Transcript 20100831座談会：HART東京MMv4b

基調講演
日本人２型糖尿病患者の病態と
インスリン分泌障害
基礎インスリンと追加インスリン、どちらから補充するべきか？
糖尿病座談会
ヒューマログとヒューマログミックス50
～１日３回投与法における使いわけ～
司会： 東京大学大学院医学研究科 糖尿病・代謝内科 教授 門脇 孝 先生
2010年８月31日（火曜日） 19：00-21:30
マンダリンオリエンタル東京 ３F「紅（べに）」
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
インスリン分泌不全
(２型糖尿病インスリン治療)
血糖が高ければインスリンが不足
⇒
 空腹時血糖上昇：基礎インスリン分泌不足
 食後血糖上昇：追加インスリン分泌不足
？
血糖値の調節
膵臓
脂肪組織
インスリン
↑
尿糖
血糖
200 g/日
Plasma Glucose
Blood Glucose
グリコーゲン
肝臓
120g/日
乳
酸
グリコーゲン
筋肉
脳
(食事)
血糖値は制御された値で
あり制御機構が正常なら
全く血糖は上昇しない！
Ｓｓ
Rd(t)
基礎ブドウ糖代謝：2.2 mg/kg per min
Hepatic Glucose Production は門脈中インスリン濃度に対応した値
Hepatic Glucose
Production (mg/min・kg)
Total Glucose Disposal
(mg/min・kg)
INSULIN DOSE RESPONSE CURVE
Ra(t)
インスリンクランプ法より
インスリン1 mU/kg per minでブドウ糖 5 mg/kg
per min が平均的に利用される。
（Matsuda Indexでほぼ同様な値）
⇒あえてトレーサーを用いない場合はそのまま
内因性インスリンの存在でのインスリン必要量
となっている。
経静脈的に
ブドウ糖５g
には
インスリン１単位が必要
皮下注射ではインクレチン効果があり
インスリン１単位でブドウ糖10gが利用される。
10gブドウ糖＝１カーボ＝食事１単位中ブドウ糖
10g ブドウ糖
１単位インスリン
50mg/dlの血糖低下
１単位インスリン
10g ブドウ糖
50mg/dlの変化
食事追加補充：
食事20単位：20カーボ
１日 20単位
基礎分泌補充：
単純な計算はできないが、門脈血中濃度とな
るインスリンの補充とすると0.3mU/kg per min
程度だが食後各１時間程度は必要ないとして。
0.3×60×60×21 = 20単位/日
インスリン必要量はインスリン分泌不全の
程度とインスリン感受性に依存する
食事追加補充⇐全身のインスリン作用指標
基礎分泌補充⇐肝臓のインスリン抵抗性指標
臨床的インスリン効果指標を知る必要がある
［血糖正常化したとして］
ISI-delta：１単位のインスリンでの血糖降下
IRI-abs：血糖を一定に維持するのに必要なイ
ンスリン必要量(注入率)
Matsuda M.
Measuring and estimating insulin resistance in clinical and research settings.
Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2010 Feb;20(2):79-86. Epub 2009 Oct 12.
Matsuda IndexとHOMA-IRからの
インスリン必要量推定
一定のインスリン感受性とインスリン抵抗性を有
する場合にインスリンが枯渇したと仮定した場合
(枯渇していない場合にはこれより少ない量で十分であるが、基礎
と追加分泌の関係の参考となる可能性がある)
食後追加分泌補充：
f(Matsuda Index)
基礎分泌補充：
h(HOMA-IR)
民族差
インスリン感受性と血糖値の変化
Log(ISI(comp))
● 米国 テキサス州
■ 日本 岡山県
10.0
1.0
0.1
100
川崎医科大学 UTHSCSA データベース
250
Log(FPG)
San Antonioグループの研究
Methods
Insulin
Sensitivity
Insulin
Secretion
OGTT, Clamp
Rd
IR GP
IGI
from MODEL:
AUC G
Rate Sens.
Glucose Sens.
TGD/I
IGI
adjusted
insulin
response:
IGI/(1/TGI/I)
OGTT, Clamp
Rd
IGI
from MODEL:
2hr PG
Rate Sens.
Glucose Sens.
Ferrannini E, Gastaldelli A, Matsuda M, Miyazaki
Y, Pettiti M, Glass L, DeFronzo RA.: Influence of
172 Mex-Am
ethnicity and familial diabetes on glucose
60 Caucasians
tolerance and insulin action: a physiological
analysis. J Clin Endocrinol Metab. 88:3251-7, 2003
OGTT, Clamp
Rd
IR GP
IR LL
IGI
AUC G
Abdul-Ghani MA, Matsuda M, Sabbah M,
Jenkinson CP, Richardson DK, Kaku K, DeFronzo
257 Mex-Am
RA: The Relative Contributions of Insulin
303 Japanese
Resistance and Beta Cell Failure to the Transition
56 Arab
from Normal to Impaired Glucose Tolerance
Varies in Different Ethnic Groups.
OGTT
ISI(comp)
IGI
(OGTT)
Subjects (Races)
Ferrannini E, Gastaldelli A, Miyazaki Y, Matsuda
M, Pettiti M, Natali A, Mari A, DeFronzo RA.:
Predominant
role
of
reduced
beta-cell
sensitivity to glucose over insulin resistance in
impaired glucose tolerance. Diabetologia. 46:12119, 2003
Gastaldelli A, Ferrannini E, Miyazaki Y, Matsuda
M, DeFronzo RA.: Beta-cell dysfunction and
glucose intolerance: results from the San Antonio
metabolism (SAM) study. Diabetologia. 47:31-9,
2004
Ferrannini E, Gastaldelli A, Miyazaki Y, Matsuda
M, Mari A, Defronzo RA.: Beta-Cell function in
subjects spanning the range from normal glucose
tolerance to overt diabetes: a new analysis. J Clin
Endocrinol Metab. 90:493-500, 2005.
Total 103
Caucasian
Mex-Am
Total 338
Caucasian
Mex-Am
Effect of Ethnicity
Total 188
Caucasian
Mex-Am
Effect of Ethnicity
OGTT, Clamp
Glucose
Tolerance
2hr PG
(FPG)
San Antonioグループの研究 ３
Ferrannini E, Gastaldelli A, Miyazaki Y, Matsuda M, Mari A, Defronzo RA.: Beta-Cell function in subjects
spanning the range from normal glucose tolerance to overt diabetes: a new analysis. J Clin Endocrinol
Metab. 90:493-500, 2005.
San Antonioグループの研究 ４
Ferrannini E, Gastaldelli A, Matsuda M, Miyazaki Y, Pettiti M, Glass L, DeFronzo RA.: Influence of ethnicity
and familial diabetes on glucose tolerance and insulin action: a physiological analysis. J Clin Endocrinol
Metab. 88:3251-7, 2003
San Antonioグループの研究 ５
San Antonioグループの研究 ５
Mexican Americans
Arabs
Japanese
Abdul-Ghani MA, Matsuda M, Sabbah M, Jenkinson CP, Richardson DK, Kaku K, DeFronzo RA: The Relative Contributions
of Insulin Resistance and Beta Cell Failure to the Transition from Normal to Impaired Glucose Tolerance Varies in Different
Ethnic Groups. (Diab Met Syn Res Rev 1: 105–112, 2007.)
San Antonioグループの研究 ５
Diab Met Syn Res Rev 1: 105–112, 2007
各民族での追加と基礎インスリン
Matsuda Index と HOMA-IRより推定
Arab
Japanese
Mexican American
NGT
34：89
(123)
15：19
(34)
29：66
(95)
IGT
39：84
(123)
22：27
(49)
41：91
(132)
NGT,IGTで日本人は60kg，他は90kgの体重で2000kcal摂食として算定（単位/日）
２型糖尿病管理のアルゴリズム
1:確証の得られた中心的な治療法
診断：
ライフスタイル
+
メトホルミン
STEP1
＊Premix製剤はインスリン導入のレジメンには推奨しない。
ライフスタイル+メトホルミン
+
基礎インスリン
ライフスタイル+メトホルミン
+
SU薬
ライフスタイル+メトホルミン
+
強化インスリン療法
＊SU薬はグリベンクラミド、
クロルプロパミド以外を使用
STEP2
STEP3
2:確証の不十分な治療法
ライフスタイル+メトホルミン
+
ピオグリタゾン
低血糖無し
浮腫/CHF・骨折
ライフスタイル+メトホルミン
+
GLP-1 アナログ
低血糖無し・体重減少
嘔気/嘔吐
ライフスタイル+メトホルミン
+
ピオグリタゾン
+
SU薬
ライフスタイル+メトホルミン
+
基礎インスリン
A1C < 7.0%
DIABETES CARE, VOLUME 32, NUMBER 13, JANUARY 2009 Figure 2
臨床的インスリン効果の評価
１時間あたりの血糖変化（Y）とインスリン流量（Ｘ）との用量依存関係を直線で評価
傾きの絶対値をISI-delta [mg/dl per hr per U]
Ｘ軸との交点をIRI-absolute [U/hr]
Matsuda M.: Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2010 Feb;20(2):79-86.
一定のブドウ糖注入時の評価
輸液による推定血糖上昇
ブドウ糖注入速度が変化する場合は身長，体重より体内ブドウ糖分布スペースを推定。１
時間以上の時間間隔であればブドウ糖が均一に分布する。したがって注入されたブドウ
糖による血糖上昇が推定可能である。この血糖変化をグラフ上で下方向にX軸を動かし
インスリン用量依存直線を固定したままで解析可能とした。
変化が直線的(１次関数)，逆向き(逆１次関数)，変化なし，２次関数，指数関数の５通りの
変化を用い血糖を推定した。
Matsuda M.: Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2010 Feb;20(2):79-86.
グラフによるインスリン作用評価(例)
37歳男性，身長179cm，体重131kg (BMI 40.9kg/m2)。 2006年に診断された肥満を伴う２型
糖尿病。入院前 メトホルミン(250mg) 6T，A1C 12.5%。清涼飲料水１日２L飲用により高血糖
(636mg/dl)，ケトーシス(血中ケトン体簡易測定 2.1mmol/L)状態で入院。
入院(2008/5/7)後：5/14より食事開始1200kcalより増加させ1800kcalの糖尿病食へ
EXCELによるインスリン作用評価(例)
1.0U/hr
-Δ=53mg/dl
per U/hr
医師指示例
EXCEL表
実際
ヒューマログ (6-5-6)
ヒューマログN (4-0-4)
ヒューマログ (5-5-5)
ヒューマログN (4-0-4)
血糖値：
朝食前 121mg/dl，昼食前 205mg/dl，夕食前 144mg/dl
結果
n=20
1443 ±
125
ISI-delta
52.8 ±
12.3
IRI-abs
0.37 ±
0.64
推定用量 (単位)
19.2 ±
5.4
実際用量 (単位)
19.6 ±
4.2
推定用量 (単位)
6.8 ±
3.4
実際用量 (単位)
8.3 ±
3.8
140.3 ±
31.8
平均食事量 (kcal)
最小２乗法による計算値
超速効型
持効型
退院時FPG (mg/dl)
(mean ± SD)
第53回日本糖尿病学会学術集会, 2010年5月 岡山
患者ごとに集計。4ヶ月間に用いたインスリンを記録。
使用量と回数は処方コメントがあるものはそれより計算(コメント)。
使用量で処方が４ヶ月間に複数回あるものはその期間で処方本数より平均使用量を計算(平均処方)。
最後の処方２回から計算したものが最終処方での使用量計算(最終処方)。
処方されたものからのインスリン使用量計算は空打ち分を差し引く必要がある。
亀田クリニック
Glycaemic targets and Insulin Injections
Fasting and pre-meal: 4.0-5.5 mmol/l (72-99 mg/dl)
Two-hours post meal: 5.0-7.0 mmol/l (90-126 mg/dl)
12
6
Biphasic
Prandial
*
Basal
* Twice a day if required
N Engl J Med 2009;361:1736-47
12
18
24
6
Transition to a Complex Insulin Regimen
From one year onwards, if HbA1c levels were >6.5%, sulfonylurea
therapy was stopped and a second type of insulin was added
708 T2DM
on dual
oral agents
R
First Phase
Second Phase
Add biphasic insulin*
twice a day
Add prandial insulin
at midday
Add prandial insulin*
three times a day
Add basal insulin
before bed
Add basal insulin*
once (or twice) daily
Add prandial insulin
three times a day
*
N Engl J Med 2009;361:1736-47
Intensify to a complex insulin regimen in
year one if unacceptable hyperglycaemia
Complex Insulin Regimens
Proportion eligible for a second
type of insulin per protocol
N Engl J Med 2009;361:1736-47
Proportion taking
two types of insulin
Total Daily Insulin Doses at 3 Years
Median±95% confidence interval
N Engl J Med 2009;361:1736-47
4T study insulin dose
Prandial Start
Basal Start
1 year
56
42
3 year
+49
105
+63
105
(U/day)
Patients who required a second type of insulin had higher
median daily insulin doses, with a similar pattern but
substantially different ratios of prandial insulin to total insulin.
各民族での追加と基礎インスリン
Matsuda Index と HOMA-IRより推定
Arab
Japanese
Mexican American
NGT
34：89
(123)
15：19
(34)
29：66
(95)
IGT
39：84
(123)
22：27
(49)
41：91
(132)
NGT,IGTで日本人は60kg，他は90kgの体重で2000kcal摂食として算定（単位/日）
インスリン分泌不全
(２型糖尿病インスリン治療)
血糖が高ければインスリンが不足
⇒
 空腹時血糖上昇：基礎インスリン分泌不足
 食後血糖上昇：追加インスリン分泌不足
しかし 以下のような特徴があるであろう。
１ 日本人は食後追加インスリン分泌が多めに必要。
２ 基本的には基礎、追加インスリン分泌補充のどち
らも必要であろう。
３ 強化治療が多い施設では１日合計28単位（基礎
14単位、追加14単位）程度が平均的であった。
追加１
①日本人は見かけ上インスリン分泌が欧米人より低い
②「インスリン分泌低下でインスリン補充量が決まる」とする
上記の２つが正しいとすると，日本人は欧米人よりインスリンが必要
となる。
これはあてはまらず，実際は「インスリン分泌低下でインスリン補充
量が決まる」という点が間違いで，インスリン効果
(臨床的作用)を考える必要がある。
（①についても，見かけ上インスリン分泌が低く見えるのはインスリ
ン感受性が高いからであると我々は言ってきており disposition
indexや insulin secretion divided by insulin resistance といった指
標で説明している。）
そして，現実には２型糖尿病治療で必要なインスリン量は欧米人の
方がインスリン必要量が倍以上である。
この点についてインスリン効果指標という観点からインスリン必要量
を 以下に定義する 基礎分泌補充と追加分泌補充
について議論した。
追加2
基礎分泌補充 と 追加分泌補充 の定義
基礎分泌補充が 肝臓からの糖産生抑制に必要なインスリン
追加分泌補充が 食事による全身による糖利用に必要なインスリン
と 定義すると話は単純ではない。
単に基礎分泌補充に用いるインスリンと追加分泌補充に用いるイン
スリン量ではない。
基礎分泌補充と追加分泌補充 の 計算
実際には作用にはピークが存在するが，臨床的な作用時間内は同
じ作用と仮定して以下計算。
Rapidは超速効型で４時間作用するとして計算。
たとえば以下の３つのインスリンの打ち方は概ね基
礎分泌補充量と追加分泌補充量については ほぼ
１：１にあてはまるはずである。
1)
2)
3)
ヒューマログ(10-10-10)単位
NPH 10単位[12時間作用] 合計40単位
ヒューマログ（8-10-10）単位
Detemir 12単位[14時間作用] 合計40単位
ヒューマログ（7-6-8)
グラルギン19単位[22.8時間作用] 合計40単位
追加3
4T study では Detemirインスリンが使用されており，持
続時間は24時間と言っているが，(臨床的)作用時間は14
時間程度しかない。
N Engl J Med 2009;361:1736-47.のうち1741ページの
Table 1 より，
Ratio of prandial to basal insulin
Prandial to Basal追加 Basal to Prandial追加
72 % 58 %
これは prandial insulin として用いたインスリン量のbasal
insulin として用いたインスリン量に対する比であり，
追加分泌補充量が基礎分泌補充量の単純に72%や58%
ではない。
（Detemirインスリンは１日１回使用か，必要なら１日２回使用している。）
Of patients assigned to receive basal insulin, 79 (33.8%) required
additional morning injections.(N Engl J Med 2007;357:1716-30)
詳細は不明だが，もしBasal to Prandial追加群の79名が５回打ちをそ
のまましていたとすると，
追加分泌補充／基礎分泌補充は 合計105単位と106単位とすると，
Prandial to Basal追加グループはほぼ追加分泌補充と基礎分泌補充
の比は1:1である。
Basal to Prandial追加グループについてもしBasal2回打ちをそのまま
継続していたして２つの試算をしたが比は１：１とそれほど違わない。
ただし，もしBasal to Prandial追加グループがすべてDetemir１回に戻
していたとすると基礎分泌補充が73%にもなる。
Prandial to Basal追加グループはほぼ追加分泌補充と基礎分泌補充の比は1:1である。
Basal to Prandial追加グループについてもしBasal2回打ちをそのまま継続していたして２つ
の試算をしたが比は１：１とそれほど違わない。
ただし，もしBasal to Prandial追加グループがすべてDetemir１回に戻していたとすると基礎
分泌補充が73%にもなる。