Transcript 20110528Novartis研究会

肝を中心と考えた2型糖尿病の糖代謝の病態
第3回 埼玉糖尿病先進治療研究会
教育講演
座長：粟田 卓也 先生（埼玉医科大学病院 内分泌･糖尿病内科 教授）
平成23年5月28日（土） 17:05～17:55
ラフレさいたま ５ 階「桃の間」
埼玉県さいたま市中央区新都心3-2 TEL 048-601-1111
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
２型糖尿病の自然経過
140
Mean
Plasma Insulin 100
During OGTT
(µU/ml)
60
300
Insulin250 Mediated
見かけでインスリン分泌が上昇
Glucose
しているように見えているだけ 200
Uptake
2•min)
(mg/m
150
20
400
100
Mean
300
Plasma Glucose
During OGTT 200
(mg/dl)
DeFronzo & Felber
Diabetes 37:667-687, 1988
Metabolism 39:1068-75, 1990
100
LEAN OB OBNGT NGT IGT
OBDIAB
Hi INS
OBDIAB
Lo INS
IGTの段階から膵β細胞機能は低下している
∆ INS/ ∆ GLU ÷ IR
40
Lean
30
20
Gastaldelli, Ferrannini, Abdul-Ghani, DeFronzo,
Diabetologia 41:31-39, 2004;
JCEM 90:493-500, 2005;
Diabetes 55:1430-35, 2006
10
Obese
2-Hour PG
(mg/dl)
0
NGT
IGT
T2DM
血糖がちょっと高めの段階から膵β細胞量は低下している
250
p<0.001
200
p<0.01
150
100
膵臓β細胞量
ß-cell Volume
(%)
空腹時血糖
FPG
(mg/dl)
124 autopsies 剖検例の解析
50
正常血糖
血糖上昇
糖尿病
4
3
p<0.01
2
p<0.001
1
0
正常血糖
血糖上昇
糖尿病
Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003
糖尿病で膵β細胞量が著減(Europe)
手術例の解析
膵臓β細胞量
ß-cell Volume
(%)
2
p:NS
1
p<0.001
0
正常血糖
血糖上昇
糖尿病
33 patients with chronic pancreatitis (n = 17), benign pancreatic
adenomas (n = 13), and tumors of the ampulla of Vater (n = 3)
Meier JJ et al: Diabetes 58:1595–1603, 2009
日本人２型糖尿病患者の膵β細胞
Reduced beta-cell mass and expression of oxidative stress-related DNA damage in the islet
of Japanese Type 2 diabetic patients.
Sakuraba H, Mizukami H, Yagihashi N, Wada R, Hanyu C, Yagihashi S.
Diabetologia. 2002 Jan;45(1):85-96.
韓国人２型糖尿病患者の膵β細胞
(n=9)
Copyright ©2003 The Endocrine Society
(n=10)
(n=25)
Yoon, K. H. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2300-2308
(n=9)
韓国人２型糖尿病患者
の膵α細胞
(n=10)
(n=25)
Control 1
Normal pancreas donors (control group 1, n = 9). Whole
pancreases were obtained from organ donors (six men
and three women) between 19 and 64 yr of age (average,
41.3 ± 14.2 yr). The main causes of death were cerebral
hemorrhage, traffic accident, and myocardial infarction.
Control 2
Patients with a pancreatic neoplasm but without
diabetes (control group 2, n = 10).
DM
Patients with type 2 DM. The 25 type 2 diabetic patients
(15 men and 10 women) were of mean age 60.0 ± 8.5 yr
(range, 40–70 yr) and had a mean diabetes duration of
4.9 yr, ranging from newly detected patients to those
who had been suffering from the disease for 20 yr
(Table 3 ). Their mean BMI was 22.2 ± 3.8 kg/m2 (17.8–
29.1 kg/m2), and their general health was compatible
with Whipple’s operation or pancreatectomy. In these
patients, the mean value of hemoglobin A1c (NGSP)
was 7.3 ± 2.8%
Yoon, K. H. et al. J Clin Endocrinol Metab
2003;88:2300-2308
Copyright ©2003 The Endocrine Society
血糖値の調節
膵臓
脂肪組織
インスリン
↑
尿糖
血糖
200 g/日
Plasma Glucose
Blood Glucose
グリコーゲン
肝臓
120g/日
乳
酸
グリコーゲン
筋肉
脳
(食事)
血糖値は制御された値で
あり制御機構が正常なら
全く血糖は上昇しない！
Insulin resistance
reduced insulin sensitivity
Liver
Muscle
Insulin resistance in the liver, and reduced
insulin sensitivity in the muscle are features
of type 2 diabetes mellitus (T2DM).
肝臓のインスリン抵抗性増大
筋肉のインスリン感受性低下
２型糖尿病の病態
Impaired Insulin Secretion
Hyperglycemia
Increased
HGP
Decreased
Glucose
Uptake
肝臓
トレーサーによる代謝測定
（コンパートメントモデル）
ぶどう糖出現率＝Ra
Compartment 1
 sa j 
Ra1 * q1 dsa1
q j
Ra1 
 
  f1 j 1 
sa1 sa1 dt jS  sa1 
定常状態の項，sp.acｔ.の変化の項，スペース依存の項
Jacquez, JA: Theory of production rate calculations in steady and non-steady state
and its application to glucose metabolism. Am J Physiol 262:E779-E790, 1992.
HOMA-IRの計算
空腹時の血糖値とインスリン値の比でインスリン抵
抗性が評価できる?
A: 血糖90mg/dl
インスリン 5mU/ml
比90/5=18
積90x5=450
B: 血糖90mg/dl
インスリン10mU/ml
比90/10=9
積90x10=900
比120/10=12
積120x10=1200
C: 血糖120mg/dl インスリン10mU/ml
インスリン抵抗性の順番はC,B,Aのはずだが？
インスリン抵抗性は
空腹時の血糖値とインスリン値の積で評価できる。
とんでもない肝臓のインスリン抵抗性がありそう！
Matsuda,M et al: Metabolism 1111-1119, 2002
Matsuda,M et al: Metabolism 1111-1119, 2002
P<0.05
PG:93mg/dl
IRI:6mU/L
C-pep:0.12mg/L
PG:92mg/dl
PG:92mg/dl
IRI:6mU/L
IRI:15mU/L
C-pep:0.11mg/L
C-pep:0.11mg/L
Matsuda,M et al: Metabolism 1111-1119, 2002
２型糖尿病患者のBMIと内臓脂肪面積
n (M/F)
429(M/F 244/185)
年齢 (歳)
61.0±13.1
罹病期間 (年)
11.9±9.7
2
BMI (kg/m )
24.6±4.6
HbA1c (%)
9.1±2.2
FPG (mg/dl)
180±76
TG (mg/dl)
166±85
T-chol (mg/dl)
208±54
HDL-chol (mg/dl)
48±16
収縮期血圧（mmHg） 133±18
拡張期血圧（mmHg） 75±9
内蔵脂肪面積が
100cm2以上
BMI ≧ 25 kg/m2
男性患者の89%
女性患者の88%
BMI ＜ 25 kg/m2
男性患者の50%
女性患者の32%
300
(cm2)
male
female
r=0.60
p<0.0001
250
male
200
内
臓
脂 150
肪
面
積 100
female
50
0
15
20
25
30
35
40
BMI(kg/m2)
川崎医科大学附属病院糖尿病内分泌内科 入院患者
San Antonioグループの研究
N
AGE
BMI
FPI
FPG
Matsuda Index
HOMA-IR
Insulinogenic
index
∆ I (AUC)
∆ G (AUC)
∆ I/∆G (AUC)
ARABIC
NGT
IGT
26
32
47
51
31
33
12.3
12.6
91
108
4.1
3.5
2.9
3.8
2.2
0.6
HISPANIC
NGT
IGT
118
160
47
52
31
33
12.9
17.1
90
98
4.2
2.8
2.7
4.2
1.9
1.2
JAPANESE
NGT
IGT
127
244
48
56
23
25
6.1
7.8
88
108
8.2
5.6
1.3
2.1
0.79
0.44
110
67
2.55
147
73
2.5
38
47
0.81
69
150
0.5
161
125
1.4
41
79
0.63
(This table is not for publication, but from preliminary analysis.)
Abdul-Ghani MA, Matsuda M, Sabbah M, Jenkinson CP, Richardson DK, Kaku K, DeFronzo RA: The
Relative Contributions of Insulin Resistance and Beta Cell Failure to the Transition from Normal to Impaired
Glucose Tolerance Varies in Different Ethnic Groups.
Data from Am J Physiol Endocrinol Metab 295: E401–E406, 2008
2型糖尿病でみられる膵島機能障害
グルカゴン
過剰分泌
促進が過剰になる
α細胞
肝糖産生
膵島
抑制が
弱まる
血糖上昇
β細胞（減少）
インスリン
分泌低下
促進が弱まる
糖取り込み
33
Ohneda A, et al: J Clin Endocrinol Metab 46, 504-510, 1978
Gomis R, et al: Diabetes Res Clin Pract 6, 191-198, 1989より作成
従来の経口血糖降下薬の作用：
多彩な要因に対する治療の必要性
膵島機能障害
インスリン抵抗性
（インスリン作用の障害）
グルコース
吸収
グルカゴン
過剰分泌
ビグアナイド薬
チアゾリジン薬
α-グルコシ
ダーゼ阻害薬
インスリン
分泌低下
β細胞機能
の低下
スルホニル尿素薬
速効型インスリン分泌促進薬
34
DeFronzo RA: Br J Diabetes Vasc Dis 3（Suppl 1）, S24-S40, 2003より作成
DPP-IV 阻害薬の作用機序





インスリン分泌促進
グルカゴン分泌抑制
肝糖産生抑制
空腹時血糖低下
Do not inhibit gastric emptying
Do not augment splanchnic (hepatic)
glucose uptake
 Do not cause weight loss
インクレチンの生理的作用
Gastric
emptying
–
Satiety
Fullness
K-cells
L-cells
GIP
Glucagon
–
+
+
Insulin
+
GLP-1
DPP IV 作用と阻害
GIP GLP-1
[1-42]
[7-36 amide]
(biologically
active)
DPP IV
action/
inhibition
GIP GLP-1
[3-42]
[9-36 amide]
(biologically
inactive)
GLP-1の血糖依存性インスリン分泌促進作用
およびグルカゴン分泌抑制作用
血糖
（mg/dL）
300
Cペプチド
（nmol/L）
GLP-1または生理食塩水
持続注入
3.0
250
2.5
200
2.0
GLP-1または生理食塩水
持続注入
＊
1.5
＊
GLP-1または生理食塩水
持続注入
＊
＊
20
＊
＊ ＊
15
＊
＊
＊
100
30
25
＊
150
グルカゴン
（pmol/L）
1.0
＊
10
＊
＊ ＊ ＊
＊ ＊＊
50
GLP-1
プラセボ
0
–30 0
0.5
0.0
30 60 90 120 150 180 210 240 （分） –30 0
時間
5
0
30 60 90 120 150 180 210 240 （分） –30
時間
0
30 60 90 120 150 180 210 240 （分）
時間
mean±S.E. ＊p＜0.05 vs プラセボ Student’s t 検定
対象：食事療法と経口血糖降下薬治療で十分な血糖コントロールが得られていない外国人2型糖尿病患者10例
方法：空腹時にGLP-1（7–36アミド）1.2 pmol/kg/分またはプラセボ（生理食塩水）を4時間持続静注した。
38
GLP-1=glucagon-like peptide-1
Nauck MA, et al: Diabetologia 36, 741-744, 1993より改変
ビルダグリプチンの食後血糖、ホルモンレベルに
及ぼす効果（ ２型糖尿病患者）
Ahren B et al., J Clin Endocrinol Metab 89:2078-84, 2004
275
GLP-1
Placebo
(n=19)
225
175
20
10
Vildagliptin
(n=18)
Placebo
125
300
0
120
Glucagon
Placebo
pg/mL
pmol/L
Insulin
200
Vildagliptin
pmol/L
mg/dL
Glucose
Vildagliptin
100
100
Placebo
80
Vildagliptin
0
60
0
60
Time (min)
120
0
60
Time (min)
120
39
川越市広報室撮影
2009年11月14日
２型糖尿病患者のグルカゴン関連異常
と
DPP-4阻害薬使用時のグルカゴン変化
2型糖尿病患者におけるインスリン・グルカゴン分泌動態
（mg/dL）
400
高炭水化物食摂取
300
健常人
2型糖尿病
血
糖 200
100
0
（μU/mL）
150
イ
ン 100
ス
リ 50
ン
健常人
2型糖尿病
0
（pg/mL）
150
グ
ル 125
カ
ゴ 100
ン
健常人
2型糖尿病
75
-60
0
60
120
時間
180
240 （分）
42
Müller WA, et al: N Engl J Med 283, 109-115, 1970
ビルダグリプチンのグルカゴン分泌抑制作用
（pg/mL）
ビルダグリプチン100mg （n=16）
プラセボ （n=16）
食事
20
mean±S.E.
＊p＜0.05 vs プラセボ、ANOVAモデル
10
0
グ
ル
カ －10
ゴ
ン －20
の
変
化 －30
量
－40
－50
＊
＊
＊
＊
＊
＊
＊
＊
＊
－60
17:00
20:00
23:00
02:00
05:00
08:00
時刻
対象：外国人2型糖尿病患者16例
方法：クロスオーバー法によりビルダグリプチン100mgまたはプラセボを17 時30 分に単回投与し、18 時に放射標識された
ブドウ糖75gが含まれている標準食を摂取させた。
Balas B, et al: J Clin Endocrinol Metab 92, 1249-1255, 2007
ビルダグリプチンの内因性糖産生抑制作用
時刻
（mg/kg/min） 食事
17:00
0
20:00
23:00
02:00
05:00
08:00
−0.3
内
因
性 −0.6
糖
産
生
の −0.9
変
化
量
−1.2
−1.5
＊
＊
＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊
＊ ＊
＊
＊
＊ ＊
＊
＊＊
＊＊
＊ ＊
＊＊＊ ＊ ＊
＊
＊
ビルダグリプチン100mg （n=16）
プラセボ （n=16）
mean±S.E.
＊p＜0.05 vs プラセボ、ANOVAモデル
対象：外国人2型糖尿病患者16例
方法：クロスオーバー法によりビルダグリプチン100mgまたはプラセボを17 時30分に単回投与し、18 時に放射標識された
ブドウ糖75gが含まれている標準食を摂取させた。
Balas B, et al: J Clin Endocrinol Metab 92, 1249-1255, 2007
ビルダグリプチンのインスリン分泌促進作用
（μU/mL）
100
60
mean±S.E.
＊p＜0.05 vs プラセボ、ANOVAモデル
＊
＊
80
イ
ン
ス
リ
ン
ビルダグリプチン100mg （n=16）
プラセボ（n=16）
食事
＊
40
20
0
17:00
20:00
23:00
02:00
05:00
08:00
時刻
対象：外国人2型糖尿病患者16例
方法：クロスオーバー法によりビルダグリプチン100mgまたはプラセボを17 時30 分に単回投与し、18 時に放射標識された
ブドウ糖75gが含まれている標準食を摂取させた。
Balas B, et al: J Clin Endocrinol Metab 92, 1249-1255, 2007
ビルダグリプチンの食後血糖低下作用
（mg/dL）
350
ビルダグリプチン100mg （n=16）
プラセボ（n=16）
食事
300
mean±S.E.
＊p＜0.05 vs プラセボ、ANOVAモデル
＊＊＊
＊
＊
250
血
糖
200
150
100
17:00
20:00
23:00
02:00
05:00
08:00
時刻
対象：外国人2型糖尿病患者16例
方法：クロスオーバー法によりビルダグリプチン100mgまたはプラセボを17時30分に単回投与し、18時に放射標識された
ブドウ糖75gが含まれている標準食を摂取させた。
Balas B, et al: J Clin Endocrinol Metab 92, 1249-1255, 2007
ビルダグリプチンによる膵α細胞の
グルコース反応性改善作用
ビルダグリプチン100mg 1日1回（n=25）
プラセボ（n=25）
高インスリン・グルコースクランプ
（pg/mL）
170 薬物投与
食事
高血糖 正常血糖 低血糖
135mg/dL 90mg/dL 45mg/dL
150
グ
ル
カ 130
ゴ
ン
＊
＊
＊
＊
＊
＊
110
90
−30
＊＊
＊
＊
mean±S.E.
＊p＜0.05 vs プラセボ
対応のある t 検定
0
30
＊
60
90
120
時間
165
＊
＊
210
255
285 （分）
対象：薬物治療歴のない外国人の2型糖尿病患者および軽度高血糖患者30例
方法：クロスオーバー法により4週のウォッシュアウト期間を置いて、ビルダグリプチン100mgまたはプラセボを1日1回、28日間投
与し、28日目に高血糖、低血糖に対するα細胞反応を検討した。
Ahrén B, et al: J Clin Endcrinol Metab 94, 1236-1243, 2009より改変
DPP-4の抑制は2型糖尿病患者の
グルコースに対するα 細胞の反応性を改善する
Day28
低血糖誘発グルカゴンの増加
(グルコースクランプ45mg/l)
１２００
６０
１０００
５０
△ Glucagon (ng/L)
Glucagon AUC (ng/Lxmin)
食後グルカゴン分泌抑制
８００
６００
４００
４０
３０
２０
２００
１０
０
０
Placebo
ビルダグリプチン
(100 mg qd)
Placebo
ビルダグリプチン
(100 mg qd)
Ahren et al EASD 2008, oral presentation O-75
ビルダグリプチンは内因性のインスリン分泌作用を介さず、
グルカゴン分泌を抑制する
- Patients with T1DM well controlled with insulin pump therapy dose meal
70
Glucagon (ng/l)
GLP-1 (pmol/l)
12.0
9.0
6.0
3.0
dose
meal
60
50
40
0.0
-60 -30
0
30 60
-60 -30
90 120 150 180 210 240 270 300
0
30
60
90 120 150 180 210 240 270 300
250
60
dose
Glucose (mg/dl)
GIP (pmol/l)
80
meal
40
20
dose
200
meal
150
100
0
-60 -30
0
30
60
90 120 150 180 210 240 270 300
-60 -30
ビルダグリプチン (n=11)
0
30
60
90 120 150 180 210 240 270 300
プラセボ (n=12)
The overall 5-hour postprandial insulin exposure (LisPro insulin AUC0 – 300 ) tended to be somewhat higher after 4 weeks of
vildagliptin treatment (5.5 ± 1.0 mU / ml ・ min) than during placebo administration (4.7 ± 0.8 mU / ml ・ min), but the least squares
mean difference (0.7 mU / ml ・ min) was not statistically significant (p = 0.082).
Foley JE et al. Horm Metab Res ; 40: 727 – 730, 2008
ビルダグリプチンとグリメピリドの
グルカゴンへの影響（2年間の検討）
グルカゴン AUC0-2hr(pmol.hr/L)
5
4
3
2
1
0
ビルダグリプチン
(n=137)
グリメピリド
-1
(n=121)
-2
-3
-4
Baseline glucagon AUC0-2hr：66.6±2.3 pmol.hr/L
-5
*
P<0.001（vs ｸﾞﾘﾒﾋﾟﾘﾄﾞ）
メトホルミンでコントロール不十分な2型糖尿病患者を対象に、グルカゴンへの影響をグリメピリドとビ
ルダグリプチン50mg1日2回とで比較検討した。
Ahren B, et al. Diabetes Care 33:730–732, 2010
ビルダグリプチン1日2回とシタグリプチン1日1回の
24時間の血糖変動への影響（海外データ）
30
80
Intact GLP-1 (pmol/L)
グルカゴン(mg/dL)
90
70
60
** *
50
* *
*
**
*
*
* * *
40
30
0
30 60
120 180 240 300 0 30 60 90 120
Glucose Changes (mg/dL)
Breakfast
FPG
Lunch
PPG
240 300
0
30 60 90 120 240 300
MPG
MAGE
15
*
*
* *
10
*
* *
*
*
5
0
30 60
120 180 240 300 0 30 60 90 120 180 240
Breakfast
Lunch
300
0 30 60 90 120 180
240 300 min
Dinner
ビルダグリプチン 50mg 1日2回 (n=18)
シタグリプチン 100mg 1日1回 (n=20)
*
*
0
min
Dinner
-40
-20
20
0
20
-60
25
* p<0.05 vs. ビルダグリプチン群
MAGE: Mean Amplitude of Glycemic Excursions
MPG: mean plasma glucose
R. Marfella et al. Journal of Diabetes and Its Complications, 24 (2010) 79–83
Fig. 1 – Effect of vildagliptin on mean
HbA1c levels in Japanese patients with
type 2 diabetes mellitus (FAS population).
Panel A: mean (S.E.) HbA1c during 12week treatment with vildagliptin (10, 25,
or 50 mg bid) or placebo. Panel B: least
square mean (S.E.) change in HbA1c
after 12-week treatment with vildagliptin
(10, 25, or 50 mg bid) or placebo. n=291
日本人でDPP-4阻害薬は有効
Kikuchi M, et al: Diabetes Res Clin Pract. 83:233-40, 2009.
Vildagliptin 10mg bid でも 糖負荷後グルカゴンは有意に低下している
インスリンの変化は有意でないが 血糖値は有意に低下
Kikuchi M, et al: Diabetes Res Clin Pract. 83:233-40, 2009.
DPP-4阻害薬 HbA1Cの低下率：12週時
国内第Ⅱ相臨床試験 （プラセボ対照二重盲検試験）
ビルダグリプチン25mg 1日2回（n=71）
ビルダグリプチン50mg 1日2回（n=76）
プラセボ（n=71）
アログリプチン25mg 1日1回（n=80）
プラセボ（n=75）
（％）
（％）
（％）
0.6
0.6
0.6
0.3
HbA1Cの変化量a）
シタグリプチン50mg 1日1回（n=72）
シタグリプチン100mg 1日1回（n=70）
プラセボ（n=73）
0.28
0.3
0.28
0.3
0.05
0.0
0.0
0.0
-0.3
-0.3
-0.3
-0.6
＊
-0.9
-0.6
-0.67
-0.92
-0.9
-0.71 -0.69
＊
＊
-0.6
-0.9
＊
-1.2
LS mean±S.E.
-1.2
＊p＜0.001 vs プラセボ
ANCOVAモデル
a）ベースラインからの変化量（最終評価時）
-0.77
＊
-1.2
対象：2型糖尿病患者
［食事療法または食事療法・運動療法で血糖コントロールが十分に得られていない（HbA1C6.5％～10％）患者］ 各添付文書より抜粋
インクレチン薬
単なるインスリン分泌促進薬？
•遺伝子異常による機能不全の改善
•膵β細胞の再生
•グルカゴン分泌を抑制
•体重増加をさせない
•低血糖を起こさない
ISIR-S研究: 食後血糖抑制作用のあるグリニド薬とどちらが優れているのか？
Affected Insulin Sensitivity and Insulin Resistance with sitagliptin (ISIR-S)
DPP-4 阻害薬のインスリン分泌改善とインスリン感受性改善効果
血糖降下作用メカニズムをグリニド薬と比較してみる
75gOGTTの際のPG, insulin, GLP-1, glucagon, proinsulin, C-peptideを比較
N=20