０
XA
X: Insulin Infusion　(U/hr)
XN
YG
BG decreases with increase of insulin infusion
ISI-delta: slope of the curve
IRI-abs：cross point with X-axis and the curve
YG= － G × 1000 ÷ (DV × BW)
G[g/hr],DV(distribution volume)[L/kg], BW[kg]
IRI-absolute may shift with change of ISI-delta.
XN(Ins.Inf) to
obtain delta
BG=YN
cm
kg
kg/m2
%
deltaBG=GIR+EGP-Rd
1.73
m20:off,1:on
mg/dl per g gluc.
mg/dl per hr
IIR
IRI-abs exBG
Glucose Infusion
Operation
Dtime BG GIR
cor GIR cor IRI delta BG
Insulin Infusion
U/hr/SA U/hr
ForwardStay Back g/hr
H.Dialysis
hr
mg/dl g/hr
U/hr
mg/dl per hr
g/hr
mg/dl per hr U/hr
g/U
Glucose
Insulin
Parenteral
Other
TIME
withoutGInf
IR
SC
Interval
Corr.delPG
Const.
Food/4
delPG
rapid /4, N /12
BG predicted
91
1
2
3
4
Y: delta BG (mg/dl per hr)
XN
XA
XB
０
XNa
XN
XNb
6
7
8
9
m
10
11
12
13
YN
14
15
16
17
YG
18
YN
19
20
21
22
Move the Y-axis
to YN, when
delta BG = YN-YG
Move Y-axis to YN when desired delta BG is not zero.
23
24
25
26
27
28
Obtain XN by speculating the move of IRI-abs (and ISI-delta) on the
graph.
Aug-07
Aug-07
Aug-07
Aug-07
Aug-07
Aug-07
Aug-07
Aug-07
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Aug-07
Aug-07
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Aug-07
Aug-07
Aug-07
Aug-07
Aug-07
Aug-07
Aug-07
Aug-07
Aug-07
Aug-07
6:00
11:00
12:00
13:00
14:00
16:00
18:00
21:00
0:00
4:00
8:00
9:00
12:00
14:00
16:00
18:00
20:00
0:00
4:00
6:00
8:00
12:00
16:00
20:00
0:00
4:00
8:00
12:00
5.00
1.00
1.00
1.00
2.00
2.00
3.00
3.00
4.00
4.00
1.00
3.00
2.00
2.00
2.00
2.00
4.00
4.00
2.00
2.00
4.00
4.00
4.00
4.00
4.00
4.00
4.00
257
283
262
258
226
228
208
181
182
149
75
82
142
164
203
192
154
146
110
108
135
161
151
184
162
125
129
134
13.85
13.85
20.92
20.92
18.39
15.85
20.92
15.85
13.85
15.09
8.53
10.39
18.92
16.39
13.85
18.92
15.12
13.85
13.85
18.92
15.12
17.65
16.39
15.12
13.85
18.92
13.85
0.00
1.33
2.43
3.00
3.70
3.35
3.60
4.30
3.60
3.40
3.45
1.70
1.20
2.00
1.85
2.50
3.70
3.18
3.00
2.60
3.30
2.78
3.30
3.10
3.55
3.20
3.55
2.60
M=1/F=0 HT
1
162
BW BMI
67
25.5
-0.1
0.5
0.7
0.8
1.4
1.7
1.9
1.9
1.7
1.5
0.9
0.4
0.1
0.4
0.9
1.3
1.5
1.3
1.1
1.5
1.3
1.3
1.5
1.8
1.5
1.5
1.1
286
221
212
230
234
206
186
104
110
-66
162
140
171
161
280
190
127
62
395
79
174
117
261
70
218
252
216
170
172
153
179
180
135
114
219
196
172
140
110
103
146
136
90
214
132
155
88
187
132
221
218
210
128
114
73
151
174
165
117
503
230
204
109
58
-75
103
145
118
32
185
136
58
112
194
224
12.98
17.37
21.59
26.28
18.22
17.53
22.43
15.79
15.23
18.19
7.36
7.04
17.08
13.12
14.77
22.10
15.45
15.36
14.02
16.66
14.03
18.07
15.00
16.04
15.40
18.75
13.64
1.74
PG effectglucose distribution volume
0
25 delta BG vs delta GIR
1.43
5.2
2.05
2.93
3.12
3.37
3.42
4.14
3.61
3.25
3.11
1.83
1.56
2.20
2.20
2.40
3.35
3.14
2.84
2.58
3.55
2.89
3.25
3.25
3.45
3.03
3.57
2.62
-21.0
-4.0
-32.0
1.0
-10.0
-9.0
0.3
-8.3
-18.5
7.0
20.0
11.0
19.5
-5.5
-19.0
-2.0
-9.0
-1.0
13.5
6.5
-2.5
8.3
-5.5
-9.3
1.0
1.3
-77.5
-103.7
-128.9
-156.9
-108.8
-104.6
-133.9
-94.3
-90.9
-108.6
-44.0
-42.0
-102.0
-78.3
-88.2
-132.0
-92.3
-91.7
-83.7
-99.5
-83.8
-107.9
-89.6
-95.8
-91.9
-112.0
-81.4
0.00
13.85
13.85
15.85
15.85
15.85
15.85
15.85
15.85
13.85
12.55
3.46
10.39
13.85
13.85
13.85
13.85
13.85
13.85
13.85
13.85
13.85
13.85
13.85
13.85
13.85
13.85
13.85
0.00
0.00
0.00
5.07
5.07
2.54
0.00
5.07
0.00
0.00
2.54
5.07
0.00
5.07
2.54
0.00
5.07
1.27
0.00
0.00
5.07
1.27
3.80
2.54
1.27
0.00
5.07
0.00
ISI-del
55.0
basal EGP
basal EGP(/hr)
1956/01/15
51 y.o.
73 DATE
2.2 mg/kg per min
8.8 g/hr
SA cor
66.0
b. Clear.
00000001
Patient Name
5
０
XN
XA
ISI-delta
Y = ISI-delta × (X － IRI-abs)
XB
０
5.97
-82.69
-82.69
-124.91
-124.91
-109.77
-94.63
-124.91
-94.63
-82.69
-90.08
-50.95
-62.02
-112.97
-97.83
-82.69
-112.97
-90.26
-82.69
-82.69
-112.97
-90.26
-105.40
-97.83
-90.26
-82.69
-112.97
-82.69
0.00
1.10
3.00
3.70
3.35
3.60
4.30
3.60
3.40
3.45
1.70
1.20
2.00
1.85
2.50
3.70
3.18
3.00
2.60
3.30
2.78
3.30
3.10
3.55
3.20
3.55
2.60
3.35
1.33
1.33
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
-52.8
9.7
6.8
7.1
6.7
5.5
4.6
5.1
4.4
4.3
4.8
4.7
6.6
8.6
7.4
5.8
5.6
4.8
4.9
5.4
5.3
5.2
5.4
5.0
4.4
4.6
5.3
5.3
This complicated procedure may be deliniataed in the EXCEL form
with macro programs.
Glucose infusion and change of BG were approximated to calculate insulin resistance by
extrapolating the line of the graph, reading X (U/hr) on X-axis (Y=0) to calculate IRI-abs. ISI-delta
(mg/dl per U) was the slope of the line on the graph, when IRI-abs became fixed.