Transcript RNA and protein 3D structure modeling: similarities and differences

RNA and protein 3D structure
modeling: similarities and
differences
Plan
•
•
•
•
•
Wstęp- RNA i białka
Podejście Fizyczne
Podejście Ewolucyjne
Podejście Mieszane
Ocena Technik
RNA i białka
• Są liniowymi polimerami złożonymi z
organicznych zestawów bloków
(rybonukleotydów i aminokwasów)
• Każdy fragment można podzielić na cześć
charakterystyczną tej makrocząsteczki
"backbone" (kręgosłup) i zmienną część "side
chain" (boczny łańcuch)
• Całość trzyma się dzięki wiązaniom
kowalencyjnym
Różnice
• Mają inne inicjujące zdarzenia prowadzące do
zwijania się
• Struktura 2-rzedowa białek jest formowana
dzięki wiązaniom wodorowym w main-chain,
a RNA obejmuje wiązania wodorowe
pomiędzy łańcuchami pobocznymi
Dlaczego modelować struktury 3D?
• Funkcje RNA i białka zależą od ich budowy
• Eksperymentalne określenie struktury jest
kosztowne i trudne
Podejście Fizyczne (ab initio)
• Bazuje na hipotezie termodynamiki Anfinsena
• Symuluje proces zwijania się białka
• Zazwyczaj implementują molecular dynamics
(MD) i Monte Carlo (MC)
• AMBER, CHARMM, GROMOS, Vfold, DMD
Problemy ab initio
• Posiada wiele stopni swobody
• Duża koszt obliczeń (w terminologii
komputerowej)
• Problem ze zidentyfikowaniem globalnego
minimum energetycznego z powodu dużej liczby
minimów lokalnych
• Niektóre elementy (np. entropia) są bardzo
trudne do wyliczenia i mogą przy większych
cząsteczkach być wnioskowane niedokładnie
• Reprezentacja współrzędnych
Sposoby zwiększenia wydajności
• Wewnętrzne układy współrzędnych
• Gruboziarnistość (białka: UNRES)
Podejście Ewolucyjne
• Zalety:
– nie tak złożone obliczeniowo jak ab initio
– struktury wyższych rzędów są bardziej
konserwatywne
• Wady
– potrzebuje wzorca
– potrzebuje dobrego przyrównania
– przy złym wzorcu i przyrównaniu wynik może zupełnie
odbiegać od prawidłowego
• MODELLER,SWISS-MODEL,RNABuilder,ModeRNA
Podejście Hybrydowe (de novo)
• Zalety:
– Daje najlepsze rezultaty
• Wady
– współdzieli z ab initio
• ROSETTA, CABS, REFINER, TASSER,
FARNA/FARFAR
Modelowanie struktur 3D
• Na początku było przez ekspertów za pomocą
interfejsów graficznych
• Nowe zautomatyzowane metody musiały być
testowane (CASP, Livebench)
• Pojawia się problem miary i oceny
Miary
• RSDM -pomiędzy atomami optymalnie
nałożonych struktur
– zalety: można ograniczać sie do rdzeni lub stosować
do wszystkich atomów w zależności od potrzeb
– wady: małe zakłócenia w jednej części struktury dają
duży wynik
• GDT_TS i TM
– specjalnie do protein
– uważane prawie za standard
– mogą być użyte do RNA
Miary dla RNA
• "białkowe" miary nie zwracają uwagi na
kluczowe i unikalne cechy RNA
• Deformation index (DI) i Deformation profile
(DP)