Transcript 20101203Novoビクトーザ発売記念v3

２型糖尿病患者血糖管理上での
ビクトーザとインスリンの比較
ビクトーザ®発売記念講演会 in 埼玉
2010年12月3日（金） 19:15-21:00
浦和ロイヤルパインズホテル 4F 『 ロイヤルクラウン 』
埼玉県さいたま市浦和区仲町2-5-1
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
↓食欲
↓食物摂取
↑神経保護
体重↓
↓脂肪分解
↑脂肪生合成
↑脂肪組織や筋肉での
グルコース利用
食物摂取
GIP
↑β細胞の生残
↑インスリン分泌
↑インスリン生合成
GLP-1
↓肝グルコース
産生
↓血漿
グルコース
↓グルカゴン分泌
↑心機能
↑心保護
↓内皮細胞の
機能不全
↓胃排出
↓食後高血糖
GLP-1とGIPの作用は多岐にわたる。GLP-1 （紫色の矢印）の機能は主に膵島でのインスリン分泌促進とグルカゴン分泌の抑制である。その結果、
肝グルコース産生は低下し、また筋肉や脂肪組織でのグルコース取り込みが増加することで、血漿グルコース濃度が低下する。胃排出の抑制作用
も食後血糖値の低下に寄与する。更に、食欲と食物摂取が減少する。また、GLP-1は心血管系への作用も考えられている。GIP（緑色の矢印）は主
にβ細胞で作用すると考えられているが、脂肪組織の脂肪取り込みと脂肪生合成の亢進にも作用すると考えられている。
02-10-OTH-09-J-A103-SS
Holst JJ et al. Trends Mol Med 2008;14:161-8.より改変
インクレチン関連薬におけるGLP-1の位置づけ
DPP-4
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val
Ser
Glu
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Phe
36
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
インクレチンに基づく
糖尿病治療薬
ヒトGLP-1
Gila Monster
DPP-4阻害薬
GLP-1受容体作動薬
O
F
H
N
NH2
O
F
N
N
N
OH
N
N
NC
F
ヒトGLP-1アナログ
GLP-1受容体アゴニスト
ビルダグリプチン シタグリプチン
アログリプチン
(例)リラグルチド
(例)エキセナチド
CF3
リラグルチド0.9mg/日投与前の血糖変動（３日間）
３日間の５分おきの組織液ブドウ糖濃度からの血糖推定値(mg/dl)
54歳 男性 BMI 29.5kg/m2
埼玉医科大学総合医療センター内分泌・糖尿病内科
３日間の５分おきの組織液ブドウ糖濃度からの血糖推定値(mg/dl)
54歳 男性 BMI 29.5kg/m2
埼玉医科大学総合医療センター内分泌・糖尿病内科
リラグルチド0.9mg/日投与中の血糖変動（３日間）
３日間の５分おきの組織液ブドウ糖濃度からの血糖推定値(mg/dl)
54歳 男性 BMI 29.5kg/m2
埼玉医科大学総合医療センター内分泌・糖尿病内科
リラグルチド0.9mg/日投与中の血糖変動（３日間）
３日間の５分おきの組織液ブドウ糖濃度からの血糖推定値(mg/dl)
平均
SD
前 125.4 ± 18.0
後 102.6 ± 11.3
最大 最小
( 185 , 72 )
( 135 , 79 )
食前平均 食後２時間平均
54歳 男性 BMI 29.5kg/m2
食後最高
114.3
136.4
185
100.2
108.4
135
埼玉医科大学総合医療センター内分泌・糖尿病内科
リラグルチド単独投与時の体重の推移
(kg)
68
リラグルチド0.9mg
グリベンクラミド2.5mg
67
ベースライン値で調整
した両群間の差：
66
65
64
63
65.79
65.22
-1.91kg (95%CI：
[-2.34；-1.48]；
p< 0.001)
64.22
64.77
平均 ± SE
0W
4W
8W
12W
16W
20W
24W
Kaku K., et al, JDS2009, Ⅲ-11-4
Liralitideによる体重減少効果
Liraglutide 1.8mg/day in US
0.9mg/day in Japan for DM treatment
N=90-98 in each group, BMI=~35kg/m2
www.thelancet.com Published online October 23, 2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61375-1
GLP-1とGLP-1受容体アゴニスト：
心血管と内皮機能に対する効果
• GLP-1とGLP-1受容体（GLP-1R）アゴニストは心血管と内
皮機能に有益な効果をもたらす
• 心筋に対する有益な効果
• 内皮機能の改善
• CVリスクバイオマーカーの改善
• 収縮期血圧の低下
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Bose et al. Diabetes 2005;54:146–51
Nikolaidis et al. Circulation 2004;110:955–61
Kavianipour et al. Peptides 2003;24:569–78
Thrainsdottir et al. Diab Vasc Dis Res 2004;1:40–3
Nikolaidis et al. Circulation 2004;109:962–5
Nystrom et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E1209–15
Nystrom et al. Regul Pept 2005;125:173–7
Yu et al. J Hypertens 2003;21:1125–35
Gutzwiller et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3055–61.
リラグルチド：心筋梗塞モデルマウスにおける有益な効果
LAD ligation
•
心筋梗塞モデルマウスに対し、7
日間リラグルチドを投与した結果、
生存率（%）
•
•
•
心臓保護的遺伝子発現プロ
ファイルが誘導された
梗塞サイズや心臓破裂が減
少した
プラセボに対する生存率が改
善した
心拍出量
ns
心拍出量
（ml/min）
心筋梗塞部位（%）
16
**
12
8
4
0
プラセボ
PBS
リラグルチド
Noyan-Ashraf et al Diabetes. 2009 Apr;58(4):975-83
LEAD-5
Liraglutide Effect and Action in Diabetes
18～80歳の2型糖尿病患者
リラグルチド1.8mg 1日1回（n=232）†
3ヵ月以上のOAD療法
プラセボ 1日1回（n=115）†
HbA1c (NGSP値)
7.0–10.0％ (OAD2剤)
7.5–10.0％ (OAD1剤)
FPG
135–230mg/dl
インスリングラルギン 1日1回（n=234）
–6
–4
–2
0
2
4
6
8
10
12
14
リラグルチドの用量漸増
BMI ≦45kg/m2
17ヵ国の107施設において
実施された試験
16
18
20
22 24 26
投与期間（週）
グラルギンの用量漸増
無作為化時に前治療のOADsを中止
メトホルミン/グリメピリドの用量漸増
†二重盲検試験
Diabetologia (2009) 52:2046–2055 に結果掲載
被験者背景
リラグルチド1.8mg
プラセボ
インスリン
グラルギン
232
115
234
132/100
56/59
140/94
年齢、歳
57.6 (9.5)
57.5 (9.6)
57.5 (10.5)
BMI、kg/m2
30.4 (5.3)
31.3 (5.0)
30.3 (5.3)
9.2 (5.8)
9.4 (6.2)
9.7 (6.4)
15 (7%)
217 (94%)
6 (5%)
109 (95%)
12 (5%)
212 (95%)
HbA1c ％(NGSP値)
8.3 (0.9)
8.3 (0.9)
8.2 (0.6)
FPG mg/dl
164 (38)
9.4 (2.0)
9.1 (2.0)
135 (15.0)
81 (9.1)
133 (14.0)
80 (9.3)
133 (14.7)
81 (8.0)
無作為化した被験者数
性別、男性/女性
糖尿病罹病期間、年
前治療（％）：
OAD 1剤
OAD 2剤
血圧、mmHg：
収縮期
拡張期
他に記述がない限り、データは平均値（SD）である
Data on file, Novo Nordisk Pharma Ltd. (LEAD-5)
HbA1c(NGSP値)の推移（26週間）
HbA1c（％） NGSP値
9
8.5
8
***
7.5
*
7
6.5
0
0
4
8
12
16
20
24
投与期間（週）
リラグルチド 1.8mg
プラセボ
p値は変化量を投与群間で比較
*p=0.0015、***p<0.0001
Mean±2SE
Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52(10);2046-55より作図 (LEAD-5)
インスリン グラルギン ~24U
1日8点測定血糖値プロファイル
自己測定血糖値（mg/dl）
234
216
198
180
162
144
126
108
0
朝食前 朝食後 昼食前 昼食後 夕食前 夕食後 就寝前 午前3時
90分
90分
90分
リラグルチド 1.8mg
ベースライン
Data on file, Novo Nordisk Pharma Ltd. (LEAD-5)
26週
プラセボ
インスリン グラルギン 24U
体重の推移（26週間）
90
89
88
体重（kg）
87
86
p<0.0001
85
p=0.0001
84
83
82
81
0
0
4
8
12
16
20
24
投与期間（週）
リラグルチド 1.8mg
プラセボ
p値は変化量を投与群間で比較
**p<0.01 ***p<0.0001
Mean±SE
Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52(10);2046-55より作図 (LEAD-5)
インスリングラルギン ~24U
悪心の発生頻度
悪心が発現した被験者の投与期間及び治療別割合－安全性解析集団
10
9
• 2例が悪心のために治療を中止した
被験者（％）
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0
4
8
リラグルチド 1.8mg
Data on file, Novo Nordisk Pharma Ltd. (LEAD-5)
12
投与期間（週）
プラセボ
16
20
24
26
インスリングラルギン ~24U
プロインスリン/C-ペプチド比の変化量
プロインスリン/C-ペプチド比の変化量
0.008
ベースライン 0.026
ベースライン 0.026
ベースライン 0.024
0.006
0.004
0.002
0
-0.002
-0.004
-0.006
p<0.0001
-0.008
リラグルチド 1.8mg
Mean±2SE
Data on file, Novo Nordisk Pharma Ltd. (LEAD-5)
p=0.0019
プラセボ
インスリングラルギン ～24U
収縮期血圧（SBP）の推移（26週間）
138
SBP（mmHg）
136
134
***
132
130
128
0
0
4
8
12
16
20
24
投与期間（週）
リラグルチド 1.8mg
p値は変化量を投与群間で比較
***p<0.0001
Mean±2SE
Data on file, Novo Nordisk Pharma Ltd. (LEAD-5)
プラセボ
インスリングラルギン ～24U
低血糖の定義
分類
低血糖の発現
被験者自身による
処置が可能か？
はい
いいえ*
血糖値の測定なし又は
血糖値≧56mg/dl
低血糖症状
血糖値＜56mg/dl
重大でない
低血糖
重大な低血糖
*第三者によって食物投与、グルカゴン筋注またはグルコース静注が必要であった場合
Data on file, Novo Nordisk Pharma Ltd. (LEAD-5)
重大でない低血糖（血糖値＜56mg/dl）と
症状のみ[淡色で表示]の低血糖
被験者1例あたりの年間発現件数（件/人･年）
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
リラグルチド 1.8mg
• 5例6件の「重大な低血糖」が発現した
• 昏睡及び発作は生じなかった
全ての投与群間比較についてp=NS
申請資料より作図 (LEAD-5)
プラセボ
インスリン グラルギン
Rates of hypoglycaemic episodes (major, minor and
symptoms only, respectively) were 0.06, 1.2 and 1.0
events/patient/year, respectively, in the liraglutide
group (vs 0, 1.3, 1.8 and 0, 1.0, 0.5 with glargine and
placebo, respectively).
2010年からの2型糖尿病治療薬
GLP-1受容体作動薬の登場により、血糖降下作用の高さと低血糖は
裏腹ではなくなり、体重増加の懸念もなくなる
各薬剤の単独療法における有効性・安全性のマトリックス
高い
HbA1c への効果
インスリン*
GLP-1受容
体作動薬*
SU
-1%
TZD
DPP-4阻害薬
BG
グリニド
α-GI
低い
インスリン*
HbA1c への効果
高い
-1%
GLP-1受容
体作動薬*
SU
TZDDPP-4阻害薬
BG
グリニド
α-GI
低い
リスクあり
リスクなし
低血糖のリスク
（*注射薬）
増加する
減少する
体重への影響
（*注射薬）
リラグルチド（ヒトGLP-1アナログ）とインスリンの使い分け
2型糖尿病の自然歴
（mg/dL）
350
前糖尿病
300
（IFG,耐糖能異常）
血 250
糖 200
150
100
50
相
対
量
250
200
150
100
50
0
この期間中に
糖尿病と診断
食後血糖
空腹時血糖
リラグルチド
（GLP-1アナログ）
インスリン抵抗性
インスリン
インクレチン効果
インスリンレベル
膵β細胞機能
–15
–10
–5
0
5
10
15
20
25
30 （年）
糖尿病の
始まり
IFG （impaired fasting glucose）; 空腹時血糖異常
Kendall DM, et al: Am J Med 122, S37-S50, 2009
GLP-1受容体作動薬 vs インスリン
有効性
（海外の臨床治験でメトホルミンやSU薬との併用で）
肥満糖尿病患者では1.8mgがグラルギンインスリン24単位と同等以上の効果
安全性や 他のメリット
低血糖を起さない
体重増加をきたさない （肥満の場合はインスリンよりもGLP-1を）
β細胞機能を保護できる
循環器系にも悪影響はない （血圧も低下：降圧薬を減らせる可能性）
量を調節する必要がない （単剤の場合 SU薬併用では注意が必要）
１日１度でよい （将来は１~２週間に一度の製剤が使用可能）
自己注射管理指導が評価される
SMBGも保険適用となる
デメリット
導入に時間がかかる （２日おきに増量でもまず問題ないと言われる）
周術期，ステロイド使用時に関してはデータがない
GLP-1の副作用（吐き気など）のある症例では使用が難しい
抗体産生はインスリンでも起こるがどのような影響があるか不明である
SU薬と併用できない症例では血糖降下効果が限定される。
１型糖尿病やインスリン分泌の枯渇した２型糖尿病では単独では血糖低下が十分でない
可能性がある。
若干価格が高い可能性がある（インスリン使用量や多剤併用状況による）
ビクトーザ導入例 （埼玉医科大学総合医療センター 内分泌・糖尿病内科）
No Dr
1 AY
2 OE
3 OE
4 OE
5 MM
6 MM
7 MM
8 MM
9 MM
10 MM
11 MM
12 MM
13 MM
14 MM
15 OE
16 OE
17 ON
18 YM
性別年齢罹病年
女 57
女 64
女 34
女 46
女 59
9
女 45
2
女 56
4
女 47 10
女 65 21
男 62
5
女 35 17
男 69
7
男 79 22
男 76
5
女 61
男 38
男 73
男 65 36
M/F 歳 年
21/26 58 12.5
前治療 Glim Victoza Glim
diet
0.9 0.0
diet
0.9 0.0
SU-OHA
0.9 0.0
SU-OHA
0.9 0.0
SU-OHA
0.9 1.0
SU+OHA 1.0
0.9 0.0
SU+OHA 1.5
0.9 0.0
SU+OHA 2.0
0.9 0.0
SU+OHA 2.0
0.9 0.5
SU+OHA 2.0
0.9 0.5
SU+OHA 2.0
0.9 0.5
SU+OHA 2.0
0.9 0.5
SU+OHA 2.0
0.9 0.5
SU+OHA 2.0
0.9 1.0
SU+OHA 2.0
0.9 2.0
SU+OHA 2.0
0.9 2.0
SU+OHA 3.0
0.9 2.0
SU+OHA 4.0
0.9 1.0
mg
mg
mg
2.1
0.9 0.7
前HbA1c(JDS)
後HbA1c(JDS)
SysBP DiaBP
7.5
7.8
7.1
7.1
7.5
6.9
6.5
6.7
7.4
7.3
8.0
7.0
7.5
6.9
7.5
7.5
11.5
7.7
%
7.5
6.8
6.9
7.0
6.0
7.0
5.5
7.2
10.7
D%
-0.7
2010年8月から9月末にインスリン非使用者に導入した症例
143
130
129
88
138
100
113
132
168
120
131
136
133
123
124
92
85
82
145
91
61
61
71
92
80
74
77
71
63
80
身長 前体重 BMI
156
153
156
151
161
154
156
157
170
140
166
158
166
158
171
163
131
80 163
mmHg mmHg cm
127
82 159
85.0 34.9
97.8 41.8
66.3 27.3
90.1 39.7
78.5 30.5
79.1 33.5
60.2 24.7
61.7 25.2
85.8 29.8
48.0 24.5
95.2 34.5
54.3 21.7
68.0 24.8
97.1 39.1
79.2 27.1
61.1 23.1
66.4 24.9
kg kg/m2
74.9 29.8
http://www.mhlw.go.jp/stf/houdou/2r9852000000twus.html