Transcript 审评员 - Drug Information Association

主要监管者对实施质量
源于设计(QbD)的观点
Chi-wan Chen, Ph.D.
Executive Director, Pfizer
Member, FDA Alumni Association
DIA China, Beijing, China
May 15-18, 2011
免责声明
 目前我是辉瑞员工,我在公司的全球CMC任执行总监
 在1986至2008年我曾在美国食品药物管理局(FDA),




药物评价研究中心(CDER)的新药质量审评办公室
(ONDQA) 做副主任
以下是我个人的意见,不一定是美国FDA校友会
(FDAAA), 或 FDA, 或辉瑞, 的意见
我的旅费是由辉瑞支付的
FDAAA允许为教育目的重用这些幻灯片, 只要恰当
地引用创作者和FDAAA
这份报告是根据2010年10月我与美国FDA, 欧盟
EMA, 日本PMDA, 加拿大卫生部专家的个人通信。
它并不代表各机构的官方立场。
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提纲
 ICH Q8(R2)的背景
 质量源于设计(QbD)的实施




FDA的观点(美国)
EMA的观点(欧盟)
PMDA的观点(日本)
HC的观点(加拿大)
 在中国实施QbD的建议
 结束语
FDA: 美国食品药物管理局
EMA: 欧盟医药管理局
PMDA: 日本药品和医疗器械机构
HC: 加拿大卫生部
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ICH Q8(R2) 的背景
 2000年11月: ICH 通用技术文件 (CTD) – 质量部分
建立, 其中包括药物开发, P.2
 CTD-Q主要是格式，及简短的有关内容的例子
 FDA 在 CTD-Q 以前不要求药物开发的信息
 2003年11月: ICH 想象到建立 Q8/9/10 三联指导
 2005年11月: ICH Q8 药物开发建立




提及最低限度/传统 vs 加强/QbD 的方法
提到风险管理
提到设计空间
描述灵活的监管方式
 2008年11月: ICH Q8(R1) 药物开发建立
 进一步解释最低限度 vs QbD 的方法，包括风险评估，设
计空间
 建立了新术语, 例如, QTPP, CQA, 控制策略
 2009年11月: ICH Q8 和 Q8(R1) 合并成 Q8(R2)
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药物研发的最低限度方法
和需要在P.2中提交的信息*
产品概况
CQAs
 确定质量目标产品概况 (QTPP)
 确定关键质量属性(CQA)
优化处方
 选择最佳处方
选择工艺
 选择合适的工艺
控制策略
 定义并实施控制策略
*
ICH Q8(R2)
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药物研发的QbD方法
和需要在P.2中提交的信息*
“质量不能靠产品检测，也就是质量必须源于设计” – ICH Q8(R2)
产品概况
风险评估
设计空间
控制策略
持续的改进
 确定质量目标产品概况 (QTPP)
 确定关键质量属性(CQA)
 将物料属性和工艺参数与CQA相关
联,并进行风险评估
 建立设计空间
 设计并实施控制策略
 管理产品的生命周期,包括持续的改
进 (不用于申报)
*
ICH Q8(R2)
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美国FDA的观点
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FDA ONDQA* 最近的 QbD 经验
 在2005-08年试点项目以外，包含QbD的申报数
量不断增加
 已经收到超过30份原始NDA或补充NDA申请
 2008年和2009年收到12份原始NDA和6份补充NDA申请
 2010财政年度内（从2009年10月到2010年6月）收到11
份原始NDA申请
 上述11份中有9份是新分子实体（NME）申请
 2010财政年度内递交的NME NDA中有36%（到 9/25为
止）包含QbD要素
 2010财政年度与申办者召开的 EOP2 (II期临床试
验结束) 或 NDA前的会议中，24%包括对QbD信
息的讨论
*ONDQA: Office of New Drug Quality Assessment, 新药质量审评办公室
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ONDQA 总体的QbD 经验 –
审评程序和管理
 审评程序与传统申报相比有何区别?
 审评是由一个综合团队的格式进行，包括来自不同
学科领域的CMC审评员，有API*、配方科学、生
产科学、近红外光谱学、化学计量学、生物医药学
（vs. 传统申报通常是由1个CMC和1个生物医药学的审评员
进行审评）
 ONDQA直属办公室直接负责这些申请（vs. 传统申报
是由分管部门负责）
 由CDER负责合规性的官员和FDA的实地调查员参
与综合性的审评检查团队（vs. 传统申报没有这样的审
查队）
 由于QbD是可选的，ONDQA保证不会对批准性有
影响，如果提交的申请即使没有QbD仍能根据法规
和传统指导原则被批准
*API: Active pharmaceutical ingredient, 活性药物成
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审评程序和管理（续）
 审评QbD申报的审评员需要具备哪些能力?
 审评含有QbD要素的申请文件其根本要求是对
科学和法规的理解
 熟悉药物生产和制剂处方是很重要的
 FDA的审评员拥有多元知识背景，此有助于整
个组织的知识基础
 有些QbD要素，如化学计量学、统计分析学，
需要专业学科知识
 ONDQA从行业界招募了具有这类知识的科学家，并
且对其他人员进行培训
 ONDQA 也向生物统计学办公室征询
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审评程序和管理（续）
 还需要什么其它的资源?
 与申请人的会议 – ONDQA 鼓励申请人在提
交申请之前对其方法进行讨论
 II期临床试验结束时是讨论一般方法的好时机
 NDA前是讨论申请细节和组织的好时机
 项目管理
 QbD申报的审批时间
 审评和批准时间表与传统申报相同
 每份申请的总共审评时间要比传统的多, 由
于是团队审评加上还处于发展和学习过程中
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QbD申报的审评
 审评中需要注重的关键元素
 审评包含QbD的申请要考虑到一般审评的所
有标准
 此外，审评员需要评估申请中的任何灵活监
管方法，如设计空间， 实时放行测试 (RTRt)
 在P.2及相关章节(如 P.3.4, P.5.6) 内的主
要问题
 基于相关风险，明确界定各参数的术语
 对比较关键的步骤和操作要提供更详细的信
息（如完整的数据集，统计评估）
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所得的经验教训
 QbD方法不仅限于 ICH Q8(R2) 中讨论的增强
的药物研发方法
 为支持灵活监管方法的实施，必须要有良好的质量
风险管理和稳健的药品质量体系, 正如在 Q9 和 Q10
中所述; 也就是说 Q8, Q9, 和 Q10 是联结的，应该
同时使用
 质量风险评估是一个比较新，但强有力, 的工
具来保证产品的质量
 对申请人和审评员均有用
 如批准时和产品整个生命周期内了解产品的潜在风
险， 则可以对控制策略（包括质量标准）的适用性
做出评估
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欧盟EMA的观点
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QbD申报, 审评程序, 和管理
 QbD的提交*
 初始上市许可申请: 18份; 授权后II型变更: 6份
 全部获得批准; 24份中有6份包含 RTRt
 科学咨询意见的请求: 2份
 QbD审评程序和管理
 审评程序与所有其他申请的程序相同
 欧盟PAT**团队有可能会奉EMA报告员的要求而参
与, 以提供专家咨询意见，并确保评价的一致性
 QbD申报的审批时间
 最多二百一十天 – 根据欧盟法律，在集中程序下所
有类型的申请都相同，无论其发展方法是什么
*包含设计空间, PAT, 或 RTRt 的申请提交
** PAT: Process Analytical Technology, 过程分析技术
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QbD申报,审评程序,和管理（续）
 有关QbD的实施与教育
 指导性文件和培训






ICH IWG (实施工作组) 的问答
起草评估报告指南
审评员和检查员培训
在质量和生物制品工作会(QWP)内的活动
QWP 和 GMP/GDP*实施工作小组的联合会议
同行审评工作
 与业界互动
 EMA-EFPIA** 设计空间和质量源于设计研讨会
 模拟视察
 模拟申请
 欧盟PAT团队的活动
 所需的其他资源
 提交前与欧盟PAT团队咨询（虽然不是强制性的）
*GDP: Good Distribution Practices
**EFPIA: European Federation of Pharmaceutical Industry Association
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QbD申报的审评
 审评中需要注重的关键元素




申请人有否提供足够的数据来支持设计空间？
设计空间的有效性是否已在全批量展示？
控制策略是否支持设计空间？
所使用的不同类型模型的开发，验证，和生命周期管理
 是否有一个为产品生命周期提出的模型验证计划？有没有对触发
该模型更新的标准做定义？它是否足够？
 充足的工艺证实计划
 恰当的 RTRt，如适用
 P.2及相关章节的主要问题
 很少或没有数据来辩解在 FMEA（失效模式与效应分析）
中的变量评分
 没有为进一步研究变量的选择做辩解
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QbD申报的审评和所得的经验教训
(续)
 提出的结论往往没有解释
 设计空间（什么参数和范围）没有明确说明
 设计空间在大多数情况下是以实验室/试点规模发展
的，它在生产规模和产品生命周期中是否有效
 用于上线或在线的光谱分析方法以及用于 mSPC
（多元统计工艺控制）的多元模式的开发和验证
 如何在产品生命周期中将模型的有效性进行证实？
 什么样的变化会构成必须更新模型的更变（GMP）？
 所得的经验教训
 需要进一步培训
 ICH Q8/Q9 概念的使用仍是有限的， 并且在企业之
间有差异
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日本PMDA的观点
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QbD申报, 审评程序, 和管理
 QbD的提交
 收到8份申请; 7份已批准
 1份包括RTRt
 QbD的审评程序和管理
 审评程序与传统的申请大致相同
 如有必要审评小组的结构会扩大到包括NIHS*的专长
 申请者应尽量采用现有的 “申请前质量咨询格式” 提交QbD
 审批时间
 每份申请的总共审评时间是传统申请的1.5倍， 以便评估额
外的QbD信息
 但是，批准时间表不变
* NIHS：卫生和科学国立研究所，日本
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QbD申报,审评程序,和管理（续）
 有关QbD的实施和培训
 被任命为外部专家的 NIHS 科学家领导由
MHLW* 发起 关于 PAT、QbD、RTRt 的 “卫生
科学研究”
 一些科学家、PMDA 审评员、和检查员参与了研究组
 虽然研究中所做的推荐（如 Sakura 模拟研究）不具有
约束力，但是它们通常会反映在监管部门的公告中，如
ICH Q8, Q10
 研究和培训工作应结合行业的实例进行
 PMDA 认为需要统计员/化学计量学以协助对实
验设计(DoEs)和数学模型的理解
* MHLW：卫生劳动和福利部，日本
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QbD申报的审评和所得的经验教训
 审评中需要注重的关键元素
 对风险评估和控制策略有一致和逻辑的解释
 定义QTPP，确定CQAs，及评估风险的过程
 P.2及相关章节的主要问题
 P.2有时不足以帮助了解发展过程; 申请人往往把
重点放在自己的控制策略是如何的好
 对非 ICH监管机构的建议
 从 ICH 成员(包括监管者和行业)获得经验
 用实例进行人员培训
 审评员和检查员一起协作
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加拿大卫生部 (HC)
的观点
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QbD申报, 审评程序, 和管理
 QbD 申报（小分子）
 该数字在稳步增长
 与制药公司进行的提交前会议大约15次
 ~ 10 份新药申报
 有一个公司与HC会晤讨论通过补充方式将 QbD 运用在一个传统
产品上
 监管的灵活性
 最初对监管灵活性没有特殊要求，仅是提供QbD形式信息的机会
 近来，较多的公司开始提议监管的灵活性
 审评程序
 系统化的同行审评，每一组都包括
 至少 3 名高级审评员，其中至少 1 名接受过QbD培训并且接触
过QbD形式的申报
 1个初级审评员
 根据需要邀请当局的其它专家参加
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QbD申报,审评程序,和管理（续）
 挑战
 QbD形式的申报大大增加了审评人员的工作
量。无论是行业还是审评员，不要低估了初
始投资和学习曲线
 对审评员进行风险评估和QbD相关主题（如多变
量分析，模型等）的培训
 重要的是公司应该尽量减少审评的负担
 在QOS中提供真实的总结概述
 对提议的监管灵活性作出明确的概述
 在审评期间，随时准备与审评人员电话会议，使审查效
率大量提高
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QbD申报的审评和所得的经验教训
 对非 ICH 地区监管机构的建议
 新的模式似乎已经成形 – 它主要是一个系统化、基于
科学和风险的方法 (设计空间等要素是可选性的)
 这个方法应受行业及监管机构的欢迎, 因为它对处理现有的挑
战比 (传统的方法) 要高明
 信息的水平/数量应符合产品的类型及政策和实际操作
的地区性差异而定

每一个国家应根据其资源和预期目标确定自身可能面对的挑战
 但是，适应新的模式似乎是确保进展的合理途径
 只要所取得的进展是平稳且向前，缓慢的进展是可以
接受的
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在中国实施QbD的建议
 采用 ICH Q8、Q9 和 Q10指导原则
 使实施QbD 做为可选性的，而非强制的
 信奉以科学和风险为基础的QbD方法
 鼓励国内和进口公司采用QbD原则
 继续举办关于Q8、Q9 和 Q10的研讨会
 与学术专家合作协助QbD实施
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在中国实施QbD的建议 (续)
 边做边学
 如果不是积极的鼓励QbD申报，至少愿意接受QbD申报
 对申请人确保：
 不会因为包含有QbD信息，而耽误审评和批准的时间表
 不会对批准性有影响，如果提交的申请即使没有QbD仍能根据法
规和传统指导原则被批准
 愿意举办面对面的信息交流会议
 在提交申请前和/或审评期间，邀请申请人开以QbD为重
点的会议
 公司会非常愿意分享其知识和经验
 有些公司甚至会愿意讨论其它监管机构已经批准的申请在审评期
间提出的问题
 如果可能的话，雇佣生产方面的科学家做审评员
 如果可行的话，应向学术专家咨询
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结束语
 FDA 和 ICH 在质量方面的倡议使制药生
产发生了根本性的模式转变
 质量控制策略以产品知识和工艺理解为基础
 更科学、基于风险的监管方式
 QbD的实施是一个“三赢”的局面
 生产商 – 对产品/生产工艺的了解更透彻，生
产效率更高，减少了监管负担
 监管机构 – 提供监管的灵活性而不牺牲质量
 患者 – 对产品质量增加了保证
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致谢
 Moheb Nasr 和 Christine Moore, ONDQA,
CDER, FDA, 美国
 参考: 2010年5月，北京，药品信息协会中国年度
会议报告
 在ONDQA中包含有QbD申请的网页链接:
http://www.fda.gov/AboutFDA/Transparency/trac
k/ucm207184.htm
 Jean-Louis Robert 和 Evdokia Korakianiti,
EMA, 欧盟
 Yukio Hiyama, NIHS, 和 Tamiji Nakanishi,
PMDA, 日本
 Krishnan Tirunellai, 加拿大卫生部
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