Transcript 20121024演者川越テネリア

経口ブドウ糖負荷試験でみた
インクレチン関連薬の特性
The characteristic features of incretin-related agents
during an oral glucose tolerance test
テネリア新発売講演会 in Kawagoe
座長 防衛医科大学校病院 総合臨床部 教授 田中 祐司先生
川越プリンスホテル ３Ｆダイヤモンド
2012年 10月24日(火) 19：30～20：00
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
２型糖尿病における膵島の異常
グルカゴン
過剰分泌
促進が過剰になる
α細胞
肝糖産生
膵島
抑制が
弱まる
血糖上昇
β細胞（減少）
インスリン
分泌低下
促進が弱まる
糖取り込み
2
Ohneda A, et al: J Clin Endocrinol Metab 46, 504-510, 1978
Gomis R, et al: Diabetes Res Clin Pract 6, 191-198, 1989より作成
インクレチンとは？
ブドウ糖を経口投与すると経静脈投与時
よりも大きなインスリン分泌作用をもたらす
消化管由来の分泌刺激因子
The term “INCRETIN” was introduced by
La Barre to describe gut humoral activity
that stimulated pancreatic endocrine
secretion
(Am J Physiol 91:649, 1930)
02-10-OTH-09-J-A104-SS
インクレチンとは？
 炭水化物や脂質の経口摂取に引き続いて腸管から
分泌されるホルモン。
 血糖上昇時にインスリン分泌を促進し、また、グルカ
ゴン分泌を抑制することにより血糖値を低下させる。
 GLP-1 (Glucagon like peptide-1)、GIP (Glucosedependent insulinotropic polypeptide)の2種が
同定されている。
金澤康徳 他 監訳 ジョスリン糖尿病学 第2版 メディカル・サイエンス・インターナショナル 2007（原著 Joslin's Diabetes Mellitus 14 th edition, edited by Kahn CR et al., 2005）
より作成
02-10-OTH-09-J-A103-SS
インクレチン効果
健常人(n=8)
経口ブドウ糖 (50 g/400 ml)
静注ブドウ糖
血糖値
(mg/dL)
360
270
180
90
0
–10 –5
60
120
180
ブドウ糖が腸管内を通過する時に、
インスリン分泌を促進する物質の
分泌を刺激する。
血中インスリン
濃度(mU/L)
80
60
40
20
0
–10 –5
ブドウ糖を経口あるいは静注で負
荷し血糖値を同程度に上昇させた
場合、経口で負荷した方が経静脈
で負荷した方よりインスリン分泌が
はるかに増大している。
*
* * * * * *
60
120
時間 (分)
インクレチン効果
180
*p0.05 vs. 経口投与
02-10-OTH-09-J-A103-SS
Nauck, Creutzfeldt et al: Diabetologia 29: 46, 1986
血中インスリン (µU/mL)
インクレチン効果の発見と臨床応用の歴史
健常人
300
経口ブドウ糖(n=2)
静注ブドウ糖 (n=2)
250
インクレチン効果
200
150
100
50
0
0
20
40
60
80
時間 (分)
100
120
McIntyre N et al. Lancet. 1964;2(7349):20-1より改変
1986
インクレチン効果が2型
糖尿病患者では減弱し
ていることが示される
DPP-4阻害薬
GLP-1受容体刺激薬
時系列
1900
1910
1920
1902
腸管で産生された因子に
よって膵臓からのインスリ
ン分泌が刺激されるという
ことが初めて観察された。
1930
1940
1950
1970
1964
インクレチン効果の立証
(経口vs 静脈内ブドウ糖投与)
1932
インクレチンという語が
初めて作られ、定義される
02-10-OTH-09-J-A103-SS
1964
1980
1990
2000
1987
GLP-1が ヒトの
インクレチンであ 1995
ることが示される DPP-4がGLP-1
及びGIPを分解
することが見出
1973
される
GIPがヒトのインクレチン
であることが示される
GLP-1の膵島に及ぼす影響
●
●
●
●
インスリン分泌促進, グルカゴン分泌抑制
膵島の再生促進
膵管細胞からの膵島新生の促進
アポトーシス抑制
経口ブドウ糖負荷試験
食事負荷試験・日内変動
ブドウ糖負荷後のブドウ糖代謝率
MCR (metabolic clearance rate)
ブドウ糖投与量
=
AUC of PG conc.
(非定常状態)
PG （血糖値）
Glucose Dose
mean
MCR
0
~180min
Matsuda index
10,000
Matsuda i.=
(FPG×FPI)×(G× I)
G=
I=
240 ∫
240
1
240
1
240 ∫
0
0
g(t) dt
mean
i(t) dt
0
240
240分あるいは 反応が基礎値に戻るまでについて計算するのが理想
Matsuda M, DeFronzo RA.: Diabetes Care 22(9):1462-70, 1999.
経静脈経由だと血中ブドウ
糖濃度は急激に上昇！
経口負荷とどのように
比較するのか？
Β-Cell Function During Insulin-Modified Intravenous Glucose
Tolerance Test Successfully Assessed by the C-Peptide Minimal
Model
Gianna Toffolo, William T. Cefalu, and Claudio Cobelli
Metabolism, Vol 48, No 9 (September), 1999: pp 1162-1166
Diabetologia (1986) 29: 46- 52
健康人(n=8)
血糖値
(mg/dL)
360
経口ブドウ糖
静注ブドウ糖
270
180
90
0
–10 –5
60
120
180
血中インスリン
濃度(mU/L)
80
60
40
20
0
–10 –5
*p0.05 vs. 経口投与
* * * * * *
*
60
120
時間 (分)
180
Fig. 1. Venous plasma glucose after an oral
glucose load (50 g/400 ml; ●) and during
"isoglycaemic“ intravenous glucose infusion
(○ ) in metabolically healthy control subjects
and Type 2 diabetic patients (lower panel).
The infusion protocol is shown in the upper
panel.
Diabetologia (1986) 29: 46- 52
血糖
インスリン
Diabetologia (1986) 29: 46- 52
GIP
Diabetologia (1986) 29: 46- 52
インクレチン効果 (%)
The quantity of B cell secretory response
evoked by factors other than glucose itself
(incretin effect) is represented by the
difference in integrated incremental
responses (over basal) of IR-insulin ( ∫ IR-I)
or IR-C-peptide ( ∫ IR-CP) between oral
glucose ingestion and the respective
"isoglycaemic" glucose infusion experiment.
Diabetologia (1986) 29: 46- 52
負荷ブドウ糖
単位
g
耐糖能正常　(n=8) ２型糖尿病　(n=14)
IVGTT
OGTT
IVGTT
OGTT
23.6
50.0
44.6
50.0
Fasting glucose conc. mmol/L
mg/dl
PG at 30min
mmol/L
mg/dl
反応血糖(DAUC)
mmol/L・min
平均反応血糖
mg/dl
平均血糖
mg/dl
4.8
86
7.5
135
287.0
28.7
115.1
mU/ml
mU/ml
nmol/L・min
mU/ml
mU/ml
Fasting insulin conc.
insulin at 30min
反応インスリン(DAUC)
平均反応インスリン
平均インスリン
Insulinogenic index
Matsuda index
(75g相当に変換*)
4.8
86
8
135
8.3
149
11
198
220.0
22.0
108.4
8.3
149
11.0
198
1092.0
109.2
258.6
1062.0
106.2
255.6
4.0
16.0
11.3
8.7
12.7
4.0
50.0
38.9
30.1
34.1
12.0
18.0
23.5
18.2
30.2
12.0
22.0
34.7
26.8
38.8
0.25
0.95
0.12
0.21
7.9
7.2
2.1
1.9
青い数値はグラフなどから推定。イタリックは血糖は同じとしたことによる推定。
*: Matsuda index (75g) = sqrt (dose / 75 ) x Matsuda index (dose)
Dipeptidyl peptidase-4 阻害薬／GLP-1アナログ製剤
sitagliptin
Exenatide
Liraglutide
vildagliptin
alogliptin
linagliptin
teneligliptin
trelagliptin
anagliptin
saxagliptin
リラグルチド0.9mg/日投与前の血糖変動（３日間）
３日間の５分おきの組織液ブドウ糖濃度からの血糖推定値(mg/dl)
54歳 男性 BMI 29.5kg/m2
松田昌文:Progress in Medicine 31 巻7 号 Page1753-1760, 2011
リラグルチド0.9mg/日投与中の血糖変動（３日間）
３日間の５分おきの組織液ブドウ糖濃度からの血糖推定値(mg/dl)
54歳 男性 BMI 29.5kg/m2
松田昌文:Progress in Medicine 31 巻7 号 Page1753-1760, 2011
リラグルチド0.9mg/日投与中の血糖変動（３日間）
３日間の５分おきの組織液ブドウ糖濃度からの血糖推定値(mg/dl)
平均
SD
前 125.4 ± 18.0
後 102.6 ± 11.3
最大 最小
( 185 , 72 )
( 135 , 79 )
食前平均 食後２時間平均
食後最高
114.3
136.4
185
100.2
108.4
135
MAGE+ 前 40.9 mg/dl
後 23.5 mg/dl
54歳 男性 BMI 29.5kg/m2
松田昌文:Progress in Medicine 31 巻7 号 Page1753-1760, 2011
経口ブドウ糖負荷試験
前処置
糖質制限はしない
10時間以上絶食
ブドウ糖負荷量
75g，(50g，100g)
ブドウ糖負荷時間
５分以内
負荷後採血時刻
負荷後採尿時刻
血糖(plasma glucose)
尿糖
インスリン
耐糖能
インスリン分泌能
インスリン感受性(Matsuda index)
プロインスリン
C-ペプチド
グルカゴン
GH
．．． など
DPP4阻害薬服用時のOGTT反応
total
n (M/F)
age (y.o.)
BMI (kg/m2)
Duration of Diabetes (years)
HbA1C (%)
FPG (mg/dl)
LDL-chol(mg/dl)
HDL-chol(mg/dl)
TG (mg/dl)
creatinine (mg/dl)
16 (10/6)
66.2 ± 3.4
24.4
±
3.6
11.5
6.6
116
94
65
110
0.82
±
±
±
±
±
±
±
9.1
0.5
27
29
19
65
0.21
(mean ± SD)
埼玉医科大学総合医療センター内分泌・糖尿病内科外来通院中のインスリン、SU薬を
用いていない２型糖尿病患者。ピオグリタゾン、メトホルミン以外は負荷前１週間中止。
Matsuda, M et al.: 72nd Scientific Sessions American Diabetes Association, Philadelphia, USA, June 8 - 12, 2012
DPP-4阻害薬によるGLP-1濃度の維持
GLP-1
pmol/L
インスリン分泌促進
0
30
60 120
前
1.1
9.5
8.1
4.0
1.9
Sitagliptin を服用
（２週間服用後）
sit aglipt in
3.5
29.4
17.5
13.3
5.7
食前に100mg/dl服用
180
35.0
30.0
25.0
20.0
15.0
10.0
5.0
0.0
0
60
120
180
Matsuda, M et al.: 72nd Scientific Sessions American Diabetes Association, Philadelphia, USA, June 8 - 12, 2012
ブドウ糖
mg/dl
前
血糖
0
30
60
90 120 180
116 211 259 259 240 184
Sit aglipt in 108 185
基礎値(0分)：
70 -
205 197 180 134
109
インスリン
microU/ml
前
Sit aglipt in
基礎値(0分)：
300
30
250
25
0
3.7
4.7
30
15
60
19
90
21
120
18
180
14
19
23
1.7 - 10.4
26
20
12
グルカゴン
pg/ml
前
Sit aglipt in
基礎値(0分)：
0
74
30
81
60
74
90
74
120
71
180
67
77
80
72
75
72
72
90
80
70
200
20
150
15
60
50
40
100
10
50
5
30
20
10
0
0
0
60
120
プロインスリン
インスリン合成
pmol/L
0
30
60
90
前
5.7 8.9
15
21
Sit aglipt in
基礎値(0分)：
5.3
9.1
1.3 -
13
6.0
19
120
24
180
20
21
17
0
0
180
C-ペプチド
ng/ml
60
インスリン分泌
30
60
90
180
0
120
180
中性脂肪
mg/dl
4.4
3.4
前
0
30
60
110 109 104
90
96
120
91
180
88
Sit aglipt in
1.3
2.9
基礎値(0分)：
0.6 -
4.1
5.0
4.9
3.5
Sit aglipt in 112 108 104
基礎値(0分)：
30 - 149
99
93
88
1.8
120
25
5.0
100
20
4.0
80
15
3.0
60
10
2.0
40
5
1.0
20
0.0
60
120
180
180
4.4
6.0
0
120
3.6
1.0
30
0
60
2.3
前
0
120
0
0
60
120
180
0
60
120
180
Matsuda, M et al.: 72nd Scientific Sessions American Diabetes Association, Philadelphia, USA, June 8 - 12, 2012
BASAL
GLP-1 (pmol/L)
FPG (mg/dl)
Glycoalbumin(%)
glucagon(pg/ml)
insulin(μU/ml)
C-peptide (ng/ml)
proinsulin (pmol/L)
TG (mg/dl)
LDL-chol(mg/dl)
HDL-chol(mg/dl)
proinsulin/insulin
HOMA-IR
HOMA-β
HOMA disposition
Matsuda index
D aAUC of GLP-1
D aAUC of glucose
D aAUC of insulin
D aAUC of glucagon
D aAUC of C-peptide
D aAUC of proinsulin
D aAUC of TG
1.14
115.5
18.0
73.9
3.7
0.95
5.7
110
94
65
0.26
1.1
30.0
36.5
11.0
4.2
106.3
12.5
-0.7
2.5
11.5
-11.6
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
0.32
26.5
1.8
19.9
2.1
0.20
3.2
65
29
19
0.15
0.8
21.9
29.2
6.5
4.2
41.0
8.2
15.0
1.1
6.5
23.3
SITAGLIPTIN
3.53
107.9
17.7
76.6
4.7
1.26
5.3
112
88.6
63.4
0.23
1.4
40.7
42.6
11.1
11.4
66.1
14.2
-2.4
2.7
10.0
-13.2
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
0.96
4.9
0.6
4.3
1.2
0.20
0.6
14
5.2
4.8
0.04
1.6
32.9
32.6
6.6
13.9
41.8
11.6
12.9
1.3
6.6
17.0
*
*
*
*
*
*
(mean ± SD), *:p<0.05 vs basal
Matsuda, M et al.: 72nd Scientific Sessions American Diabetes Association, Philadelphia, USA, June 8 - 12, 2012
テネリグリプチンの臨床薬理試験
試験デザイン
目 的
2型糖尿病患者を対象に1日1回4週間投与したときの本剤の終日にわたる
血糖コントロールに対する影響及び安全性についてプラセボを対照として検討する
対 象
治療期開始前12週間以上にわたって食事療法・運動療法のみでは血糖コントロール
が不十分な2型糖尿病患者65例
［HbA1c値：6.5％≦JDS値＜10.0％（6.8％≦NGSP値＜10.3％）］
方 法
プラセボ対照二重盲検比較
1日1回朝食前投与
無作為割付
-4
観察期
プラセボ
0
治療期
4 （週）
テネリグリプチン20mg/日
プラセボ
食事療法・運動療法
HbA1cの値は「JDS Lot2」による換算を行っており、「JDS Lot4」による現行の換算式とは異なります。
［JDS値（％）＝0.999×NGSP値（％）－0.288（％）］
承認時審査資料
患者背景
テネリグリプチン
20mg群
（n＝33）
プラセボ群
（n＝32）
男性/女性（例数）
29/4
26/6
年齢（歳）
57.1 ± 8.7
58.6 ± 8.9
BMI（kg/m2）
24.8 ± 3.8
25.7 ± 4.5
HbA1c JDＳ〔NGSP〕（％）
8.04 ± 0.85
〔8.34 ± 0.85〕
7.90 ± 1.06
〔8.20 ± 1.06〕
空腹時血糖値（mg/dL）
163.1 ± 30.8
153.6 ± 31.9
朝食後2時間血糖値（mg/dL）
261.5 ± 58.3
271.3 ± 56.1
罹病期間（年）
6.38 ± 5.89
7.81 ± 6.17
網膜症（％）
24.2
18.8
神経障害（％）
9.1
9.4
腎症（％）
9.1
12.5
糖尿病性合併症
平均値±SD
HbA1cの値は「JDS Lot2」による換算を行っており、「JDS Lot4」による現行の換算式とは異なります。
［JDS値（％）＝0.999×NGSP値（％）－0.288（％）］
承認時審査資料
24時間の血糖値の推移［投与前］
朝
（mg/dL） 食
昼
食
300
夕
食
テネリグリプチン20mg群（n＝33）
プラセボ群（n＝32）
平均値+SD
血
糖
値
200
100
0
時刻 9:00 9:30
2
4
13:30
6
8
10
18:30
12
14
投与後時間
16
18
20
22
22:30
24 （hr）
9:00
対象： 治療期開始前12週間以上にわたって食事療法・運動療法のみでは血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者65例
方法： プラセボ群またはテネリグリプチン20mg群に無作為に割り付け1日1回、朝食前に4週間投与。
承認時審査資料
24時間の血漿中インスリン濃度の推移［投与前］
朝
（μU/mL） 食
昼
食
100
夕
食
テネリグリプチン20mg群（n＝33）
プラセボ群（n＝32）
80
血
漿
中
イ
ン
ス
リ
ン
濃
度
平均値±SD
60
40
20
0
0
2
4
6
8
10
12
14
投与後時間
16
18
20
22
24 （hr）
対象： 治療期開始前12週間以上にわたって食事療法・運動療法のみでは血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者65例
方法： プラセボ群またはテネリグリプチン20mg群に無作為に割り付け1日1回、朝食前に4週間投与。
承認時審査資料
24時間の血漿中グルカゴン濃度の推移［投与前］
朝
（pg/mL） 食
昼
食
120
夕
食
110
テネリグリプチン20mg群（n＝33）
プラセボ群（n＝32）
血 100
漿
中 90
グ
ル 80
カ
ゴ
ン 70
濃
度 60
平均値±SD
50
40
0
2
4
6
8
10
12
14
投与後時間
16
18
20
22
24 （hr）
対象： 治療期開始前12週間以上にわたって食事療法・運動療法のみでは血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者65例
方法： プラセボ群またはテネリグリプチン20mg群に無作為に割り付け1日1回、朝食前に4週間投与。
承認時審査資料
24時間の血糖値の推移［投与4週後］
テネリグリプチン投与
朝
（mg/dL） 食
昼
食
300
夕
食
テネリグリプチン20mg群（n＝33）
プラセボ群（n＝32）
平均値±SD
*：p＜0.05（投与前からの変化量について
プラセボ群との比較、共分散分析）
血
糖
値
*
200
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
100
0
時刻 9:00 9:30
2
4
13:30
6
8
10
18:30
12
14
投与後時間
16
18
20
22
22:30
24 （hr）
9:00
対象： 治療期開始前12週間以上にわたって食事療法・運動療法のみでは血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者65例
方法： プラセボ群またはテネリグリプチン20mg群に無作為に割り付け1日1回、朝食前に4週間投与。
承認時審査資料
24時間の血漿中インスリン濃度の推移［投与4週後］
テネリグリプチン投与
朝
（μU/mL） 食
昼
食
100
夕
食
テネリグリプチン20mg群（n＝33）
プラセボ群（n＝32）
80
血
漿
中
イ
ン
ス
リ
ン
濃
度
平均値±SD
60
40
20
0
0
2
4
6
8
10
12
14
投与後時間
16
18
20
22
24 （hr）
対象： 治療期開始前12週間以上にわたって食事療法・運動療法のみでは血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者65例
方法： プラセボ群またはテネリグリプチン20mg群に無作為に割り付け1日1回、朝食前に4週間投与。
承認時審査資料
24時間の血漿中グルカゴン濃度の推移［投与4週後］
テネリグリプチン投与
朝
（pg/mL） 食
昼
食
120
夕
食
110
テネリグリプチン20mg群（n＝33）
プラセボ群（n＝32）
血 100
漿
中 90
グ
ル 80
カ
ゴ
ン 70
濃
度 60
平均値±SD
50
40
0
2
4
6
8
10
12
14
投与後時間
16
18
20
22
24 （hr）
対象： 治療期開始前12週間以上にわたって食事療法・運動療法のみでは血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者65例
方法： プラセボ群またはテネリグリプチン20mg群に無作為に割り付け1日1回、朝食前に4週間投与。
承認時審査資料
2009年度
2011年度
Sulfonylureas
Metformin
DPP-4 inhbitor
Thiazolidinedione
alpha-glucosidase
inhibitor
Glinide
Sulfonylureas
Metformin
DPP-4 inhbitor
Thiazolidinedione
alpha-glucosidase inhibitor
Glinide
1160
1535
22
528
688
360
949
1210
990
352
284
177
埼玉医科大学総合医療センター内分泌・糖尿病内科
2012年11月14日
血糖値
(mg/dL)
GLP-1の血糖依存的作用
270
225
180
135
90
*
*
プラセボ
GLP-1注入
*
*
*
*
*
グルカゴン
(pmol/L)
インスリン
(pmol/L)
注入
250
200
150
100
50
*
*
*
*
高血糖状態では
GLP-1はインスリン分泌を刺激し
グルカゴン分泌を抑制する
*
*
*
*
20
15
10
5
*
0
60
*
*
血糖値が正常になると、
インスリン濃度は低下し、
グルカゴン濃度は抑制されない
*
120
180
240
時間 (分)
2型糖尿病患者 N=10
*p<0.05 GLP-1 vs. プラセボ
02-10-OTH-09-J-A103-SS
Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744. より改変
DPP-4によるインクレチン分解
食事
DPP-4
腸管における
GIP及びGLP-1
の分泌
GIP (1–42)
GLP-1 (7–36)
急速な分解
(数分)
GIP (3–42)
GLP-1 (9–36)
GIP及びGLP-1
が作用する
02-10-OTH-09-J-A103-SS
Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep
2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141.より改変
血中インスリン (µU/mL)
インクレチン効果の発見と臨床応用の歴史
健康人
300
経口ブドウ糖(n=2)
静注ブドウ糖 (n=2)
250
インクレチン効果
200
150
100
50
0
0
20
40
60
80
時間 (分)
100
120
McIntyre N et al. Lancet. 1964;2(7349):20-1より改変
1986
インクレチン効果が2型
糖尿病患者では減弱し
ていることが示される
DPP-4阻害薬
GLP-1受容体刺激薬
時系列
1900
1910
1920
1902
腸管で産生された因子に
よって膵臓からのインスリ
ン分泌が刺激されるという
ことが初めて観察された。
1930
1940
1950
1970
1964
インクレチン効果の立証
(経口vs 静脈内ブドウ糖投与)
1932
インクレチンという語が
初めて作られ、定義される
02-10-OTH-09-J-A103-SS
1964
1980
1990
2000
1987
GLP-1が ヒトの
インクレチンであ 1995
ることが示される DPP-4がGLP-1
及びGIPを分解
することが見出
1973
される
GIPがヒトのインクレチン
であることが示される
健康人(n=8)
血糖値
(mg/dL)
360
経口ブドウ糖 (50 g/400 ml)
静注ブドウ糖
270
180
90
0
–10 –5
60
120
180
血中インスリン (µU/mL)
血中インスリン
濃度(mU/L)
80
60
40
20
0
–10 –5
*p0.05 vs. 経口投与
* * * * * *
*
60
120
時間 (分)
250
インクレチン効果
200
150
100
50
0
0
180
経口ブドウ糖(n=2)
静注ブドウ糖 (n=2)
健康人
300
20
40
60
80
時間 (分)
100
120
McIntyre N et al. Lancet. 2(7349):20-1, 1964より改変
Nauck, Creutzfeldt et al: Diabetologia 29: 46, 1986
After glucose administration
MCR (metabolic clearance rate)
Dose of glucose
=
AUC of PG conc.
(non- steady state)
PG
Glucose Dose
mean
MCR
0
~180min
After glucose administration
Insulin Sensitivity during OGTT
can be estimated by
MCR of glucose
Average Insulin conc.
=
Dose of glucose
PG × Insulin
Induction of Composite Index
ISI(comp)
Inverse of Geometric Mean
Insulin sensitivity indices obtained from
oral glucose tolerance testing
10,000
ISI(comp)=
(FPG X FPI)X(G X I)
G=
I=
240 ∫
240
1
240
1
240 ∫
0
0
g(t) dt
mean
i(t) dt
0
240
Response up to 240 minutes or time that is necessary to reach basal state.
Matsuda M, DeFronzo RA.: Diabetes Care 22(9):1462-70, 1999.
Insulin sensitivity indices obtained from
oral glucose tolerance testing
10,000
ISI(comp)=
(FPG X FPI)X(G X I)
G=
I=
120 ∫
120
1
120
1
120 ∫
0
0
g(t) dt
mean
i(t) dt
0
120
Usually we have OGTTs with 120 minutes. And the initial validation was done from the data up to 120 min.
Matsuda M, DeFronzo RA.: Diabetes Care 22(9):1462-70, 1999.
ISI(comp)
(Composite Index, Matsuda’s Index)
ISI(comp)　
10000
g  15  g30  30  g60  30  g90  30  g120  15  i0  15  i30  30  i60  30  i90  30  i120  15
g0  i0  0
120
120
g 0 : Basal P G, g30 : P G at 30 min, g 60 : P G at 60 min, g90 : P G at 90 min, g120 : P G at 120 min
i0 : Basal IRI, i30 : IRI at 30 min， i 60 : IRI at 60 min, i90 : IRI at 90 min, i120 : IRI at 120 min
Mean (range, ±SD) in healthy young persons
New Haven, CT (n=37)
5.43 (2.7-9.6, ±1.9)
San Antonio, TX (n=62)
4.34 (1.0-11.0, ±2.6)
Correlation with clamp: r ≧ 0.73
Matsuda M, DeFronzo RA: Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance
testing. Comparison with the euglycemic insulin clamp. Diabetes Care 22: 1462-1470, 1999.