Transcript Cauzalitatea

Teoria cauzalitatii in epidemiologie
Filozofia cauzalitatii:
Testarea ipotezelor cauzale

Sec XVI- Francis Bacon- metoda inductiei (observatii,
experiente in procesul de studiu al cauzalitatii)

Sec. XVIII David Hume – contesta - observatia empirica nu
reprezinta o fundamentare stiintifica a legilor naturii

Sec. XX Karl Popper- teoria negatiei- legile naturii trebuie
testate nu prin acumulare de observatii empirice ci prin design
experimental de negare a ipotezei stiintifice emise.

Thomas Khan – teoria adevarului relativ, cercetarea stiintifica
este efectuata cu scopul obtinerii de informatii suplimentare
paradigmelor existente.




Paradigmele sunt constructii stiintifice (teorii stiintifice)
dominante care se mentin pana la aparitia altora.
Fizica: paradigma newtoniana - teoria relativitatii
Biologie: darwinismul- teoria creationista
In medicina:
 Teoria microbiana “Germ theory”- cauzalitatea in bolile infectioase
 Paradigma multicauzala “black box” - cauzalitatea din bolile
neinfectioase
 Paradigma genomica –
 Eco-epidemiologia – influenta sociala si de mediu fizic
 Reconciliere intre paradigma genomica si eco-epidemiologia


1843- Oliver Holmes- Harvard Medical School“boala numita febra puerperala este contagioasa si
se transmite de la pacient la pacient de catre nurse
si obstetricieni”
Prof. Meigs – Obstetrics Jefferson Medical College“Prefer sa atribui febra puerperala accidentului sau
Providentei asupra carora imi pot forma o
conceptie, decat contagiozitatii asupra careia nu
am idei clare, cel putin nu in aceasta boala”
1. Natura cauzelor in epidemiologie
2. Definitii
1. Cauza este ceva care determina un efect (Webster
Dictionary)
1. Evenimentul precedent, conditia sau caracteristica
necesara aparitiei bolii la momentul in care survine
considerand ca alte conditii sunt fixe
2. Conditia precedenta aparitiei bolii si fara interventia ei
boala nu ar apare sau ar putea aparea la un alt moment
mai indepartat
X este necesar
1
+
X este
suficient
+
2
+
-
3
-
+
4
-
-
Cauza necesara - absenta bolii in absenta
acesteia
Cauza suficienta - declanseaza boala inevitabil
??? cel mai frecvent model



Indirect asociati
efectului
Indepartati
Genetici, de mediu,
comportamentali



Direct asociati
efectului
Proximali
Expuneri nete,
agenti infectiosi




Factori predispozanţi - pregătesc, sensibilizează sau
creează o stare în care organismul tinde să reacţioneze
specific.

Ex.: sex, vârsta, comorbiditatea, boli antecedente.

Ex.: nutriţia, habitatul şi asistenţa medicală.
Factori favorizanţi (permisivi)- Facilitează manifestarea bolii
sau invalidităţii sau dimpotrivă păstrarea sănătăţii,
vindecarea.
Factori precipitanţi (acceleratori)- Sunt asociaţi apariţiei
bolii, accidentului răspunsului comportamental. Expunerea
proximă şi notabilă la noxe infecţioase sau neinfecţioase le
conferă calitatea de factori necesari şi frecvent sunt uşor de
recunoscut.
Factori complementari (consolidanţi)- contribuie la
perpetuarea sau agravarea bolii, invalidităţii, agravează,
aşadar, o boală deja constituită. Sunt reprezentaţi de
expuneri repetitive sau persistente iar calitatea lor este de
noxe proxime dar nivelul expunerii nu este cel descris la
factorii acceleratori.
1. Natura cauzelor
2. Excluderea surselor de eroare, de asociere non-
cauzala
Intamplarea
Bias- eroare sistematica
Confuzie- explicatie alternativa
Exista o asociere cauzala adevarata si independenta?
Dupa rejetarea
- intamplarii
- bias
- confuzie
Ce posibilitati raman?
- Intamplarea (probabilitatea este foarte joasa)
- Bias - eroare sistematica neidentificata
- Factori de confuzie reziduali
- Asociere cauza-efect
- Factori independent* asociati atat expunerii
de interes cat si efectului
- eg consum de alcool in aprecierea cauzala
fumat-boala cardiovasculara
*Independenta
- Independent corelati cu expunerea la nonbolnavi
- Independent corelati cu boala la ne-expusi
- Fara a fi etapa intermediara in mecanismul
aparitiei bolii
Factori de confuzie pozitivi
 Exagereaza o relatie cauzala sau
 Creaza o asociere cauzala cand in realitate
aceasta nu exista.
Factori de confuzie negativi
 Diminua, mascheaza sau inverseaza
adevarata relatie cauzala
‘Ce aspecte ale unei asocieri trebuie considerate
inainte de a decide ca asocierea este
cauzala?
1. Relatia temporala
2. Puterea asocierii
3. Gradientul biologic
4. Concordanta
5. Specificitatea
6. Plauzibilitatea
7. Reversibilitatea
8. Analogia
9. Consistenta
10.Experiment
1.
Bradford Hill, 1965



Cauza precede efectul
Se apreciaza in TCR, studii de cohorta,
studii ecologice temporale
Intereseaza
 intervalul de timp- expunere-efect
 Nivelul expunerii
 Implica existenta de cunostinte asupra mecanismelor
patogenezice si a istoriei naturale a bolii

Magnitudinea asociatiei cauzale observate
Riscul relativ RR ( sau RR estimat = OR)

RR= I

cât este mai puternică asocierea cu atât este mai probabilă relaţia de

exp
/I
nexp
cauzalitate. Un RR mare aşa cum este cel din cancerul pulmonar la
fumători (RR=4-14) sau cel din carcinomul hepatic primar la infectaţii
cu virusul hepatitei B (RR=60-300)

In boli pluricauzale RR este aparent modest. Cel mai obişnuit exemplu
este cel al fumatului şi bolile cardiovasculare (RR≤2). Explicaţii:
◦ Marea frecvenţă a bolii cardiovasculare face ca orice raport de măsurare a efectului să fie
mic în comparaţie cu bolile rare
◦ Mai multi factori cauzali
Riscul atribuibil proportional la expusi
RA% – care este proportia
evenimentului intre expusii care
prezinta evenimentul de interes (ex.
intre fumatori care este proportia
cancerelor pulmonare atribuibila
fumatului ?
RR (fumat – cancer pulmonar) = 10
RAexp %= 10 -1/ 10 = 90%
RAexp 
I exp  I ne exp
Ie
sau
RR  1
RA% e 
RR
Reflecta impactul expunerii si efectului in populatie
 Permite evaluari de perspectiva in programele de sanatate ce
vizeaza reducerea expunerii
- Scaderea prevalentei expunerii
reduce impactul populational
I total  I ne exp
al bolii
RAPp 
Ip
Daca prevalenta expunerii
(fumatului in Romania)
sau
este 38%
Pe ( RR  1)
RAP% = 0,38x9 /1+0,38x9 = 77%
RAPp 
1  Pe ( RR  1)
Daca ar scadea prevalenta expunerii la 20%
RAP% = 0,2x9 / 1+0,2x9 = 51%




Dacă este prezent susţine relaţia cauzală
iar asocierea cu un RR mare reprezinta o
bună evidenţă a relaţiei cauză-efect.
Relaţia doză-efect nu exclude însă
participarea factorilor de confuzie care în
fapt induc un asemenea gradient.
Relaţiile de tip J sunt mai dificil de
interpretat – ex. alcoolul şi bolile
cardiovasculare.



Mai multe studii efectuate în diverse locuri şi grupuri de
indivizi, toate demonstrând acceaşi concluzie susţin relaţia
cauzală căci este puţin probabil ca aceeaşi factori de
confuzie şi erori sistematice să survină la fel.
Diverse tipuri de design, cu aceeaşi concluzie, susţin relaţia
cauzală. Rezultatele discordante între mai multe studii nu
exclud validitatea unui singur studiu de calitate.
Lipsa de concordanţă între diverse populaţii poate reflecta
absenţa asocierii sau diferenţe notabile în prevalenţa altor
factori cauzali (Toxoplasma gondii şi encefalita
toxoplasmozica la persoane cu deficite imune comparativ cu
populatia generala).
Acest criteriu cere ca o cauză să fie atribuibila
(specifica) unui tablou clinic.
Criteriul este valabil doar în unele boli infecţioase
(cele declanşate de patogenii cerţi cum este
tetanosul) sau metabolice (guta) sau genetice (sd.
LD)
este lipsit de semnificaţie în aprecierea cauză
unică - efecte multiple



◦
cel mai bun exemplu este fumatul implicat în 25 de boli
de la “riduri” la cancerul pulmonar.
Plauzibilitatea biologică a relaţiei cauză- efect - concordanta cu

cunoştinţele asupra mecanismului bolii la un moment dat.
Plauzibilitatea prezentă susţine relaţia cauză- efect iar absenţa ei,

când relaţia cauzală pare evidentă, poate reflecta limitele
cunoaşterii.
◦
Mecanismul febrei puerperale în zilele lui Meig era lipsit de
plauzibilitate.

Plauzibilitatea este deseori expresia unor convingeri preexistente
fără a fi bazată pe logică sau date precise.




Un factor este mai probabil cauzal dacă prin îndepărtarea lui
incidenţa bolii scade.
Ex. dacă se abandonează fumatului şi riscul de cancer pulmonar sau
de boală coronariană scade.
Dacă datele privind expunerile sunt disponibile pot susţine relaţia
cauzală (de exemplu, eozinofilia mialgică apărută epidemic în 1989
în SUA şi asociată unor preparate cu conţinut de L-triptofan, a
scăzut dramatic după scoaterea de pe piaţă, la nivel naţional, a
preparatelor respective).
Există însă situaţii în care procesul patogenetic este ireversibil după
iniţierea lui char dacă expunerea dispare în timp. Emfizemul
pulmonar nu dispare după abandonul fumatului dar progresia bolii
este încetinită.



Relaţia cauză efect este susţinută de asocieri
cauzale clar definite, analoge cu cea luată în
considerare.
Ex. dacă virusul rujeolic induce panencefalita
sclerozantă subacută şi prionii pot induce boala
Kreutzfeld-Jacob şi alte encefalopatii
degenerative.
În esenţă, analogia permite elaborarea de ipoteze
noi; absenţa analogiei reflectă lipsa imaginaţiei
sau a experienţei şi nu falsitatea ipotezei.
Depinde de tipul de studiu epidemiologic



◦
◦
Cele mai valoroase sunt trialurile clinice randomizate
Controlul expunerii si
Randomizare
Sunt considerate cele mai valoroase pentru că răspund
criteriului specificităţii, cauză unică (atitudinea
profilactică sau terapeutică) evaluată pentru un efect
principal. Investigatorii urmăresc să menţină
comparabilitatea celor două grupuri după randomizare în
toată perioada studiului.



Studiile de cohortă prospectivă oferă cel mai bun design
pentru un studiu observaţional reuşind să minimalizeze
cele mai grave surse de distorsiune (erorile sistematice,
factorii de confuzie). Mai puţin valoroase sunt considerate
studiile caz-martor supuse numeroaselor erori sistematice
(de selectie si informatie).
În concluzie, aprecierea cauzalităţii nu poate atinge
siguranţa deducţiilor logice, fapt acceptat de filozofi şi
epidemiologi incluzându-l pe Hill.
Deşi termenul de criterii ar trebui să conducă la un scor
definitoriu, setul de criterii rămâne un ghid orientativ în
dificila sarcină de apreciere a cauzalităţii în medicină.



Validitate – masura in care rezultatele studiului
ajung la concluzii corecte.
1.
Validitate interna - masura in care
rezultatele studiului reflecta realitatea in grupul
subiectilor din studiu
2.
Validitate externa (i.e., generalizarea inferenta) - masura in care rezultatele studiului
sunt aplicabile in alte populatii



Dezirabile sunt atat validitatea interna cat si
externa
Evaluarea si rejetarea interventiei
intamplarii, erorilor sistematice, a
explicatiilor alternative pentru rezultatele
studiului, poate conduce la concluzia ca
asocierea cauzala demonstrata are validitate
interna
Validitatea interna este obiectivul primar
caci evident nu se poate generaliza un
rezultat invalid
O abordare in formularea deciziei
clinice prin care se cauta date
din literatura medicala, se
evalueaza critic rezultatele
cercetarilor si apoi se alege cea
mai adecvata interventie de
adoptat.
OBJECTIVE: Critical illness results in changes to the
microbiology of the gastrointestinal tract, leading to a
loss of commensal flora and an overgrowth of
76
potentially pathogenic bacteria. Administering certain
strains of live bacteria (probiotics) to critically ill
patients may restore balance to the microbiota and
have positive effects on immune function and
gastrointestinal structure and function. The purpose of
this systematic review was to evaluate the effect of
probiotics in critically ill patients on clinical outcomes.


DESIGN: Systematic review
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: We searched
computerized databases, reference lists of pertinent
articles, and personal files from 1980 to 2011. We
included randomized controlled trials enrolling
critically ill adults, which evaluated probiotics
compared to a placebo and reported clinically
important outcomes (infections, mortality, and
length of stay). A total of 23 randomized controlled
trials met inclusion criteria.

Probiotics were associated with reduced infectious
complications as documented in 11 trials (risk ratio
0.82; 95% confidence interval 0.69-0.99; p = .03).
When data from the seven trials reporting
ventilator-associated pneumonia were pooled,
ventilator-associated pneumonia rates were also
significantly reduced with probiotics (risk ratio
0.75; 95% confidence interval 0.59-0.97; p = .03).
Probiotics were associated with a trend toward
reduced intensive care unit mortality (risk ratio
0.80; 95% confidence interval 0.59-1.09; p = .16)
but did not influence hospital mortality. Probiotics
had no effect on intensive care unit or hospital
length of stay. Compared to trials of higher
methodological quality, greater treatment effects
were observed in trials of a lower methodological
quality.
CONCLUSIONS: Probiotics appear to reduce
infectious complications including ventilatorassociated pneumonia and may influence intensive
care unit mortality. However, clinical and statistical
heterogeneity and imprecise estimates preclude
strong clinical recommendations. Further research
on probiotics in the critically ill is warranted.