Transcript 20150430EXAMINE_HF - 埼玉医科大学総合医療センター 内分泌

Journal Club
Zannad F, Cannon CP, Cushman WC, Bakris GL, Menon V, Perez AT, Fleck PR,
Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Lam H, White WB; EXAMINE Investigators.
Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking
alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, doubleblind trial.
Lancet. 2015 Mar 9. pii: S0140-6736(14)62225-X. doi: 10.1016/S01406736(14)62225-X.
2015年4月30日 8:30-8:55
８階 医局
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
DPP-4阻害薬の心血管アウトカム試験
試験名
TECOS
EXAMINE
SAVOR-TIMI 53
CAROLINA
対象
2型糖尿病患者
急性冠症候群を合併 2型糖尿病患者
した2型糖尿病患者
2型糖尿病患者
薬剤名
シタグリプチン
アログリプチン
サクサグリプチン
リナグリプチン
対照薬
プラセボ
プラセボ
プラセボ
グリメピリド
登録例数
14,000例
5,400例
16,500例
6,000例
主要
エンドポイント
心血管死，非致死 心血管死，非致死的 心血管死，非致死
的心筋梗塞，非致 心筋梗塞，非致死的 的心筋梗塞，非致
死的脳卒中，不安 脳卒中の複合
死的虚血性脳卒中
狭心症による複合
の複合
心血管死，非致死
的心筋梗塞，非致
死的脳卒中，不安
狭心症による複合
観察期間
5年間
4.75年間
4年間
8.33年間
試験開始
2008年
2009年
2010年
2010年
試験終了予定
2014年12月
2013年12月
2013年7月
2018年9月
綿田裕孝（順天堂大学大学院代謝内分泌内科学）Pharma Medica ;30,8,157-164.2012.
clinicaltrials.gov（http://clinicaltrials.gov/）をもとに一部改変
【参考】
SAVOR-TIMI53
事前に設定された評価項目
No.[%]
主要評価項目:
心血管死、心筋梗塞、脳卒
中
副次評価項目：
主要評価項目
＋不安定狭心症による入院
心不全による入院
冠動脈血行再建述
総死亡
全ての心血管死
心筋梗塞
虚血性脳卒中
不安定狭心症による入院
心不全による入院
冠動脈血行再建術
血清クレアチニン倍化/血液透
析/腎移植/血清クレアチン
>6mg/dL
低血糖による入院
Saxagliptin
[N=8,280]
Placebo
[N=8,212]
ハザード比（95%
Cl）
P値
613[7.3]
609[7.2]
1.00（0.89~1.12）
0.99
1,059[12.8]
1,034[12.4]
1.02（0.94~1.11）
0.66
420[4.9]
269[3.2]
265[3.2]
157[1.9]
97[1.2]
289[3.5]
423[5.2]
378[4.2]
260[2.9]
278[3.4]
141[1.7]
81[1.0]
228[2.8]
459[5.6]
1.11（0.96~1.27）
1.03（0.87~1.22）
0.95（0.80~1.12）
1.11（0.88~1.39）
1.19（0.89~1.60）
1.27（1.07~1.51）
0.91（0.80~1.04）
0.15
0.72
0.52
0.38
0.24
0.007
0.18
194[2.2]
178[2.0]
1.08（0.88~1.32）
0.46
53[0.6]
Scirica
B.M. NEJM
published on Sep. 2, 2013.
1.22（0.82~1.83）
43[0.5]
0.33
Results of Major Cardiovascular Trials to be Reported at the Scientific Sessions
Two major cardiovascular trials will be unveiled at the 75th Scientific Sessions. These
studies, ELIXA and TECOS, examine two different incretin drugs and both include heart
failure as a major cardiovascular outcome.
Marc Pfeffer, MD, PhD, Victor J. Dzau Professor of Medicine at Harvard Medical and principal
investigator for the ELIXA trial will chair the symposium, The Evaluation of Lixisenatide in
Acute Coronary Syndrome—The Results of ELIXA, on Monday, June 8, from 2:15 p.m.-4:15
p.m. The ELIXA executive committee will discuss initial results of the trial in 6,000 patients
with type 2 diabetes who experienced an acute coronary event. The trial compares a oncedaily dose of lixisenatide to placebo with cardiovascular events as the primary endpoint.
This will be followed by Results from the Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes after
Treatment with Sitagliptin (TECOS) from 4:30 p.m.-6:30 p.m. Principal investigator Rury
Holman, MB, ChB, Professor of Diabetic Medicine and Director of the University of Oxford
Diabetes Trial Unit, will lead the TECOS symposium. TECOS is the third major trial of
dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors with nearly 15,000 participants and the longest patient
follow up. The two earlier trials, SAVOR-TIMI 53 and EXAMINE, showed an overall neutral
effect on cardiovascular outcomes.
Cardiovascular Outcomes With
Alogliptin in Patients With Type2
Diabetes Mellitus and Recent Acute
Coronary Syndromes
William B. White, MD
for the EXAMINE Investigators
Cardiology Center, University of Connecticut
School of Medicine, Farmington, Connecticut USA
EXamination of CArdiovascular OutcoMes：AlogliptIN vs. Standard of CarE
in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome
White W.B. 欧州心臓会議（2013年9月2日、アムステルダム）
NEJM published on Sep. 2,
試験デザイン
• 無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験
（標準的治療へのアログリプチン上乗せ群 対 プラセボ上乗せ
群）
アログリプチン1日1回＋標準的治療（N=2,701）
治療期間（4.5年）
プラセボ1日1回＋標準的治療（N=2,679）
Days Day 1 Month 1
－14~－1
Month 12
試験
終了
2週間
追跡
3, 6, 9ヵ月目に受
4ヵ月毎に受診
スクリーニン ベースライン/
診
グ
ランダム化割付
け
割付け時、腎機能に基づいて25、12.5または6.25mgを投与す
る。
割付け後、腎機能の変化に応じて用量を調節する。
White W.B. 欧州心臓会議（2013年9月2日、アムステルダム）
NEJM published on Sep. 2,
患者登録された国々（N=5,380）
28.0%
15.9%
18.8%
25.9%
11.4%
北米、カナダ
メキシコ、中南米
東欧、アフリカ
西欧、オーストラリア、ニュージーランド、
中東
アジア、太平洋岸諸国
White W.B. 欧州心臓会議（2013年9月2日、アムステルダム）
NEJM published on Sep. 2,
ベースライン時の患者背景（1）
アログリプチン
N=2,701
プラセボ
N=2,679
61.0
973[36]
61.0
934[35]
性別
男性，No.[%]
1,828[68]
1,823[68]
人種，No.[%]
白人
黒人
アジア人
その他
1,966[73]
101[4]
547[20]
87[3]
1,943[73]
115[4]
542[20]
79[3]
年齢
中央値（歳）
65歳以上，No.[%]
White W.B. 欧州心臓会議（2013年9月2日、アムステルダム）
NEJM published on Sep. 2,
ベースライン時の患者背景（2）
糖尿病罹病期間
中央値（年）
BMI
中央値（kg/m2）
HbA1C値
Mean±SD, %
試験登録時のACSイベント診断
名
心筋梗塞
（手術・処置に伴う心筋梗
塞）
入院を要する不安定狭心症
アログリプチン
N=2,701
プラセボ
N=2,679
7.1
7.3
28.7
28.7
8.0±1.1
8.0±1.1
2,084[77]
（180[7]）
609[23]
2,068[77]
（188[7] ）
605[23]
ACS発症後、割付け
られるまでの期間
44
中央値（日）
White W.B. 欧州心臓会議（2013年9月2日、アムステルダム）
46
NEJM published
on Sep. 2,
ベースライン時の患者背景（3）
患者数[%]
アログリプチン
N=2,701
プラセボ
N=2,679
高血圧
2,229[82.5]
2,240[83.6]
脂質異常症
1,547[57.3]
1,546[57.7]
喫煙歴
喫煙歴なし
現在も喫煙
過去に喫煙
1,158[42.9]
351[13.0]
1,192[44.1]
1,144[42.7]
383[14.3]
1,152[43.0]
70.9[21.2]
71.2
71.0[21.5]
71.2
399[14.8]
1,530[56.6]
694[25.7]
78[2.9]
399[14.8]
1,446[54.0]
714[26.7]
79[2.9]
腎機能（eGFR*）
平均値[±SD]
中央値
正常（eGFR90）
軽度障害（60eGFR<90）
中等度障害（30eGFR<60）
高度障害/末期腎不全
（eGFR<30）
White W.B. 欧州心臓会議（2013年9月2日、アムステルダム）
*mL/min/1.73m2
NEJM published on Sep. 2,
ベースライン時の血糖管理および心血管系に対する治療
アログリプチン
N=2,701
プラセボ
N=2,679
ベースライン時点の服用薬剤，No.[%]
全ての薬剤
メトホルミン
スルフォニルウレア
チアゾリジン
インスリン
2,676[99]
1,757[65]
1,266[47]
67[3]
793[29]
2,649[99]
1,805[67]
1,237[46]
64[2]
812[30]
抗血小板薬
アスピリン
チエノピリジン
2,630[97]
2,448[91]
2,155[80]
2,602[97]
2,433[91]
2,165[81]
スタチン
2,446[91]
2,420[90]
β遮断薬
2,208[82]
2,203[82]
RAS抑制薬
2,201[82]
2,210[83]
White W.B. 欧州心臓会議（2013年9月2日、アムステルダム）
NEJM published on Sep. 2,
HbA1cの推移
2
01
量ベ
ー
ス
ラ 1
イ
ン
か 0
ら
の
平
均 -1
変
化
-2
（%）
3
6
9
12
追跡期間
16（月）20
24
28
32
36
プラセボ（N=2,679）
アログリプチン
（N=2,701）
ベースラインHbA1C値
プラセボ: 8.03±1.11%
アログリプチン: 8.03±1.09%
Mean±SD
最終評価時におけるアログリプチン
と
プラセボとの差：
-0.36%; P<0.001
2,679 2,583 2,470 2,299 2,135 1,932
1,647
1,320
986
593
283
82
2,700 2,613 2,495 2,332 2,157 1,952
アログリプチン：
1,693
1,349
984
611
271
81
プラセボ：
White W.B. 欧州心臓会議（2013年9月2日、アムステルダム）
NEJM published on Sep. 2,
主要評価項目（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中）
ハザード比 0.96（信頼区間上限;
1.16）
1.3未満を達成（非劣性を証
（%）
24
イベント数
明）
（%）
プラセボ: 316（11.8）
アログリプチン: 305
（11.3）
累
積 18
イ
ベ
ン 12
ト
発
症
6
率
α（P）=0.01
プラセボ
アログリプチ
ン
0
0
6
2,679
アログリプチン：
2,701
プラセボ：
12
18
追跡期間（月）
24
30
2,299
1,891
1,375
805
286
2,316
1,899
1,394
821
296
White W.B. 欧州心臓会議（2013年9月2日、アムステルダム）
（例）
NEJM published on Sep. 2,
他の心血管系評価項目①
患者数[%]
アログリプチ
ン
N=2,701
プラセボ
N=2,679
ハザード比
（95% Cl）
380[14.1]
396[14.8]
0.953
（0.828, 1.096）
総死亡
123[4.6]
148[5.5]
-
非致死性心筋梗塞
185[6.8]
169[6.3]
-
非致死性脳卒中
29[1.1]
32[1.2]
-
不安定狭心症に対する
緊急血行再建術
43[1.6]
47[1.8]
-
探索的主要心血管イベント
（以下4イベント複合）
White W.B. 欧州心臓会議（2013年9月2日、アムステルダム）
NEJM published on Sep. 2,
注目すべき有害事象
患者数[%]
アログリプ
チン
N=2,701
プラセボ
N=2,679
P値*
急性膵炎
12[0.4]
8[0.3]
0.50
慢性膵炎
5[0.2]
4[0.1]
1.00
血管浮腫
17[0.6]
13[0.5]
0.58
悪性新生物
膵 癌
55[2.0]
0
51[1.9]
0
0.77
-
血液透析
24[0.9]
22[0.8]
0.88
181[6.7]
173[6.5]
0.74
低血糖†
*P値は多重比較補正なしのフィッシャーの直接確率検定によ
る
†低血糖は各エリアにおける評価者からの報告による
White W.B. 欧州心臓会議（2013年9月2日、アムステルダム）
NEJM published on Sep. 2,
主要評価項目（サブグループ解析）
プラセボ
ACS前の心不全の既往
Yes
No
喫煙
なし
現在
以前
ベースライン BMI
< 30 kg/m2
≥ 30 kg/m2
糖尿病罹病期間
< 5年
≥ 5 and < 10年
≥ 10年
ベースラインの血糖コントロー
ルHbA1C < 8％
HbA1C ≥ 8％
0
0.5
アログリプチン
が優れる
1
1.5
ハザード プラセボ
比
が優れる
アログリプチ
ン
n
%
n
%
ハザード比
95% Cl
404
2269
22.3
10.0
419
2274
18.1
10.1
0.82
1.01
[0.61, 1.11]
[0.84, 1.22]
1144
383
1152
13.5
12.0
10.1
1158
351
1192
11.5
8.0
12.1
0.87
0.65
1.21
[0.69, 1.1]
[0.41, 1.03]
[0.95, 1.55]
1606
1072
11.7
11.9
1565
1136
11.2
11.4
0.94
0.99
[0.77, 1.16]
[0.77, 1.26]
973
665
1032
9.7
11.9
13.8
1009
645
1035
7.0
9.6
16.5
0.74
0.81
1.22
[0.54, 1.01]
[0.58, 1.13]
[0.98, 1.53]
1414
1265
11.5
12.1
1403
1297
11.0
11.6
0.98
0.93
[0.78, 1.22]
[0.74, 1.16]
2
White W.B. 欧州心臓会議（2013年9月2日、アムステルダム）
NEJM published on Sep. 2,
他の心血管系評価項目②
患者数[%]
アログリプ
チン
N=2,701
プラセボ
N=2,679
ハザード比
（95% Cl）
P値
433[16.0]
441[16.5]
0.98
（0.86, 1.12）
0.728
総死亡
106[3.9]
131[4.9]
0.80
（0.62, 1.03）
0.081
非致死性心筋梗塞
171[6.3]
155[5.8]
1.10
（0.88, 1.37）
0.393
28[1.0]
29[1.1]
0.97
（0.58, 1.62）
0.898
43[1.6]
47[1.8]
0.90
（0.60, 1.37）
0.632
85[3.1]
79[2.9]
1.07
（0.79, 1.46）
0.657
探索的主要心血管イベ
ント（以下5イベント
複合）
非致死性脳卒中
不安定狭心症に対す
る
緊急血行再建術
心不全による入院
White W.B.； 欧州糖尿病学会 （2013年9月23-27日、バルセ
心不全に関する複合評価項目
患者数[%]
アログリプチ
ン
N=2,701
心血管死または
心不全による入院
心血管死
心不全による入
院
プラセボ
N=2,679
ハザード比
（95% Cl）
P値
201[7.4]
201[7.5]
0.98
（0.82, 1.21）
0.976
95[3.5]
112[4.2]
0.84
（0.64, 1.10）
0.207
106[3.9]
89[3.3]
1.19
（0.90, 1.58）
0.220
White W.B.； 欧州糖尿病学会 （2013年9月23-27日、バルセ
主要評価項目 （心不全既往別）
患者数[%]
心不全の既往あり
アログリプ
チン
N=419
プラセボ
N=404
心不全の既往なし
アログリプ
チン
N=2274
プラセボ
N=2269
229
（10.1）
116
（10.0）
主要評価項
目発症数
（%）
76 （18.1） 90 （22.3）
ハザード比
（プラセボ
に対して）
0.821
1.013
（0.607,1.112）
（0.843,1.218）
0.203
0.887
95%CI
P値
※主要評価項目：心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中のいずれかの発症
White W.B.； 欧州糖尿病学会 （2013年9月23-27日、バルセ
a
Institut Lorrain du Coeur et des Vaisseaux, Centre d'Investigation Clinique Inserm, Université de
Lorraine and CHU, Vandoeuvre-Les-Nancy, France
b Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
c University of Tennessee College of Medicine, Memphis Veterans Affairs Medical Center, Memphis,
TN, USA
d University of Chicago Pritzker School of Medicine, Chicago, IL, USA
e Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH, USA
f Takeda Development Center Americas, Deerfield, IL, USA
g Harvard School of Public Health, Boston, MA, USA
h Calhoun Cardiology Center, University of Connecticut School of Medicine, Farmington, CT, USA
www.thelancet.com Published online March 10, 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)62225-X
BACKGROUND:
The EXAMINE trial showed non-inferiority of the
DPP-4 inhibitor alogliptin to placebo on major
adverse cardiac event (MACE) rates in patients
with type 2 diabetes and recent acute coronary
syndromes. Concerns about excessive rates of
in-hospital heart failure in another DPP-4 inhibitor
trial have been reported. We therefore assessed
hospital admission for heart failure in the
EXAMINE trial.
Methods
Patients with type 2 diabetes and an acute coronary
syndrome event in the previous 15–90 days were
randomly assigned alogliptin or placebo plus standard
treatment for diabetes and cardiovascular disease
prevention. The prespecified exploratory extended MACE
endpoint was all-cause mortality, non-fatal myocardial
infarction, non-fatal stroke, urgent revascularisation due to
unstable angina, and hospital admission for heart failure.
The post-hoc analyses were of cardiovascular death and
hospital admission for heart failure, assessed by history of
heart failure and brain natriuretic peptide (BNP)
concentration at baseline. We also assessed changes in
N-terminal pro-BNP (NT-pro-BNP) from baseline to 6
months. This study is registered with ClinicalTrials.gov,
number NCT00968708.
Findings
5380 patients were assigned to alogliptin (n=2701) or
placebo (n=2679) and followed up for a median of 533 days
(IQR 280–751). The exploratory extended MACE endpoint
was seen in 433 (16·0%) patients assigned to alogliptin and
in 441 (16·5%) assigned to placebo (hazard ratio [HR] 0·98,
95% CI 0·86–1·12). Hospital admission for heart failure was
the first event in 85 (3·1%) patients taking alogliptin
compared with 79 (2·9%) taking placebo (HR 1·07, 95% CI
0·79–1·46). Alogliptin had no effect on composite events of
cardiovascular death and hospital admission for heart failure
in the post hoc analysis (HR 1·00, 95% CI 0·82–1·21) and
results did not differ by baseline BNP concentration. NT-proBNP concentrations decreased significantly and similarly in
the two groups.
Iterpretation
In patients with type 2 diabetes and recent acute
coronary syndromes, alogliptin did not increase
the risk of heart failure outcomes.
Funding
Takeda Development Center Americas.
Message
近に急性冠症候群（ACS）を発症した2型糖尿病
患者5380人を対象としたEXAMINE試験の事後分析
で、アログリプチンの心不全リスクを検証。プ
ラセボ群に比べアログリプチン群で心血管イベ
ントによる死亡または入院のリスク増加は見ら
れず（ハザード比1.00）、この結果にベースラ
インの脳性ナトリウム利尿ペプチド値による差
はなかった。