Transcript 20101125演者：川越薬剤師講演会v2x

インスリン自己注射処方の
実際と自己管理指導
川越薬剤師会 講演会
2010年11月25日（月） 19:30～20:30
埼玉医科大学 かわごえクリニック ６階講堂
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
糖尿病 とは？
血糖が上昇する病気です
HbA1C(JDS値) 6.1%以上 [併せ技]
空腹時 126mg/dl以上，
随時血糖 200mg/dl以上，
負荷後 200mg/dl以上
放置すると合併症
（糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）
日本において2010年7月1日より
糖尿病診断基準としてのHbA1C(NGSP値)カットオフポイント
網
膜
症
の
頻
度
(n=～19,000)
●HbA1c(NGSP値) ≧6.5%で糖尿病を診断すべきである。
●IFGやIGTという言い方は止め、HbA1c(NGSP値)が
6.0%以上では効果的な予防介入を行うべきである。
⇒メタボ としての介入
DIABETES CARE 32: 1327-1334, 2009
糖尿病治療の目標
健康な人と変わらない日常生活の質（QOL）の維持、
健康な人と変わらない寿命の確保
糖尿病細小血管合併症（網膜症、腎症、神経障害）および
動脈硬化性疾患（虚血性心疾患、脳血管障害、閉塞性動脈硬化症）の
発症、進展の阻止
血糖、体重、血圧、血清脂質の
良好なコントロール状態の維持
（日本糖尿病学会編：糖尿病治療ガイド2010）
降圧薬と糖尿病薬の発売年次
レニン阻害薬
ARB
9
ACE阻害薬
8
治
療
薬
の
種
類
（
数
）
7
DPP4阻害薬
Ca拮抗薬
6
非SU系
インスリン分泌系薬
中枢α2刺激薬
5
β-ブロッカー
4
利尿薬
3
2
GLP-1受容体作動薬
α1遮断薬
アドレナリン作動性
ニューロン遮断薬
インスリン
1995年
米国 使用承認
BG薬
SU薬
1950
BG薬
FDA:乳酸アシード－シスの副作用
によりフェンホルミン使用禁止を最終確定
α-GI
血管拡張薬
1
チアゾリジン誘導体
1960
1979
1970
1980
1990
2000
2010
海外で承認されている薬物！
Amylin Symlin®：
膵島より出されるホルモン補充！
Orlistat Xenical®： ⇒ cetilistat
腸管での脂肪分解酵素阻害 食べても吸収されず
Exenatide Byetta®： ⇒ liraglutide
GLP-1受容体作動薬
Rosiglitazone Avandia®: ⇒ pioglitazone
PPARγ作動薬
Bromocriptin Cycloset®：
FDAが血糖降下薬で大血管合併症に関するデータを要
求するようになり初めて認可(2009年5月)
Colesevelam Welchol®: ⇒ colestimide
脂質異常症で使用 胆汁酸吸着剤(2009年1月成人，9月小児)
このような薬も開発中！
SGLT-2 阻害薬：
尿からのブドウ糖は排出を促進する。血圧も低下！
Glucokinase活性薬：
β細胞ブドウ糖センサー活性化でインスリン分泌促進
PPARx：
PPARα/γ作動薬
Hydroxychloroquine:
インスリン血中濃度を維持することで血糖低下
GPR40作動薬：
インスリン分泌促進薬 (TAK-875)
インスリン経口薬/吸入薬：
インスリン注射に代わるインスリン補充
2010年 第53回日本糖尿病学会年次学術集会（岡山） 「新規抗糖尿病薬」シンポジウム
糖尿病患者は平均寿命が短い
日本人糖尿病の平均死亡時年齢と日本人一般の平均寿命の比較
（歳）
平平
均均
死寿
亡命
時（
年日
齢本
人
（
糖一
尿般
病）
）
日本人一般（男性）
糖尿病（男性）
日本人一般（女性）
糖尿病（女性）
90
84.6
81.9
78.8
80
73.4
70
60
77.6
75.9
13.0
13.5
13.9
10.3
63.1
64.9
9.6
9.4
66.5
71.6
68.4
68
50
1971～1980年
1981～1990年
1991～2000年
堀田 饒 ほか．糖尿病 2007;50(1):47-61より作図
2型糖尿病の治療
インスリン治療
食
事
・
運
動
療
法
経口血糖降下薬
＋
基礎インスリン
経口血糖
降下薬
（単剤）
経口血糖
降下薬
（併用）
インスリン
導入
混合型
インスリン
基礎インスリン
＋追加インスリン
（強化インスリン療法）
これがきっと間違い！
血糖値の調節
膵臓
脂肪組織
インスリン
↑
尿糖
血糖
200 g/日
Plasma Glucose
Blood Glucose
グリコーゲン
肝臓
120g/日
乳
酸
グリコーゲン
筋肉
脳
(食事)
血糖値は制御された値で
あり制御機構が正常なら
全く血糖は上昇しない！
インスリン治療とブドウ糖
ブドウ糖１０ｇ ＝ １ カーボ
１ カーボ ＝ １ 単位の食事中ブドウ糖
ブドウ糖１０ｇで 血糖50mg/dl上昇
１ カーボにインスリン１単位
インスリン１単位で血糖50mg/dl低下
（個々で微調節が必要）
IGTの段階から膵β細胞機能は低下している
膵β細胞機能
∆ INS/ ∆ GLU ÷ IR
40
Lean
30
Gastaldelli, Ferrannini, Abdul-Ghani, DeFronzo,
Diabetologia 41:31-39, 2004;
JCEM 90:493-500, 2005;
Diabetes 55:1430-35, 2006
20
10
Obese
0
正常血糖 耐糖能異常 糖尿病
2-Hour PG
(mg/dl)
血糖がちょっと高めの段階から膵β細胞量は低下している
250
p<0.001
200
p<0.01
150
100
膵臓β細胞量
ß-cell Volume
(%)
空腹時血糖
FPG
(mg/dl)
124 autopsies 剖検例の解析
50
正常血糖
血糖上昇
糖尿病
4
3
p<0.01
2
p<0.001
1
0
正常血糖
血糖上昇
糖尿病
Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003
糖尿病で膵β細胞量が著減
手術例の解析
膵臓β細胞量
ß-cell Volume
(%)
2
p:NS
1
p<0.001
0
正常血糖
血糖上昇
糖尿病
33 patients with chronic pancreatitis (n = 17), benign pancreatic
adenomas (n = 13), and tumors of the ampulla of Vater (n = 3)
Meier JJ et al: Diabetes 58:1595–1603, 2009
糖尿病治療
•寛解導入の要点
糖毒性解除
β細胞負荷軽減
インスリン
糖尿病診療
介入
外来でのインスリン使用
インスリン補充と製剤選択
基礎分泌補充
（ブドウ糖補給なしでも必要）
追加分泌補充
（食事などでブドウ糖追加）
補正
（血糖が高い場合の補正）
主なインスリン製剤
患者さまへの説明
• 必要性 ４回・５回打
• HbA1Cが
7.5%を超えたら検討、
８.0%を超えたら導入
• 低血糖・高血糖
• 手技／部位
• インスリン調節方法
開始時インスリン処方例
ノボラピッド（３－３－３－０）
レベミル （４－０[4]－４－０[4]）
ノボラピッド（４－４－４－０）
レベミル （０－０－０[4]－４）
ミリオペンMIX50（４－４－４－０）
レベミル （０－０－０－０（４））
ノボラピッド（３－２－３－０）
ランタスソロスター（０－０－８－０）
自己注射
• 説明 「自己管理」
• 自己血糖測定（SMBG)
• 低血糖対策
ブドウ糖
グルカゴン注射
救急外来受診
自己注射
• 説明 「自己管理」
• 自己血糖測定（SMBG)
• 低血糖対策
自動車運転する。低血糖自覚で
きる。ブドウ糖で対処可能。
必ずカルテに記載！
説明文
患者自らがインスリン注射
量を決められた範囲内で
調節しながら可能な限り良
好な血糖コントロールをめ
ざす。
フィードバック
• SMBGの結果
血糖値，低血糖頻度
• HbA1C
• 注射部位の確認 硬結など
特殊症例
• 高齢者
• 合併症の進んだ症例
• 抗がん剤とステロイド使用症例
• 妊娠 自己調節！
目標 食前 99mg/dl以下
食後（食べ始めて）２時間 119mg/dl以下
低血糖 59mg/dl以下
インスリン使用法 各器材ごとの説明書
インスリン使用法の説明書／シックデー
？
NovoNordisk社
インスリン使用法の説明書／低血糖
？
インスリンから経口薬への切替
（発症後10年まで）
1. HbA1Cが6.4%以下
2. インスリン使用量が１日16単位
（使用開始量）以下
3. 自己インスリン分泌の存在
（血中C-peptide，尿中C-ｐｅｐｔｉｄe）
SU薬は他薬剤併用で
HbA1Cが7.5%を超えてきたら
インスリン強化療法
または
GLP-1受容体作用薬
経口血糖降下薬の位置づけ
経口血糖降下薬の作用部位
α-グルコシダーゼ阻害薬
SU薬，速効型インスリン分泌薬
インクレチン薬
(GLP-1, DPP-4阻害薬)
腸
膵臓
炭水化物吸収
インスリン分泌低下 = インスリン不足
高血糖
 肝臓ぶどう糖産産生
 グルコース利用 = インスリン抵抗性
肝臓
筋肉
ビグアナイド薬
チアゾリジン薬
２型糖尿病管理のアルゴリズム
1:確証の得られた中心的な治療法
診断：
ライフスタイル
+
メトホルミン
STEP1
＊Premix製剤はインスリン導入のレジメンには推奨しない。
ライフスタイル+メトホルミン
+
基礎インスリン
ライフスタイル+メトホルミン
+
SU薬
ライフスタイル+メトホルミン
+
強化インスリン療法
＊SU薬はグリベンクラミド、
クロルプロパミド以外を使用
STEP2
STEP3
2:確証の不十分な治療法
ライフスタイル+メトホルミン
+
ピオグリタゾン
低血糖無し
浮腫/CHF・骨折
ライフスタイル+メトホルミン
+
GLP-1 アナログ
低血糖無し・体重減少
嘔気/嘔吐
ライフスタイル+メトホルミン
+
ピオグリタゾン
+
SU薬
ライフスタイル+メトホルミン
+
基礎インスリン
A1C < 7.0%
DIABETES CARE, VOLUME 32, NUMBER 13, JANUARY 2009 Figure 2
＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用
代謝物質も血糖降下作用がありそれが腎排泄であり腎障
害で作用が遷延する可能性が他のSU薬よりも高いから
グリベンクラミドによる低血糖と死亡の増加
死亡率比較でグリベンクラミドは8.7%でグリクラジドの2.1%、グリメピリド(アマリール®)の0.4%に比
較して有意に高かった。 (Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev. 22: 477-82, 2006.)さらに、
グリベンクラミドを他のSU薬と比較したメタ解析では52%も低血糖の頻度が増加していた。(Gangji
AS et al. Diabetes Care. 30:389-94, 2007.)
SU薬とメトホルミン単独投与を比較した観察研究ではグリベンクラミド服用群はメトホルミンより55%
死亡が増加した。グリベンクラミド服用群でも高用量群と低用量群で比較すると高用量群が29%ほ
ど低用量群よりも有意に死亡が増加していた。(Simpson SH et al. CMAJ 174: 169–174, 2006.)
メトホルミンとの併用による死亡等の増加
UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study)ではメトホルミンとSU薬(クロロプロパミ
ドかグリベンクラミド)の併用で併用しない場合より60% (3.0 vs 1.9 per 100 patient years, p <
0.05)有意に増加
総死亡率がクロロプロパミドかグリベンクラミドとビグアナイド併用では男性では2.08倍(CI:1.183.67)、女性では1.68倍(CI: 1.01-2.79)になったという。(Mannucci E et al. Diabetes Metab Res
Rev. 20:44-7, 2004.)別の報告では総死亡率は、ビグアナイドとグリベンクラミドの併用療法で死亡
が1.53倍(CI: 1.20-1.96)であった。(Fisman EZ et al. Clin Cardiol. 24:151-8, 2001.)
metformin
Metformin monotherapy carried
the lowest risk of cancer.
metformin & SU
RECORD研究によるとSU薬とメトホルミン併用群がどちらかとチアゾ
リジン薬(rosiglitazone)併用した群に比較し有意(6.5倍, p=0.0074)
に膵臓癌が多かったと。
The Lancet, Volume 373, Issue 9681, Pages 2125 - 2135, 20 June 2009
ピオグリタオンは メトホルミンと比べ 総死亡のリスクが低い
メトホルミンを１とした死亡リスク比
0.5
1.0
(95% CI)
1.5
第１世代SU薬 vs
metformin
1.43
第２世代SU薬 vs
metformin
1.40
2.0
*
*
グリベンクラミド
0.88
ロジグリタゾン vs
metformin
ピオグリタゾンvs
metformin
Other combinations vs
metformin
** NS
0.62
***
1.01
*
p＜0.001
**
p=0.078
***
p=0.0004
UK general practice research database (GPRD)
性別、年齢、糖尿病の罹病期間、心血管疾患の既往、心不全の既往、末梢動脈
疾患の既往、他の薬剤の有無、糖尿病合併症の既往で補正を行っている。
1990年-2005年の英国実地診療データベースより35歳から90歳の糖尿病患者91,521人を抽出し、
心筋梗塞、うっ血性心不全、総死亡の発生リスクを経口糖尿病薬別に比較検討した。
Tzoulaki et al.;BMJ,339,b4731,2009
グリベンクラミド採用中止
（オイグルコン，ダオニールなど）
岐阜大学医学部附属病院
埼玉医科大学総合医療センター
など
２型糖尿病管理のアルゴリズム
1:確証の得られた中心的な治療法
診断：
ライフスタイル
+
メトホルミン
STEP1
＊Premix製剤はインスリン導入のレジメンには推奨しない。
ライフスタイル+メトホルミン
+
基礎インスリン
ライフスタイル+メトホルミン
+
SU薬
ライフスタイル+メトホルミン
+
強化インスリン療法
＊SU薬はグリベンクラミド、
クロルプロパミド以外を使用
STEP2
STEP3
2:確証の不十分な治療法
ライフスタイル+メトホルミン
+
ピオグリタゾン
低血糖無し
浮腫/CHF・骨折
ライフスタイル+メトホルミン
+
GLP-1 アナログ
低血糖無し・体重減少
嘔気/嘔吐
ライフスタイル+メトホルミン
+
ピオグリタゾン
+
SU薬
ライフスタイル+メトホルミン
+
基礎インスリン
A1C < 7.0%
DIABETES CARE, VOLUME 32, NUMBER 13, JANUARY 2009 Figure 2
病態に基づく
DEFRONZOアルゴリズム
TRIPLE COMBINATION:
Pioglitazone + Metformin
+ GLP-1
A1C < 6.0%
血糖降下の持続性
あり
β細胞保護効果
あり
低血糖
なし
体重増加
なし
2型糖尿病の治療
インスリン治療
食
事
・
運
動
療
法
経口血糖降下薬
＋
基礎インスリン
経口血糖
降下薬
（単剤）
経口血糖
降下薬
（併用）
インスリン
導入
混合型
インスリン
基礎インスリン
＋追加インスリン
（強化インスリン療法）
2型糖尿病患者介入アルゴリズム
生活習慣改善
+
Mono therapy
生活習慣改善
+
インスリン強化療法
HbA1c(JDS値) ＞10.0%
診断
(放置すると問題)
HbA1c(JDS値)＜6.5%
Glinide/α-GI/ DPP4I
+
TZD/BG
維持療法
HbA1c(JDS値) ≧6.5%
GLP-1 analogue・SU
+
TZD/BG
+
（α-GI/DPP4I/Glinide）
川越市広報室撮影
2009年11月14日
http://www.endo-smc.umin.jp
http://www.endo-smc.umin.jp
2009年4月～2010年3月
OHA
アクトス
メルビン
グルコバイ
ベイスン
セイブル
アマリール
オイグルコン
グリミクロン
ラスチノン
グルファスト
ファスティック
ジャヌビア
エクア
ネシーナ
June 1, 2010 – Sep 30, 2010
class
480
1193
84
181
247
694
11
169
6
106
148
104
9
0
3432
480
1193
512
880
254
113
LDL-コレステロール値と冠動脈イベント発症率との関係
30
25
20
4S - Placebo
Rx – スタチン治療
PRA – プラバスタチン
ATV – アトロバスタチン
２次予防（一度心筋梗塞を起こした人）
4S - Rx
LIPID - Placebo
15
CARE - Placebo
LIPID - Rx
CARE - Rx
HPS - Rx
TNT – ATV10 HPS - Placebo
10
PROVE-IT - PRA
WOSCOPS – Placebo
TNT – ATV80
PROVE-IT – ATV
AFCAPS - Placebo
5
WOSCOPS - Rx
ASCOT - Placebo
ASCOT - Rx
0
40
(1.0)
6
AFCAPS - Rx
60
(1.6)
80
(2.1)
100
(2.6)
120
(3.1)
１次予防（心筋梗塞をおこしてない人）
140
(3.6)
160
(4.1)
180
(4.7)
200
(5.2)
LDL-コレステロール mg/dL (mmol/L)
51
Adapted from Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279
LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435
スタチン介入大規模臨床試験における
LDL-Cと冠動脈疾患イベント発症率の関係
4S DM
(placebo)
糖尿病 心血管病あり
Patient with CHD event (mean%)
心血管病あり
心血管病なし
30
CARE DM
4S DM
(placebo)
(simvastatin)
LIPID DM
(pravastatin)
20
20
CARE DM
(pravastatin)
15
10
CARE
(pravastatin)
5
4S
(simvastatin)
CARE
(placebo)
LIPID
(pravastatin)
LIPID DM
(placebo)
LIPID
(placebo)
1.5
58
2.0
77
2.5
3.0
116
WOSCOPS
(placebo)
WOSCOPS
(pravastatin)
AFCAPS
(lovastatin
)
0
4S
(placebo)
AFCAPS
(placebo)
3.5
4.0
154
4.5
Mean LDL cholesterol ( mmol / l ) (mg/dl)
5.0
193
5.5
Fisher M:Heart,90(3),336-340(2004)
糖尿病患者で
Statin
クレストール
リピトール
メバロチン
リポバス
リバロ
ローコール
365
218
181
60
128
22
974
ゼチーア
コレバイン
25
33
58
Fibrate
ベザトール
フェノフィ
43
59
102
June 1, 2010 – Sep 30, 2010
降圧薬の処方
ACEI
ARB
renin I
CaB
Diuretics
alphaB
betaB
169
935
3
1107
763
269
78
53
2 2 7 0 including duplication
June 1, 2010 – Sep 30, 2010
ARB
ブロプレス
オルメテック
ディオバン
ミカルディス
ニューロタン
アバプロ
203
358
158
131
68
17
CaB
Amlodipine
Cilnidipine
Azelnidipine
518
108
84
注射製剤
インスリン
ビクトーア
944名
45名
こられは重複を含めると1581
名分に処方
June 1, 2010 – Sep 30, 2010
薬品名称
レベミル注（３００単位／筒）
レベミル注イノレット（３００単位）（試用：内糖内）
レベミル注フレックスペン（３００単位／本）
レベミル注ペンフィル（３００単位／筒）
ランタス注オプチクリック（試：糖・消・リ・腎内，小児）
ランタス注カート（３００単位／筒）
ランタス注カート（試用：糖・消・リ・腎内、小児）
ランタス注ソロスター３００
ランタス注ソロスター３００（試用：内糖、腎高内）
ランタス注ソロスター３００（試用：内糖、腎内、小児）
ビクトーザ皮下注　（１８ｍｇ）（試用：糖内，腎内）
ビクトーザ皮下注　（１８ｍｇ）（試用：内糖内）
ノボラピッド３０ミックス注（３００単位／筒）
ノボラピッド３０ミックス注ペンフィル（３００単位／筒）
ヒューマログミックス２５注カート
ヒューマログミックス２５注カート（試：糖内）
ヒューマログミックス５０注カート
ヒューマログミックス５０注カート（試：糖内）
ノボラピッド３０ミックス注フレックスペン
ノボラピッド３０ミックス注フレックスペン（３００単位／本）
ノボラピッド３０ミックス注フレックスペン（試：１内）
ヒューマログミックス２５注ミリオペン
ヒューマログミックス２５注ミリオペン（試用：内糖）
ヒューマログミックス５０注ミリオペン
ヒューマログミックス５０注ミリオペン（試：内糖，腎内）
ヒューマログミックス５０注ミリオペン（試用：内糖）
ペンフィル３０Ｒ注（３００単位／筒）
ヒューマカートＮ注（３００単位／筒）
ノボリンＮ注フレックスペン３００
ヒューマログＮ注ミリオペン
ペンフィルＮ注（３００単位／筒）
ノボラピッド注（３００単位／筒）
ノボラピッド注ペンフィル（３００単位／筒）
ヒューマログ注カート
ノボラピッド注イノレット（３００単位）（試用：内糖内）
ノボラピッド注フレックスペン（３００単位／本）
ヒューマログ注ミリオペン
ヒューマログ注ミリオペン（試用：内糖内，小児）
ヒューマログ注ミリオペン（試用：内糖内，小児，腎内）
ノボリンＲ注フレックスペン３００
ヒューマログ注（１００単位／ｍＬ）
n
8
2
188
9
19
79
86
207
2
39
31
14
15
25
15
3
19
1
48
19
9
24
3
25
1
1
2
3
14
3
1
42
89
100
3
307
97
3
16
4
5
2型糖尿病患者介入アルゴリズム
生活習慣改善
+
Mono therapy
生活習慣改善
+
インスリン強化療法
HbA1c(JDS値) ＞10.0%
診断
(放置すると問題)
HbA1c(JDS値)＜6.5%
Glinide/α-GI/ DPP4I
+
TZD/BG
維持療法
HbA1c(JDS値) ≧6.5%
GLP-1 analogue・SU
+
TZD/BG
+
（α-GI/DPP4I/Glinide）