Transcript 20130316SAITAMAエクア講演会

基調講演
糖尿病治療における膵α細胞介入の可能性
Targeting the pancreatic alpha-cell and its main secretory product
glucagon is a possible treatment for type 2 diabetes
エクア錠学術講演会
SAITAMA
座長：埼玉医科大学 内分泌・糖尿病内科 教授 粟田 卓也 先生
ホテル椿山荘東京 プラザ５F 「オリオン１」
〒112-8680 東京都文京区関口2-10-8 TEL：03-3943-5489
2013年3月16日(土)
17:30～19:40
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
糖尿病 とは？
血糖値が上昇する病気です
HbA1C(NGSP) 6.5%以上
空腹時 126mg/dl以上，
随時血糖値 200mg/dl以上，
負荷後 200mg/dl以上
放置すると合併症
（糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）
ブドウ糖とは？
ヒトの脳の唯一のエネルギー源
MANN, F. C., and MAGATH, T. B. (1922).-Arch. Intern. Moo. 30: 171.
検査値としての血糖は
plasma glucose: PG
(mg of glucose per dl of
plasma)で表記されます。
臨床現場で血糖値は
Glucoseという用語で
BS BG
「糖尿病」 2013年2月号 編集者への手紙
でんぷん162ｇ → ブドウ糖180ｇ
血糖値(血中ブドウ糖濃度)の調節
血糖値は制御され
た値で制御機構が
正常なら全く血糖
値は上昇しない！
膵臓
脂肪組織
インスリン
↑
尿糖
血糖
200 g/日
Plasma Glucose
Blood Glucose
グリコーゲン
乳
酸
肝臓
120g/日
グリコーゲン
筋肉
脳
(食事)
40g/日 その他のブドウ糖
のみ用いる組織
「糖尿病における食事療法の在り方と課題」 提言
1） 糖尿病における炭水化物*摂取について
総エネルギー摂取量を制限せずに、炭水化物のみを
100g/日(ブドウ糖～120g相当)以下に制限することによって減量
を図ることは、その本来の効果のみならず、長期的な食事
療法としての遵守性や安全性など重要な点についてこれ
を担保するエビデンスが不足しており、現時点では薦めら
れない。
2） 栄養素摂取比率について
糖尿病における三大栄養素の推奨摂取比率は、一般的
には、炭水化物50~60%(150g以上)、タンパク質20%以
下のこりを脂質(上限25%)とする。 １日1000kcal以上
*:エネルギー源としての炭水化物：ブドウ糖として直接腸管から吸収される食物
インスリン抵抗性
Liver
インスリン感受性低下
Muscle
肝インスリン抵抗性と筋インスリン感受性低下が
２型糖尿病の特徴である。
肝臓のインスリン抵抗性増大 グルカゴン作用増大
筋肉のインスリン感受性低下
Matsuda M: Measuring and estimating insulin resistance in clinical and
research settings Nutr Metab Cardiovasc Dis. 20:79-86, 2010.
(n=9)
韓国人２型糖尿病患者
の膵α細胞，膵β細胞
(n=10)
(n=25)
Control 1
Normal pancreas donors (control group 1, n = 9). Whole
pancreases were obtained from organ donors (six men
and three women) between 19 and 64 yr of age (average,
41.3 ± 14.2 yr). The main causes of death were cerebral
hemorrhage, traffic accident, and myocardial infarction.
Control 2
Patients with a pancreatic neoplasm but without
diabetes (control group 2, n = 10).
DM
Patients with type 2 DM.
The 25 type 2 diabetic patients (15 men and 10 women)
were of mean age 60.0 ± 8.5 yr (range, 40–70 yr) and
had a mean diabetes duration of 4.9yr (range 0-20).
Their mean BMI was 22.2 ± 3.8 kg/m2 (17.8–29.1 kg/m2).
A1c was 7.3 ± 2.8%
Yoon, K. H. et al. J Clin Endocrinol Metab
2003;88:2300-2308
Copyright ©2003 The Endocrine Society
２型糖尿病患者の
食後グルカゴン抑制の喪失
Plasma glucagon, insulin, and
glucose levels in response to a
large carbohydrate meal in subjects
with NGT and in patients with T2DM.
Plasma glucagon (A), insulin (B),
and glucose (C) in 14 subjects with
NGT and 12 patients with T2DM
during ingestion of a
highcarbohydrate meal.
Mean ± SEM.
Muller WA, Faloona GR, Aguilar-Parada
E, Unger RH: Abnormal a-cell function in
diabetes. Response to carbohydrate and
protein ingestion. N Engl J Med 283:109–
115, 1970.
２型糖尿病における膵島の異常
グルカゴン
過剰分泌
促進が過剰になる
インスリン抵抗性
α細胞
膵島
肝糖産生
抑制が
弱まる
血糖上昇
β細胞（減少）
インスリン感受性低下
インスリン
分泌低下
促進が弱まる
糖取り込み
11
Ohneda A, et al: J Clin Endocrinol Metab 46, 504-510, 1978
Gomis R, et al: Diabetes Res Clin Pract 6, 191-198, 1989より作成
２型糖尿病患者の75ｇブドウ糖負荷試験時の
血糖，インスリン，グルカゴンの反応
埼玉医科大学総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
PG(mg/dl)
Insulin (mU/ml)
300
30
250
25
Glucagon (ng/ml)
90
80
70
200
20
150
15
60
50
40
100
10
50
5
30
20
10
0
0
0
60
120
180
0
0
60
120
180
0
60
120
180
●：薬物服用なし
▲：ミチグリニド(10mg)１日３回 ２週間服用
16 type 2 diabetic patients (M/F=10/6, Age: 66±3 y.o., BMI: 24±4kg/m2, HbA1c:
6.6±0.5%, FPG: 116±27mg/dl
SURに対する介入ではグルカゴン分泌の亢進は解除できない
Matsuda, M et al: Diabetes 61 Suppe 1: A293, 2012
ビグアナイド薬とチアゾリジン薬
インスリン抵抗性改善効果
標的臓器
血糖降下作用
肥満に対する作用
動脈硬化症のリスクファクター改善効果
脂質、血圧、炎症反応
アディポネクチン上昇
動脈硬化症のイベント改善
EBM
動物実験
糖尿病発症抑制・膵β細胞保護
EBM
動物実験
ビグアナイド薬
チアゾリジン薬
肝臓＞骨格筋
（＋）
骨格筋、肝臓
（ ）
促進しない
促進することあり
（＋）
（－）
（
（
（＋）UKPDS
（＋）
（＋）DPP（-31%）
（＋）
（
）
）
）PROactive
（ ）
（＋）DPP（-78%）
（ ）
The Experiment & Therapy 2004,674,33
肝糖産生
筋糖利用
Mean (SE) Percent Changes within Subjects in Endogenous Glucose Production and the
Glucose Disposal Rate under Hyperinsulinemic-Clamp Conditions after Three Months of
Therapy with Metformin or Troglitazone. NS denotes not significant.
Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR, Page SL, Rife FS, Walton V, Shulman GI.: efficacy and metabolic effects of metformin
and troglitazone in type II diabetes mellitus. N Engl J Med. 1998 Mar 26;338(13):867-72.
肝細胞からの糖産生
Biguanides inhibit glucagon signalling.
Primary hepatocytes were treated with the indicated concentration of metformin and either 1 nM
glucagon or 3 mM SP-8Br-cAMPS-AM, or were left untreated (NT), for 14 h and then glucose
output measured for 5 h. Data represent the means of three experiments, N=6 for each experiment.
Error bars represent s.e.m.
Miller RA, Chu Q, Xie J, Foretz M, Viollet B, Birnbaum MJ.: Biguanides suppress hepatic glucagon signalling by
decreasing production of cyclic AMP. Nature. 2013 Feb 14;494(7436):256-60. doi:10.1038/nature11808.
Biguanides antagonize glucagon
signalling in vivo.
Mice were gavaged with 500mg/kg
metformin and 1 h later were injected
intraperitoneally with 200 mg/kg
glucagon, and glucose levels were
measured at the indicated times.N=6
for water/PBS and metformin/glucagon,
N=7 for water/glucagon and
metformin/PBS.
Miller RA, Chu Q, Xie J, Foretz M, Viollet B, Birnbaum MJ.: Biguanides suppress hepatic glucagon signalling by
decreasing production of cyclic AMP. Nature. 2013 Feb 14;494(7436):256-60. doi:10.1038/nature11808.
血糖値
(mg/dL)
GLP-1の血糖依存的作用
270
225
180
135
90
*
*
プラセボ
GLP-1注入
*
*
*
*
*
グルカゴン
(pmol/L)
インスリン
(pmol/L)
注入
250
200
150
100
50
*
*
*
*
高血糖状態では
GLP-1はインスリン分泌を刺激し
グルカゴン分泌を抑制する
*
*
*
*
20
15
10
5
*
0
60
*
*
血糖値が正常になると、
インスリン濃度は低下し、
グルカゴン濃度は抑制されない
*
120
180
240
時間 (分)
2型糖尿病患者 N=10
*p<0.05 GLP-1 vs. プラセボ
02-10-OTH-09-J-A103-SS
Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744. より改変
GLP-1の２型糖尿病患者、１型糖尿病患者への有効性（人工膵島使用）
食後のグルカゴン反応（ΔAUC)
食後の血糖反応(ΔAUC)
□：PBS
■：GLP-1 0.75pmol/kg per min
Postprandial glucagon and
glucose levels in subjects
with NGT, patients with
T2DM, and patients with
T1DM during infusions of
saline or GLP-1. Incremental
AUC from -30 to 180 min for
glucagon (A) and glucose (B)
during a standardized meal
consumed during infusion of
saline (open bars) or GLP-1
(0.75 pmol/kg per min; filled
bars) in subjects with NGT,
T2DM, or T1DM. Mean ±
SEM, n = 8–9 subjects per
group.
Gutniak M, Ørskov C, Holst JJ, Ahre´n B, Efendic S: Antidiabetogenic effect of glucagon-like
peptide-1 (7-36) amide in normal subjects and patients with diabetes mellitus. N Engl J Med
326:1316–1322, 1992.
血中インスリン (µU/mL)
インクレチン効果の発見と臨床応用の歴史
健常人
300
経口ブドウ糖(n=2)
静注ブドウ糖 (n=2)
250
インクレチン効果
200
150
100
50
0
0
20
40
60
80
時間 (分)
100
120
McIntyre N et al. Lancet. 1964;2(7349):20-1より改変
1986
インクレチン効果が2型
糖尿病患者では減弱し
ていることが示される
DPP-4阻害薬
GLP-1受容体刺激薬
時系列
1900
1910
1920
1902
腸管で産生された因子に
よって膵臓からのインスリ
ン分泌が刺激されるという
ことが初めて観察された。
1930
1940
1950
1970
1964
インクレチン効果の立証
(経口vs 静脈内ブドウ糖投与)
1932
インクレチンという語が
初めて作られ、定義される
02-10-OTH-09-J-A103-SS
1964
1980
1990
2000
1987
GLP-1が ヒトの
インクレチンであ 1995
ることが示される DPP-4がGLP-1
及びGIPを分解
することが見出
1973
される
GIPがヒトのインクレチン
であることが示される
エクアは、インスリン分泌促進及びグルカゴン分泌
抑制により血糖を低下させる
（mg/dL）
405
血
糖
75gブドウ糖
エクア100mg （n=15）
プラセボ （n=16）
薬物投与
315
mean±S.E.
225
135
イ
ン
ス
リ
ン
−90
−60
−30
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300（分）
（μU/mL）a）
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
−90
−60
−30
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300（分）
（pg/mL）
140
グ
ル
カ
ゴ
ン
120
100
80
60
−90
−60
−30
0
30
60
90
120
時間
a）1μU/mL=6.945pmol/Lで換算
150
180
210
240
270
300（分）
対象：外国人2型糖尿病患者16
例
方法：クロスオーバー法により
エクア100mgまたはプラセ
ボを単回投与し、30分後に
経口ブドウ糖負荷試験を実
施した。
20
He YL, et al: J Clin Pharmacol 47, 633-641, 2007
エクアは、夜間を通してグルカゴン分泌を抑制
する
（pg/mL）
エクア100mg （n=16）
プラセボ （n=16）
食事
20
mean±S.E.
＊p＜0.05 vs プラセボ、ANOVAモデル
10
0
グ
ル −10
カ
ゴ
ン −20
の
変 −30
化
量
−40
−50
−60
17:00
＊
＊
＊
＊
＊
＊
＊
＊
＊
20:00
23:00
02:00
05:00
08:00
時刻
対象：外国人2型糖尿病患者16例
方法：クロスオーバー法によりエクア100mgまたはプラセボを17時30分に単回投与し、18時に放射標識された
21
ブドウ糖75gが含まれている標準食を摂取させた。
Balas B, et al: J Clin Endocrinol Metab 92, 1249-1255, 2007
エクアは、夜間通して内因性糖産生(肝)を抑制
する
時刻
（mg/kg/min）食事
17:00
0
内
因
性
糖
産
生
の
投
与
前
か
ら
の
変
化
量
20:00
23:00
02:00
05:00
08:00
-0.3
-0.6
＊
＊
＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊
＊ ＊
＊
-0.9
＊
-1.2
-1.5
＊
＊ ＊
＊＊＊
＊
＊＊＊＊ ＊ ＊ ＊
＊
＊
エクア100mg（n=16）
プラセボ（n=16）
平均値±標準誤差
＊p＜0.05（vs プラセボ）
ANOVAモデル
対象：外国人2型糖尿病患者16例
方法：クロスオーバー法によりエクア100mg（承認外用量）またはプラセボを17時30分に単回投与し、18時に放射標識
されたブドウ糖75gが含まれている標準食を摂取させた。
22
Balas B, et al：J Clin Endocrinol Metab 92（4）, 1249-1255, 2007
エクアは、夜間を通して血糖をプラセボより低く維持
した
（mg/dL）
350
エクア100mg （n=16）
プラセボ（n=16）
食事
300
mean±S.E.
＊p＜0.05 vs プラセボ、ANOVAモデル
＊＊＊
＊
＊
250
血
糖
200
150
100
17:00
20:00
23:00
02:00
05:00
08:00
時刻
対象：外国人2型糖尿病患者16例
方法：クロスオーバー法によりエクア100mgまたはプラセボを17時30分に単回投与し、18時に放射標識された
23
ブドウ糖75gが含まれている標準食を摂取させた。
Balas B, et al: J Clin Endocrinol Metab 92, 1249-1255, 2007
エクアは、膵α細胞のグルコース反応性を改善
した
エクア100mg1日1回（n=25）
プラセボ（n=25）
高インスリン・グルコースクランプ
（pg/mL）
170 薬物投与
食事
高血糖 正常血糖 低血糖
135mg/dL 90mg/dL 45mg/dL
150
グ
ル
カ 130
ゴ
ン
＊
＊
＊
＊
＊
＊
110
90
−30
＊＊
＊
＊
mean±S.E.
＊p＜0.05 vs プラセボ
対応のあるt 検定
0
30
＊
60
90
120
時間
165
＊
＊
210
255
285 （分）
対象：薬物治療歴のない外国人の2型糖尿病患者および軽度高血糖患者30例
方法：クロスオーバー法により4週のウォッシュアウト期間を置いて、エクア100mgまたはプラセボを1日1回、28日間投
24
与し、28日目に高血糖、低血糖に対するα細胞反応を検討した。
Ahrén B, et al: J Clin Endcrinol Metab 94, 1236-1243, 2009より改変
エクアによる1型糖尿病でのグルカゴン分泌反
応
薬剤
16
12
24
22
20
18
16
0
10
30
60
時間（分）
90
120
低血糖クランプ時の血漿グルカゴン値
8
26
6
4
2
0
-50
0
50
100
150
200
時間（分）
平均値±SEMで表す
エクア
プラセボ
250
グルカゴン値（pmol/L）
グルコース（mmol/L）
14
食事負荷試験中の血漿グルカゴン値
グルカゴン値（pmol/L）
食事負荷試験（朝食）、低血糖クランプ時の血糖値の推
移
および低血糖からの回復
食事試験
クランプ
回復
24
22
20
18
16
120
140
160
180
200
時間（分）
対象：インスリン療法を受けている1型糖尿病患者28例
25
方法：エクア50mg1日2回またはプラセボを28日間追加投与し、28日目に食事負荷試験を実施した
Farngren J, et al; J Clin Endocrinol Metab. 2012. Oct; 97(10): 3799-3806
2型糖尿病患者介入アルゴリズム
インスリン強化療法
Mono therapy
生活習慣改善
寛解導入療法
HbA1c(NGSP値) ＞10.0%
診断
(放置すると問題)
HbA1c(NGSP値)＜6.9%
Glinide/α-GI/ DPP4I
+
TZD/BG
維持療法
HbA1c(NGSP値) ≧6.9%
GLP-1 analogue・SU
+
(TZD/BG)
+
（α-GI/DPP4I/Glinide）
2型糖尿病患者介入アルゴリズム
インスリン強化療法
Mono therapy
生活習慣改善
寛解導入療法
HbA1c(NGSP値) ＞10.0%
診断
(放置すると問題)
HbA1c(NGSP値)＜6.9%
Glinide/α-GI/ DPP4I
+
TZD/BG
維持療法
HbA1c(NGSP値) ≧6.9%
GLP-1 analogue・SU
+
(TZD/BG)
+
（α-GI/DPP4I/Glinide）
2009年度
2011年度
Sulfonylureas
Metformin
DPP-4 inhbitor
Thiazolidinedione
alpha-glucosidase
inhibitor
Glinide
Sulfonylureas
Metformin
DPP-4 inhbitor
Thiazolidinedione
alpha-glucosidase inhibitor
Glinide
1160
1535
22
528
688
360
949
1210
990
352
284
177
埼玉医科大学総合医療センター内分泌・糖尿病内科
2012年11月14日
埼玉りそな銀行川越支店 国・登録有形文化財
大宮ソニックシティビル
基調講演
糖尿病治療における膵α細胞介入の可能性
Targeting the pancreatic alpha-cell and its main secretory product
glucagon is a possible treatment for type 2 diabetes
エクア錠学術講演会
座長：埼玉医科大学 内分泌・糖尿病内科 教授 粟田 卓也 先生
ホテル椿山荘東京 プラザ５F 「オリオン１」
〒112-8680 東京都文京区関口2-10-8 TEL：03-3943-5489
2013年3月16日(土)
17:30～19:40
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
血糖値(血中ブドウ糖濃度)の調節
血糖値は制御され
た値で制御機構が
正常なら全く血糖
値は上昇しない！
膵臓
脂肪組織
インスリン
↑
尿糖
血糖
200 g/日
Plasma Glucose
Blood Glucose
グリコーゲン
肝臓
120g/日
乳
酸
グリコーゲン
筋肉
脳
(食事)
40g/日 その他のブドウ糖
のみ用いる組織
アクトスとメトホルミンにおけるFIRIの変化
（μIU/mL）
2
PIO
MET
FIRI変化量
1
0
-0.3
（-2.1%）
-1
（ ）内：変化率
-2
-3
-2.4
（-16.6%）
投与前
52週後
PIO
14.5μIU/mL
12.1μIU/mL
MET
14.2μIU/mL
13.9μIU/mL
p＜0.001
食事療法のみで治療されていた2型糖尿病患者を無作為にピオグリタゾン（PIO）30～45mg/日（588例）、
メトホルミン（MET）850～2,550mg/日（588例）に割り付け、二重盲検下で52週間投与した。
Schernthaner G. et al.：J.Clin.Endocrinol.Metab.,89（12）,6068,2004.