Transcript 20120209城北DMセミナー

インスリン抵抗性とインスリン分泌能
の臨床的意義
Clinical significance of insulin resistance
and insulin secretion
第13回城北糖尿病セミナー
座長：：帝京大学医学部 内科学講座
教授江藤一弘先生
2012年2月9日（木） 20:00～21:00
帝京大学本部棟４階会議室１
東京都板橋区加賀2-11-1 Tel:03-3964-1211
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
演者略歴
氏名： 松田昌文（まつだまさふみ）
研究分野： 内科学 内分泌 糖尿病代謝
インスリン作用 脳下垂体視床下部制御機構
略歴
1982年 東京大学医学部医学科卒業
1982年 東京大学医学部附属病院本院･分院研修
1987年 山口大学医学部附属講座助手(第３内科)
1988年 生山会斎木病院内科医師
1993年 Clinical Instructor, University of Texas
1994年 Instructor, University of Texas
1996年 Assistant Professor of Medicine, University of Texas
1997年 Diabetes Research Director, Texas Diabetes lnstitute (併任)
1999年 川崎医科大学医学部内科学(糖尿病部門)講師
2000年 川崎医科大学医学部内科学(内分泌糖尿病部門)講師
2006年 亀田総合病院糖尿病内分泌内科部長
2009年 埼玉医科大学総合医療センター内分泌･糖尿病内科教授
2010年 東京大学医学部糖尿病・代謝内科 非常勤講師
資格
米国Standard ECFMG certificate (USMLE Step 1,2,3合格)
医学博士
日本内科学会，日本糖尿病学会，日本内分泌学会 各学会専門医
業績 原著英文62，原著和文20など (インパクトファクター合計~280)
インスリン抵抗性とインスリン分泌能
の臨床的意義
Clinical significance of insulin resistance
and insulin secretion
第13回城北糖尿病セミナー
座長：：帝京大学医学部 内科学講座
教授江藤一弘先生
2012年2月9日（木） 20:00～21:00
帝京大学本部棟４階会議室１
東京都板橋区加賀2-11-1 Tel:03-3964-1211
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
糖尿病とはどんな病気か？
血糖が慢性的に上昇する病気です
インスリン分泌能
insulin secretion/resistance index
放置すると合併症が進行します
（糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）
インスリン抵抗性
Insulin resistance
IGTの段階から膵β細胞機能は低下している
40
β
細
胞
機
能 30
非肥満
（∆ I / ∆ GLU ÷ IR）
80％
低下
肥満
20
10
0
2時間血糖値
（mg/dL）
NGT
IGT
2型糖尿病
（138例）
（259例）
（201例）
DeFronzo.R.A.:Diabetologia 47,31, 2004.
糖尿病の病態に立脚した治療アルゴリスム
生活習慣の改善
＋
TZD＋メトホルミン＋インクレチン
（3剤併用）
HbA1C < 6.0%
血糖降下の持続性
あり
β細胞保護効果
あり
低血糖
なし
体重増加
なし
DeFronzo R.A.：ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco.
PATHOGENESIS OF TYPE 2 DIABETES
Impaired Insulin Secretion
Hyperglycemia
Increased
HGP
Decreased
Glucose
Uptake
da Vinci Hall
September 11, 2008
(Thursday )
Insulin resistance, lipotoxicity,
and ASCVD: the missing link
インスリン抵抗性
インスリン「治療」への抵抗性
• インスリンを用いても血糖が低下しない
Himsworth HP: Diabetes mellitus: Its differentiation into insulinsensitive and insensitive types. Lancet i:127-130, 1936.
• １日100単位以上
• １日1.4単位/kg体重を越える
Flier JS, Kahn CR, Roth J: Receptors, antireceptor antibodies and
mechanisms of insulin resistance. N Engl J Med 300:413-9, 1979.
インスリン「作用」への抵抗性
• インスリン測定したら糖尿病患者で高かった！
Yalow R, Berson S: Immunoassay of endogenous plasma insulin in
man. J Clin Invest 39:1157-1175, 1960.
Direct Evaluation (insulin administration) 1
Therapeutic insulin resistance
Dose of insulin
dose of insulin
(Himsworth HP: Lancet i:127, 1936.)
Insulin tolerance test
Change of PG
KITT
(Lundbaek K: Brit Med J 1:1507, 1962)
Insulin suppression test
PG
SSPG
(Shen S-W et al: J Clin Invest 49:2151, 1970)
Insulin suppression test (modified by somatostatin infusion)
PG
SSPG
(Harano Y et al: J Clin Endocrinol Metab 45:1124, 1977)
Co-administration of glucose and insulin
IRI and PG during glucose and insulin infusion SSPG
(Johnston C et al: Diabetic Med 7:110, 1990)
Direct Evaluation (insulin administration) 2
Forearm perfusion
PG, blood flow
(PGa-PGv) x Flow
(Zierler K et al: J Clin Invest 40:2111, 1961)
Euglycemic hyperinsulinemic clamp (insulin clamp)
Glucose infusion GIR
(DeFronzo RA et al: Am J Physiol 237:E214, 1979)
Measurement of Ra of glucose by a tracer
Specific activity of glucose, GIR
Rd, EGP
(Groop LC et al: J Clin Invest 84:205, 1989)
Pancreatic clamp
Specific activity of glucose, GIR
EGP
(Matsuda M et al: Metabolism 51:1111-1119, 2002)
Analysis of insulin effectiveness
Insulin and glucose infusion
ISI-delta, IRIabsolute
(Matsuda M et al: Diabetologia 50:S276, 2007)
Indirect Evaluation (measurement of plasma insulin concentration) 1
Fasting insulin
Fasting IRI Fasting insulin
(Yalow R et al: J Clin Invest 39:1157, 1960)
Fasting insulin
Fasting IRI (specific) Fasting insulin
(Olefsky JM et al: Diabetes 22:507, 1973)
HOMA method
Fasting IRI, fasting PG
HOMA-IR
(Turner R et al: Metabolism 28:1086, 1979)
HOMA method updated
Fasting IRI, fasting PG
HOMA-%S
(Levy JC et al: Diabetes Care 21:2191, 1998)
QUICKI
Fasting IRI, fasting PG
QUICKI
(Katz A et al: J Clin Endocrinol Metab 85:2402)
HOMA-AD (*)
Fasting IRI, fasting PG, adiponectin HOMA-AD
(Matsuhisa M et al: Diabetes Res Clin Pract, 77:151, 2007)
*: Regressed algorithm
Indirect Evaluation (measurement of plasma insulin concentration) 2
CIGMA
IRI and PG during glucose infusion
CIGMA
(Hosker JP et al: Diabetologia 28:401, 1985)
OGTT product
IRI and PG during oral glucose load
average PG x average IRI
(Levine R et al: N Engl J Med 283:237, 1970)
SI
IRI and PG during oral glucose load
SI
(Cederholm J et al: Diabetes Res Clin Pract 10:167, 1990)
Composite index or Matsuda index
IRI and PG during oral glucose load
ISI(Comp)
(Matsuda M et al: Diabetes Care 22:1462, 1999)
Si calculated from fasting and post oral glucose load
IRI and PG during oral glucose load
Sib, Si2h, SiM
(Avignon A et al: Int J Obes Relat Metab Disord. 23:512, 1999)
ISI (*)
BMI, IRI at 120 min, PG at 90 min
ISI
(Stumvoll M et al: Diabetes Care 23:295, 2000)
*: Regressed algorithm
Indirect Evaluation (measurement of plasma insulin concentration) 3
OGIS
IRI and PG after oral glucose load
OGIS
(Mari A et al: Diabetes Care 24:539, 2001)
SI (oral) : minimal model index
IRI and PG during meal load
SI (oral)
(Caumo A et al: J Clin Endocrineol Metab 85:4396, 2000)
SI (oral) : minimal model index
IRI and PG during oral glucose load
SI (oral)
(Brenda E et al: Diabetes 50:150, 2001)
SIis OGTT
IRI and PG after oral glucose load
SIis
(Bastard JP et al.: Diabetes Metab 33:261, 2007)
Minimal model (FSIVGTT)
PG and IRI after iv glucose infusion
SI
(Bergman RN et al: Am J Physiol 236:E667, 1979)
Minimal model (dynamic analysis)
PG and IRI after iv glucose infusion
SID
(Pillonetto G et al: IEEE Trans Biomed Eng 53:369, 2006)
*: Regressed algorithm
インスリン抵抗性/感受性測定
［直接インスリンを入れ反応をみる］
Lundbaek K: Intravenous glucose tolerance as a tool in definition
and diagnosis of diabetes mellitus. Br Med J 1:1507-13, 1962.
(インスリン：非定常状態)
インスリン負荷試験
DeFronzo RA, Tobin J, Andres R: Glucose clamp technique: a
method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J
Physiol 237:E214-E223, 1979. (インスリン＆ぶどう糖：定常状態)
インスリンクランプ法
［間接的にモデルでインスリン測定値から感受性を推測する］
Turner RC, Holman RR, Matthews D, et al: Insulin deficiency and
insulin resistance interaction in diabetes: estimation of their
relative contribution by feedback analysis from basal plasma
insulin and glucose concentrations. Metabolism 28:1086-1096,
1979. (何も入れない：定常状態)
HOMA-IR
Bergman RN, Ider YZ, Bowden CR: Quantitative estimation of
insulin sensitivity. Am J Physiol 236:E667-E677, 1979.
(ぶどう糖：非定常状態)
Minimal model
インスリン抵抗性/感受性測定
［直接インスリンを入れ反応をみる］
Lundbaek K: Intravenous glucose tolerance as a tool in definition
and diagnosis of diabetes mellitus. Br Med J 1:1507-13, 1962.
(インスリン：非定常状態)
インスリン負荷試験
DeFronzo RA, Tobin J, Andres R: Glucose clamp technique: a
method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J
Physiol 237:E214-E223, 1979. (インスリン＆ぶどう糖：定常状態)
インスリンクランプ法
［間接的にモデルでインスリン測定値から感受性を推測する］
Matsuda M, DeFronzo RA: Insulin sensitivity indices obtained
from oral glucose tolerance testing: comparison with the
euglycemic insulin clamp. Diabetes Care 22:1462-1470, 1999.
(何も入れない：定常状態 & ぶどう糖：非定常状態～定常状態)
コンポジットインデックス
インスリン抵抗性の測定
直接法
非定常状態 （直接法）
インスリン
Non-steady state (Direct)
血糖
血糖
ブドウ糖感受性
＝
変化したインスリン値の差
変化させた血糖値の差
インスリン分泌能
例：Insulinogenic index (OGTT)
インスリン
感受性の評価 （予備能）
インスリン感受性＝
変化した血糖値の差
－
変化させたインスリン値の差
インスリン感受性
ITT
グルコースクランプ
Steady state (Direct)
 Hyperglycemic clamp
膵臓のインスリン分泌を評価する。
膵臓
 Euglycemic hyperinsulinemic clamp
末梢組織（主に筋肉）のインスリン感受性を評価する。
(インスリンクランプ)
筋肉
肝臓
●Pancreatic
clamp
肝臓のインスリン感受性を評価する
高血糖クランプ法
膵臓
グルコースクランプ法の一つ
基本的にはインスリン分泌を見る方法。インスリン感受性は計算可能だ
が，人為的な要因の影響を受けやすい。
血糖 (動脈)
インスリン (動脈）
糖注入率
(mg/kg per min)
(mg/dl)
凸
(m U/ml)
250
25
100
200
20
80
150
15
60
100
10
40
50
5
20
0
0
0
0
40
80
120
分
２相性インスリン分泌が観察
できる
0
40
80
120 分
インスリンクランプ法
グルコースクランプ法の一つ
血糖 (動脈側)
(mg/dl)
糖注入量
糖注入量
(mg/kg
(mg/kg per
per min)
min)
凸
凸
インスリン注入
アルゴリズム
筋肉
(40mU/m2 per min クランプの場合)
分
インスリン注入速度
(mU/m2 per min)
0–1
127.6
1–2
113.6
2–3
101.2
3–4
90.2
4–5
80.2
5–6
71.4
6–7
63.6
7–8
56.8
8–9
50.4
9 – 10
45.0
10 –
40.0
インスリン (動脈側）
（一定にするように注入)
((mU/ml)
U/ml)
m
100
250
250
200
200
10.0
10.0
80
80
50
50
2.5
20
20
糖代謝 Rd (rate of disappearance) あるいは
60
MCR
150
(metabolic clearance
60
rate)を測定してい
150
7.5
7.5
る。
[補正はFFMやインスリン値(注入率)]
40
40
100
100
5.0
5.0
0
00
00
40
80
120
120 分
00
内因性インスリン分泌は無視
できるレベルとなる
0
40
40
80
120 分
インスリン抵抗性を有する者の存在と診断
2,321 (2,138 nondiabetic) euglycemic insulin clamp studies
European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) project (n = 1,436)
Pima Indian Study (n = 597)
San Antonio (n = 288, of whom 99 were Mexican American)
The EGIR studies were performed on Caucasians from 17 European sites (Athens, Greece; Baden, Heidelberg, Kreisha, and Munich,Germany; Belgrade, Serbia;
Geneva, Switzerland; Goteborg, Sweden; Helsinki and Kuopio, Finland; Odense, Denmark; and Naples, Padova, Pisa, Rome,Torino, and Verona, Italy).
Mixture model for whole-body glucose disposal
measured by the euglycemic insulin clamp
technique. Dashed line, histogram including
diabetic subjects; solid line, histogram
excluding diabetic subjects; dotted line, normal
mixture density estimate.
インスリン抵抗性の cut of 値
Rd: 28 mmol/min per kg LBM 未満
(5.0 mg/min per kg LBM)
(200 mg/min per m2)
Diagnosis of insulin resistance
(if any of the following conditions are met)
BMI >28.9 kg/m2
HOMA-IR>4.65
BMI >27.5 kg/m2
and HOMA-IR >3.60
Rd
インスリン感受性
(Sensitivity 84.9%, Specificity 78.7%)
Diabetes 54:333–339, 2005
肝臓
Matsuda,M et al: Metabolism 1111-1119, 2002
Matsuda,M et al: Metabolism 1111-1119, 2002
P<0.05
PG:93mg/dl
IRI:6mU/L
C-pep:0.12mg/L
PG:92mg/dl
PG:92mg/dl
IRI:6mU/L
IRI:15mU/L
C-pep:0.11mg/L
C-pep:0.11mg/L
Matsuda,M et al: Metabolism 1111-1119, 2002
インスリン抵抗性の存在
Threshold defined in Diabetes 54:333–339, 2005
インスリン感受性
by Dr.DeFronzo
コント 非肥満
ロール 糖尿病
肥満
高血圧 高中性 虚血性
脂肪 心疾患
インスリン抵抗性と冠動脈病変
インスリン感受性
r=0.48, p<0.05
閉塞なし １枝病変 ２枝病変 ３枝病変
Bressler P, Bailey SR, Matsuda M, DeFronzo RA: Insulin resistance and
coronary artery disease Diabetologia 39: 1345-1350, 1996.
冠血管危険因子集積状態=
Syndrome X
インスリン抵抗性
耐糖能異常
高インスリン血症
VLDL-TG上昇
HDL-C低下
高血圧 Dr.Reaven 1988
メタボリック
シンドローム
Deadly Quintet
りんご型
肥満
(android)
耐糖能異常
高TG血症
高血圧
上半身肥満
喫煙
Dr.Kaplan 1989
洋ナシ型
肥満
(gynoid)
Insulin Resistance
Syndrome
2型糖尿病
高インスリン血症
異常脂質血症
高血圧
肥満 Dr.DeFronzo 1991
腹腔内脂肪蓄積症候群
耐糖能異常
高TG血症
HDL-C低下
高血圧
内臓脂肪蓄積
Kylin E: 高血圧・高血糖・高尿酸血症候群
松澤先生 1987
Dr. Kissebah
1982
Zentralblatt fuer Innere Medizin 44:105-127, 1923
２型糖尿病患者のBMIと内臓脂肪面積
n (M/F)
429(M/F 244/185)
年齢 (歳)
61.0±13.1
罹病期間 (年)
11.9±9.7
2
BMI (kg/m )
24.6±4.6
HbA1c (%)
9.1±2.2
FPG (mg/dl)
180±76
TG (mg/dl)
166±85
T-chol (mg/dl)
208±54
HDL-chol (mg/dl)
48±16
収縮期血圧（mmHg） 133±18
拡張期血圧（mmHg） 75±9
内蔵脂肪面積が
100cm2以上
BMI ≧ 25 kg/m2
男性患者の89%
女性患者の88%
BMI ＜ 25 kg/m2
男性患者の50%
女性患者の32%
300
(cm2)
male
female
r=0.60
p<0.0001
250
male
200
内
臓
脂 150
肪
面
積 100
female
50
0
15
20
25
30
35
40
BMI(kg/m2)
川崎医科大学附属病院糖尿病内分泌内科 入院患者
インスリン抵抗性の測定
間接法
非定常状態 （間接法）
Non-steady state (Indirect)
Minimal Model
 dg




p

k

g

p
g
1
1
b
 dt

 dk   p k  p  i  i 
2
3
b
 dt
インスリン感受性
p3
SI 
p2
p1 , p2 , p3
正の係数
gb , ib
血糖，インスリン基礎値
k
血糖に対するインスリン作用の割合
非定常状態をシミュレーション解析し，その状態を一番よく説明でき
る係数を決定する。
HOMA
Homeostatic Model
Assessment
定常状態 （間接法）
Steady state (Indirect)
インスリン
血糖
定常状態
HOMA-IR
定常状態
血糖
インスリン
感受性の評価 （予備能が定常状態の基礎値で評価できる?!）
ブドウ糖感受性
＝
定常状態のインスリン値
定常状態の血糖値－基礎血糖値
インスリン分泌能
インスリン感受性＝
１÷（定常状態の血糖値 ×
定常状態のインスリン値）
インスリン感受性
Anyone Should Appreciate the Danger of
Interpreting Ratios
空腹時の血糖値とインスリン値の比でインスリン抵
抗性が評価できる?
A: 血糖90mg/dl
インスリン 5mU/ml
比90/5=18
積90x5=450
B: 血糖90mg/dl
インスリン10mU/ml
比90/10=9
積90x10=900
比120/10=12
積120x10=1200
C: 血糖120mg/dl インスリン10mU/ml
インスリン抵抗性の順番はC,B,Aのはずだが？
インスリン抵抗性は
空腹時の血糖値とインスリン値の積で評価できる。
HOMA-IR簡易式の導入 1
Ra
 dg
 dt  k  g  V

 dk  a1  k  a2  i
 dt
インスリン感受性
a1 , a2
正の係数
g, i
血糖，インスリン値
k
V
Ra
a2
SI 
a1
the fractional disappearance rate of glucose
(insulin action)
the volume of distribution of glucose
the glucose input rate
(Radziuk J: J Clin Endocrinol Metab 85: 4426-4433, 2000)
HOMA-IR簡易式の導入 2
Ra
 dg
 dt  k  g  V

 dk  a1  k  a2  i
 dt
定常状態では，
 dg
 dt  0

dk
 0
 dt
インスリン感受性 （定常状態）
k a2
Ra
Ra  V
SI   

i a1 V  g  i
g i
1
g i
HOMA  IR  
S I const
(Radziuk J: J Clin Endocrinol Metab 85: 4426-4433, 2000)
Description of the Original HOMA
BRAIN
PERIPHERAL
TISSUE
Metabolism 28:1086-1096, 1979
Homeostasis model analysis (HOMA)
最初の記載: 1979 Turnerら
Turner R, Holman RR, Matthews D, Hockaday TR, Peto J : Insulin deficiency and insulin
resistance interaction in diabetes : estimationof relative contribution by feedback
analysis from basal plasma insulin and glucose concentrations.
(Metabolism 28:1086-1096, 1979.)
HOMA INDEX( インスリン抵抗性 )=rl=rp
早朝空腹時には
0= HGP & Splanchnic ( fPG,fIRI,rl) － Brain (fPG) － Muscle (fPG,fIRI, rp)
従ってmmol/minで表現した場合次の式が成立する。
0=
0= 3-1.86
log
3-1.86× log
ただし
fIRI
-1.5
-1.5 ×log(fPG)
×log(fPG)
rl
--
0.4
1.2
11
11
0.4
1.2
-×
×
×
×
0.1
14
0.1
0.4
66
14
0.4
1+
1+
1+
1+
1+
1+
fPG
fPG
fIRI
fPG
fIRI
fPG
+2
+2
rp
rp
fIRI : 早朝空腹時インスリン濃度 [mU/L], fPG : 早朝空腹時血糖 [mmol/L]
rl : 肝臓インスリン抵抗性, rp : 筋肉(末梢)インスリン抵抗性
rl=rp(=R)と仮定すると, 上記の式にfIRIとfPGを代入しHOMAのインスリン抵抗性(R)の
指標を計算できる。
注意：これらの関数は時間の関数ではない。
HOMA-IRの算出
0=
0= 3-1.86
log
3-1.86× log
fIRI
0.4
1.2
0.4
1.2
-1.5×log(fPG)
--1.5 ×log(fPG) -0.1
14
rl
0.1
14
1+
1+
1+
1+
fPG
fPG
rl=rp(=R)，fIRI=8 [mU/ml] , fPG=6 [mmol/L]
×
×
fIRI
fIRI
+2
+2
rp
rp
11
11
×
×
0.4
6
0.4
1+
1+ 6
fPG
fPG
より
0= 3-1.86 × log
8
R
したがって
R=2.1
0.4
-1.5 × log(6)
-
1+
0.1
6
-
1.2
14
1+
8
×
1
1
×
0.4
1+
+2
6
6
R
(fIRIが8 mU/ml, fPGが108mg/dl(=6mmol/L)の場合)
1979年には大型コンピュータでないと解けなかった。
現在はEXCELのgoal seek機能で簡単に解ける。
注意：関数については Metabolism 誌に掲載の図から推定したものであり，
Turnerらがこれと同じ数式を用いたわけではない。
松田昌文:インスリン分泌能力・インスリン抵抗性指標 内科 105:39-44, 2010.
HOMAの計算結果と簡易算出式
Reduced formula
空腹時
インスリン値
(1985 by Matthews D et al.)
HOMA-IR=
fIRI
fIRI fPG
 ln fPG  
22.5e
22.5
HOMA-b%=
空腹時血糖
20  fIRI
fPG  3.5
計算結果をプロットし近似した式
Diabetologia 28:412-419, 1985
QUICKI
1
QUICKI 
logI 0   logG0 
1
1
QUICKI 

logI 0  G0  log22.5  HOMA  R 
Kats A, Nambi SS, Mather K et al: Quantitatative Insulin-Sensitivity Check Index
(QUICKI): a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans.
J Clin Endocrinol Metab 85:2402-2410, 2000.
全身ぶどう糖利用とインスリン感受性の評価
ぶどう糖分布
スペースで正規化
体重当り
体表面積
または
Lean Body Mass
Insulin (mU/ml)
HOMA-IRとClampのインスリン感受性の評価
ぶどう糖分布
スペースで正規化
体重当り
Clampで見ている差
体表面積
または
Lean Body Mass
Insulin (mU/ml)
HOMA-IRやQUICKIで見ている差
Ｓｓ
Rd(t)
基礎ブドウ糖代謝：2.2 mg/kg per min
Hepatic Glucose Production は門脈中インスリン濃度に対応した値
Hepatic Glucose
Production (mg/min・kg)
Total Glucose Disposal
(mg/min・kg)
INSULIN DOSE RESPONSE CURVE
Ra(t)
HOMA-IRやQUICKIで見ている差
HOMAの拡張
●全身のインスリン抵抗性
ISI(comp) or Matsuda Index
●肝臓・筋肉の特異的測定
Modified HOMA
Composite Index
ISI(comp)の導入
75g OGTT (or Meal TT)
インスリン分泌能
insulin secretion/resistance index
(disposition index)
インスリン抵抗性
Insulin resistance
Matsuda Index
5~8程度，2.5以下は抵抗性
1.6以下正常，2.5以上は抵抗性
0.4以下は低下
5程度
http://mmatsuda.diabetes-smc.jp/MIndex.html
ブドウ糖負荷後の糖代謝(MCR)
MCR (metabolic clearance rate)
Dose of glucose
=
AUC of PG conc.
(non- steady state)
PG
Glucose Dose
mean
MCR
0
~180min
ブドウ糖負荷後のインスリン感受性
Insulin Sensitivity during OGTT
can be estimated by
MCR of glucose
Average Insulin conc.
=
Dose of glucose
PG × Insulin
Induction of Composite Index
ISI(comp)
Inverse of Geometric Mean
ISI(comp)
(Composite Index, Matsuda’s Index)
ISI(comp) 
10000
g  15  g30  30  g60  30  g90  30  g120  15  i0  15  i30  30  i60  30  i90  30  i120  15
g0  i0  0
120
120
g 0 : Basal PG, g 30 : PG at 30 min, g 60: PG at 60 min , g 90 : PG at 90 min , g120 : PG at 120 min
i0 : Basal IRI , i30 : IRI at 30 min ，i 60 : IRI at 60 min , i90 : IRI at 90 min , i120 : IRI at 120 min
Mean (range, ±SD) in healthy young persons
New Haven, CT (n=37)
5.43 (2.7-9.6, ±1.9)
San Antonio, TX (n=62)
4.34 (1.0-11.0, ±2.6)
Correlation with clamp: r ≧ 0.73
Matsuda M, DeFronzo RA: Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance
testing. Comparison with the euglycemic insulin clamp. Diabetes Care 22: 1462-1470, 1999.
経口ブドウ糖負荷試験より推定する
インスリン抵抗性の指標
10,000
ISI(comp)=
(FPG X FPI)X(G X I)
G=
I=
240 ∫
240
1
240
1
240 ∫
0
0
g(t) dt
mean
i(t) dt
0
240
Response up to 240 minutes or time that is necessary to reach basal state.
Matsuda M, DeFronzo RA.: Diabetes Care 22(9):1462-70, 1999.
経口ブドウ糖負荷試験より推定する
インスリン抵抗性の指標
10,000
ISI(comp)=
(FPG X FPI)X(G X I)
G=
I=
120 ∫
120
1
120
1
120 ∫
0
0
g(t) dt
mean
i(t) dt
0
120
Usually we have OGTTs with 120 minutes. And the initial validation was done from the data up to 120 min.
Matsuda M, DeFronzo RA.: Diabetes Care 22(9):1462-70, 1999.
Diabetes Care 33:e93, 2010
インスリン抵抗性を有する者の存在と診断
2,321 (2,138 nondiabetic) euglycemic insulin clamp studies
European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) project (n = 1,436)
Pima Indian Study (n = 597)
San Antonio (n = 288, of whom 99 were Mexican American)
The EGIR studies were performed on Caucasians from 17 European sites (Athens, Greece; Baden, Heidelberg, Kreisha, and Munich,Germany; Belgrade, Serbia;
Geneva, Switzerland; Goteborg, Sweden; Helsinki and Kuopio, Finland; Odense, Denmark; and Naples, Padova, Pisa, Rome,Torino, and Verona, Italy).
Mixture model for whole-body glucose disposal
measured by the euglycemic insulin clamp
technique. Dashed line, histogram including
diabetic subjects; solid line, histogram
excluding diabetic subjects; dotted line, normal
mixture density estimate.
インスリン抵抗性の cut of 値
Rd: 28 mmol/min per kg LBM 未満
(5.0 mg/min per kg LBM)
(200 mg/min per m2)
Diagnosis of insulin resistance
(if any of the following conditions are met)
BMI >28.9 kg/m2
HOMA-IR>4.65
BMI >27.5 kg/m2
and HOMA-IR >3.60
Rd
インスリン感受性
(Sensitivity 84.9%, Specificity 78.7%)
Diabetes 54:333–339, 2005
Cut off Value Calculation
from the data set used to introduce Matsuda Index
Rd<200mg/m2 per min as the gold standard
Sensitivity
Specificity
83%
66%
65%
80%
84%
80%
69%
77%
76%
71%
71%
84%
91% (85%¶)
62% (79%¶)
BMI≧28.0
BMI≧30.0
(Rd vs BMI: r=-0.45)
HOMA-IR≧2.50
HOMA-IR≧2.80*
(Rd vs HOMA-IR: r=-0.44)
Matsuda Index＜3.1
Matsuda Index＜2.6*
(Rd vs ISI(comp): r=0.73)
Model
BMI >28.9 kg/m2 or HOMA-IR>4.65 or (BMI >27.5 kg/m2 and HOMA-IR >3.6)
*:best value by ROC analysis
(Data set used in Diabetes Care 22: 1462, 1999)
¶: shown in Diabetes 54:333–339, 2005
ISI(comp)=2.5 was used as a cut-off in Kerman WN, et al: Pioglitazone improves insulin sensitivity among
non diabetic patients with a recent transient ischemic attach or ischemic stroke. Stroke 34:1431-6, 2003
Modification of Homeostatic
Model Assessment
• Use of actual data from our laboratory to construct the
dose response relationship between plasma insulin
conc versus HGP and peripheral glucose uptake
• Use of actual data from our laboratory to construct the
dose response relationship relating plasma glucose
conc versus HGP and peripheral glucose uptake
• Allow hepatic and peripheral sensitivity to insulin to
vary independently
• Utilize the basal plasma glucose and insulin
concentrations, as well as the steady state plasma
glucose and insulin concentrations during the
euglycemic insulin clamp
２つの状態から計算できるHs, Ps
http://mmatsuda.diabetessmc.jp/PsHsCalc.html
トレーサーデータを用いない
Ps
トレーサーデータを用いない
Hs
HsとPsの関係
インスリン分泌能評価
に必要な
インスリン抵抗性
Disposition Index
インスリン感受性とインスリン分泌能
インスリン分泌能
r=0.01, p=0.88 (n=183)
D IRI/DPG at 30 min
(OGTT)
4
3
2
1
0
0
200
400
Total Glucose Disposal
mg/m2 per min · (100 mU/ml)-1
600
インスリン感受性
インスリン感受性とインスリン分泌能
インスリン分泌能
D IRI/DPG at 30 min
(OGTT)
4
r=0.01, p=0.88 (n=183)
3
2
1
0
0
200
400
Total Glucose Disposal
mg/m2 per min · (100 mU/ml)-
600
インスリン感受性
インスリン感受性とインスリン分泌能
インスリン分泌能
D IRI/DPG at 30 min
(OGTT)
4
r=0.01, p=0.88 (n=183)
CONTROL
IGT
DM
3
2
1
0
0
200
400
Total Glucose Disposal
mg/m2 per min · (100 mU/ml)-
600
インスリン感受性
インスリン感受性とインスリン分泌能
インスリン分泌能
4
r=0.01, p=0.88 (n=183)
D IRI/DPG at 30 min
(OGTT)
CONTROL
IGT
3
DM
2
1
0
0
200
400
Total Glucose Disposal
mg/m2 per min · (100 mU/ml)-1
600
インスリン感受性
Disposition Index
AIsecS x ISenS = DisS --- [A]
AIsecS x ISenX = DisX --- [B]
AIsecSX x ISenX = DisS ---[C]
AIsecS / AIsecSX
=
(DisS / ISenS)
(DisS / ISenX)
= ISenX / ISenS
AIsecS x (AIsecS / AIsecSX)
=AIsecS x (ISenX / ISenS)
=DisX / ISenS
When a subject has an insulin
sensitivity of ISenX, the evaluation of
insulin secretion as AIsecS x (AIsecS /
AIsecSX) would be more appropriate
than AIsecS alone.
ISenXのインスリン感受性の場合のインスリン分泌能はAIsecSでなく
DisX / ISenSで評価するべき。ISenSは一定なので、DisX自体でイン
スリン分泌能を比較することがある。
HOMA-B vs HOMA-B
(measured on different days)
450
400
HOMA-beta
350
Y = 51.272 + .461 * X; R^2 = .376
300
P<0.001 (n=153)
250
200
150
100
50
0
0
100
200
300
400
500
600
700
800
HOMA-beta
Diabetes Care 22:1462-1470, 1999 で用いたデータより
Insulinogenic Index vs HOMA-B
450
Y = 77.329 + 36.641 * X; R^2 = .291
400
P<0.001 (n=153)
350
HOMA-beta
300
250
200
150
100
50
0
0
1
2
3
4
5
6
Insulinogenic index
Diabetes Care 22:1462-1470, 1999 で用いたデータより
インスリン分泌能の評価
HOMA-betaは基本的には薦めない。
HOMA-betaやInsulinogenic Indexの他に
Disposition Indexに相当する
Insulin secretion ÷ insulin resistance
または
Insulin secretion × insulin sensitivity
を併記すべきである。
HOMA-betaは個人での指標としては用いるべきで
ない。ただし疫学的な研究ではおそらく問題ないであ
ろう。
Matsuda IndexとHOMA-IRからの
インスリン必要量推定
一定のインスリン感受性とインスリン抵抗性を有
する場合にインスリンが枯渇したと仮定した場合
(枯渇していない場合にはこれより少ない量で十分であるが、基礎
と追加分泌の関係の参考となる可能性がある)
食後追加分泌補充：
f(Matsuda Index)
基礎分泌補充：
h(HOMA-IR)
インスリン用量の設定
①日本人は見かけ上インスリン分泌が欧米人より低い
②「インスリン分泌低下でインスリン補充量が決まる」とする
上記の２つが正しいとすると，日本人は欧米人よりインスリンが必要
となる。
これはあてはまらず，実際は「インスリン分泌低下でインスリン補充
量が決まる」という点が間違いで，インスリン効果
(臨床的作用)を考える必要がある。
（①についても，見かけ上インスリン分泌が低く見えるのはインスリン
感受性が高いからであると我々は言ってきており disposition
indexや insulin secretion divided by insulin resistance といった指
標で説明している。）
そして，現実には２型糖尿病治療で必要なインスリン量は欧米人の
方がインスリン必要量が倍以上である。
この点についてインスリン効果指標という観点からインスリン必要量
を 以下に定義する 基礎分泌補充と追加分泌補充
について確認する。
インスリン分泌不全
(２型糖尿病インスリン治療)
血糖が高ければインスリンが不足
⇒
 空腹時血糖上昇：基礎インスリン分泌不足
 食後血糖上昇：追加インスリン分泌不足
基礎分泌補充 と 追加分泌補充 の定義
基礎分泌補充が 肝臓からの糖産生抑制に必要なインスリン
追加分泌補充が 食事による全身による糖利用に必要なインスリン
と 定義すると話は単純ではない。
単に基礎分泌補充に用いるインスリンと追加分泌補充に用いるイン
スリン量ではない。
基礎分泌補充と追加分泌補充 の 計算
実際には作用にはピークが存在するが，臨床的な作用時間内は同
じ作用と仮定して以下計算。
Rapidは超速効型で４時間作用するとして計算。
たとえば以下の３つのインスリンの打ち方は概ね基
礎分泌補充量と追加分泌補充量については ほぼ
１：１にあてはまるはずである。
ヒューマログ(10-10-10)単位
NPH 10単位[12時間作用] 合計40単位
いわゆる「ぞろ目療法」
1)
2)
ヒューマログ（8-10-10）単位
デテミル 12単位[14時間作用] 合計40単位
3)
ヒューマログ（7-6-8)
グラルギン19単位[22.8時間作用] 合計40単位
Glycaemic targets and Insulin Injections
Fasting and pre-meal: 4.0-5.5 mmol/l (72-99 mg/dl)
Two-hours post meal: 5.0-7.0 mmol/l (90-126 mg/dl)
12
6
Biphasic
Prandial
*
Basal
* Twice a day if required
N Engl J Med 2009;361:1736-47
12
18
24
6
Transition to a Complex Insulin Regimen
From one year onwards, if HbA1c levels were >6.5%, sulfonylurea
therapy was stopped and a second type of insulin was added
708 T2DM
on dual
oral agents
R
First Phase
Second Phase
Add biphasic insulin*
twice a day
Add prandial insulin
at midday
Add prandial insulin*
three times a day
Add basal insulin
before bed
Add basal insulin*
once (or twice) daily
Add prandial insulin
three times a day
*
N Engl J Med 2009;361:1736-47
Intensify to a complex insulin regimen in
year one if unacceptable hyperglycaemia
Complex Insulin Regimens
Proportion eligible for a second
type of insulin per protocol
Proportion taking
two types of insulin
対象の8～9割が２種類(超速効型＆持効型)のインスリンが必要であった！
N Engl J Med 2009;361:1736-47
4T study insulin dose
Prandial Start
Basal Start
1 year
56
42
3 year
+49
105
+63
105
(U/day)
Patients who required a second type of insulin had higher
median daily insulin doses, with a similar pattern but
substantially different ratios of prandial insulin to total insulin.
基礎補充はいくら？
4T study では Detemirインスリンが使用されており，持
続時間は24時間と言っているが，(臨床的)作用時間は14
時間程度しかない。
N Engl J Med 2009;361:1736-47.のうち1741ページの
Table 1 より，
Ratio of prandial to basal insulin
Prandial to Basal追加
Basal to Prandial追加
72 %
58 %
これは prandial insulin として用いたインスリン量のbasal
insulin として用いたインスリン量に対する比であり，
追加分泌補充量が基礎分泌補充量の単純に72%や58%
ではない。
（Detemirインスリンは１日１回使用か，必要なら１日２回使用している。）
Of patients assigned to receive basal insulin, 79 (33.8%) required
additional morning injections.(N Engl J Med 2007;357:1716-30)
詳細は不明だが，もしBasal to Prandial追加群の79名が５回打ちをそ
のまましていたとすると，
追加分泌補充／基礎分泌補充は 合計105単位と106単位とすると，
Prandial to Basal追加グループはほぼ追加分泌補充と基礎分泌補充
の比は1:1である。
Basal to Prandial追加グループについてもしBasal2回打ちをそのまま
継続していたして２つの試算をしたが比は１：１とそれほど違わない。
ただし，もしBasal to Prandial追加グループがすべてDetemir１回に戻
していたとすると基礎分泌補充が73%にもなる。
Prandial to Basal追加グループはほぼ追加分泌補充と基礎分泌補充の比は1:1である。
Basal to Prandial追加グループについてもしBasal2回打ちをそのまま継続していたして２
つの試算をしたが比は１：１とそれほど違わない。
ただし，もしBasal to Prandial追加グループがすべてDetemir１回に戻していたとすると基礎
分泌補充が73%にもなる。
San Antonioグループの研究
Mexican Americans
Arabs
Japanese
Abdul-Ghani MA, Matsuda M, Sabbah M, Jenkinson CP, Richardson DK, Kaku K, DeFronzo RA: The Relative Contributions
of Insulin Resistance and Beta Cell Failure to the Transition from Normal to Impaired Glucose Tolerance Varies in Different
Ethnic Groups. (Diab Met Syn Res Rev 1: 105–112, 2007.)
San Antonioグループの研究
Diab Met Syn Res Rev 1: 105–112, 2007
各民族での追加と基礎インスリン
Matsuda Index と HOMA-IRより推定
Arab
Japanese
Mexican American
NGT
34：89
(123)
15：19
(34)
29：66
(95)
IGT
39：84
(123)
22：27
(49)
41：91
(132)
NGT,IGTで日本人は60kg，他は90kgの体重で2000kcal摂食として算定（単位/日）
実際の投与量は自己インスリン分泌を差し引くことになるが、大きな差が存在。
川越市広報室撮影
2009年11月14日
http://www.endo-smc.umin.jp
松田昌文撮影
iPhone 4S
2011年11月14日