Nežiaduce účinky liečby imunomodulačnej liečby sclerosis multiplex

Ľubica Procházková Škola SM 2010

Imunomodulačná liečba SM

 Pre pacienta so sklerózou multiplex rozhodnutie pre začatie imunomodulačnej liečby má veľmi závažné konzekvencie. Táto liečba prináša na jednej strane nepochybne benefit v redukcii rizika relapsu a potenciálne v riziku získaného ireverzibilného zneschopnenia na druhej strane je riziko potenciálneho nežiaduceho účinku, ktorý môže byť aj dôvodom k ukončeniu liečby.

Fakty.

    Liek účinkuje len vtedy ak sa užíva.

Zotrvanie na dlhodobej liečbe je stály problém.

Imunomodulačná liečba sklerózy multiplex je injekčná alebo infúzna.

Imunomodulačná liečba sklerózy multiple v súčasnosti je profylaktická.

Compliance a adherencia k liečbe IFN

     Dobrá adherencia k liečbe je základom pre účinnosť dlhodobej liečby.

Adherencia : schopnosť dodržať liečebný režim ( pravidelné podávanie injekcií) Compliance – spokojnosť s liečbou , závisí od tolerancie lieku a adherencii k liečbe.

Tretina pacientov s SM preruší liečbu s IFN v priebehu 5 rokov, 15 20% v priebehu prvých 6 mesiacov.

Nežiaduce účinky liečby môžu byť jedným z dôvodov prerušenia liečby.

Adherencia k liečbe

Optimalizácia adherencie je viacstupňový proces:  Správne zhodnotenie aktivity ochorenia   Akceptácia diagnózy pacientom, zmiernenie aktivity ochorenia použitím efektívnej liečby Pravidelné kontroly prvých 6-12 mesiacov , monitorovanie a manažment nežiaducich účinkov.

Interferón beta a sclerosis multiplex

 Nežiaduce účinky : Dlhodobá injekčná imunomodulačná liečba  Forma aplikácie injekcie Frekvencia aplikácie Nežiaduce účinky môžu výrazne ovplyvniť kvalitu života pacienta

Príčiny prerušenia liečby INF

     Nežiadúce účinky (flulike, hepatopatia, lymfopenia, depresie...) Spôsob aplikácie Frekvencia aplikácie Nerealistické očakávanie účinky Zhoršovanie klinického stavu   Tehotenstvo Ekonomické , administratívne dôvody

Nežiaduce účinky

Interferóny Copaxone

Flu like syndróm

pri vpichu, únava, , myalgie, cephalea, kožné reakcie po vpichu, bolesť depresia, alterácia krvných a biochemických parametrov (heptopatia), dysmenorea Bolesť pri vpichu , kožná reakcia, pri i.v. podani možná anafylaktoidná reakcia (bez nasledkov) ( tzv. copaxonový šok )

Nežiaduce účinky interferónov.

       Flu like syndróm Laboratórne abnormality Poruchy menštruácie Zvýraznenie spasticity Lokálne reakcie : kožné, bolesť Rôzne autoimunitné reakcie : capillary leak syndróm, anafylaktický šok, tromboticko trombocytopenická purpura Iné : bolesti hlavy, insomnia, alopécia, depresia.

Flu like syndróm

     Príznaky : zvýšená teplota, bolesti svalstva, bolesti hlavy, únava, zimnica Výskyt: až 75% pacientov Priebeh : reakcia začína 3-6 hod. po podaní injekcie a obvykle ustúpi do 24 hodín.

Častejší výskyt u astenických pacientov a žien.

Príčina : prechodne zvýšené prozápalové mediátory ( interleukin 6, prostaglandíny), zvýšenie teploty cez sekundárne mediátory, alebo možné priame ovplyvnenie hypotalamických neurónov.

Manažment flu-like syndrómu.

       Začať liečbu s IFN redukovanými dávkami (polovičná dávka 4-6 týždňov ) Injekcie podávať vo večerných hodinách Nesteroidné protizápalové lieky ( ibuprofen, acylpyrin, paracetamol Po ibuprofene bolo pozorovaných viac lokálnych reakcií !!!

Prednison 10mg/ deň p.o.( znižuje indukciu IL-6) Pentoxyphyllin ( agapurin ) redukuje teplotu, zimnicu myalgie.

Pri pretrvávaní flu-like syndrómu možno dlhodobe podávať redukovanú dávku, ale môže byť pri tom riziko relapsu.

Laboratórne abnormality

       Lymphopénia, neutropénia, leukopénia Zvýšené hodnoty pečeňových aminotransferáz ( AST, ALT ) Zriedkavo exacerbácia chronickej hepatitídy B a C s dekompenzáciou pečene.

Iba 0,4% pacientov prerušilo liečbu pre zvýšené pečeňové testy.

Manažment : laboratórne kontroly spočiatku 1x mesačne, potom 1x štvrťročne.

V prípade laboratórnych abnormalít redukcia dávky IFN, alebo prerušenie liečby až do úpravy parametrov, potom znova pomaly , titračnými dávkami naštartovať liečbu.

Opatrnosť pri podávaní hepato a myelotoxických liekov ( antiepileptiká, antidepresíva).

Poruchy menštruácie

.

      Medzimenštruačné krvácanie, alebo špinenie u 28% žien počas liečby IFN.

Je možné, že hormonálne zmeny počas IFN liečby sú prekryté hormonálnym efektom hormonálnej antikoncepcie.

Pokles progesteronu a estradiolu upozorňuje, že IFN reaguje s funkciou oboch luteinizačného hormónu a folikuly stimulujúceho hormónu. Nebol zaznamenaný pokles fertility, IFN nie sú teratogénné, ale niekedy vyššie dávky môžu viesť k abortu. Bol pozorovaný iba jeden prípad ťažkého vaginálneho krvácania.

Nie je známe, či sa IFN sekretujú do materského mlieka.

Manažment : podávanie IFN v doobedňajších hodinách .

Zvýraznenie spasticity

.

    Prechodné zvýraznenie spasticity a iných funkčných deteriorácií: Spasticita, zraková ostrosť, parestézie, zvýraznenie predtým prítomného neurologického deficitu.

Podobný obraz ako následok stresu, tepla, horúčky, zápalových mediátorov.

Výskyt: 3-24 hodín po podaní injekcie, v pretrvávaní niekoľkých hodín až dní.

Manažment spasticity : nesteroidné protizápalové lieky, myorelaxanciá ( baclofen ), zriedkavo je nutné prechodne redukovať dávku IFN.

Lokálne reakcie

     Lokálne reakcie závisia od cesty aplikácie. Všeobecne i.m. injekcie majú menej kožných rekcií.

S.c. injekcie: lokálna bolesť pri podaní, jemné, zhrubnuté kožné plaky, erytematózne plaky, nekrózy kože, sarkoidóze podobné zhrubnutia. Kožné zmeny častejšie u žien, v pomere 8:1.

Mechanizmus tejto kožnej zápalovej reakcie je neznámy. Reprezentuje zápalovú odpoveď na IFN , ktorá je závislá od cesty injekcie a jej hĺbky. Kožné reakcie sú častejšie na ramenách a stehnách a menej časté na bruchu a zadku.

Manažment: aplikovanie ľadu pred a po podaní injekcie môže redukovať lokálnu bolesť. Injekcia by mala mať izbovú teplotu. NSA. Začervenanie kože sa zmierni po podaní 1% hydrocortizonu. IFN aplikovať suchou ihlou do suchej kože.

Nekróza kože.

      Výskyt : u 5% pacientov liečených s IFN, alebo 8 na 150 000 injekcií.

Nekróza kože v mieste podania je spôsobená penetráciou IFN do kože (i.d. !!!) Nesprávna technika, nesprávna dĺžka ihly, studený IFN roztok, opakované podanie do toho istého miesta, opaľovanie, solárium, Možná mikrotrombóza a vaskulitída.

Manažment: prerušenie liečby, sterilné krytie, antibakteriálna masť. Kortizon sa neodporúča, lebo spomaľuje hojenie a zvyšuje možnosť sekundárnej infekcie. Sekundárne infikovaná nekróza vyžaduje chirurgické ošetrenie.

Administrácia IFN s.c. teda do subkutálneho tukového tkaniva vertikálne redukuje incidenciu ulcerácií.

Lipodystrofia

  Častejšie je popisovaná pri podávaní copaxonu, sledovali sme aj pri podávaní interferónu.

Po vpichoch dochádza k redukcii podkožného tkaniva.

Podkožné infiltráty

 Po dlhodobom podávaní injekcií sa môžu vytvárať bolestivé infiltráty, na pohmat tuhé, často bolestivé.

Zriedkavé kožné reakcie.

 Alergická reakcia : rush , veľmi ojedinele.

  Pozorovali sme u dvoch pacientov akne podobný výsev na chrbte po avonexe.

Panikulitída po IFN beta 1a indukovala vaskulárnu toxicitu ( extrémne bolestivá indurácia lokálna, vaskulitída, trombóza kapilár.)

Depresia

     Príznaky depresie ako pasivita, apatia, strata záujmov, nechutenstvo, poruchy spánku, pesimistická nálada, pocit beznádeje sú časté a pacientov so sklerózou multiplex.

Výskyt suicídií je 7,5x častejší 50% pacientov, ktorí dostávajú IFN má v začiatku liečby nerealistické očakávania.

V klinických štúdiach bol výskyt depresie porovnateľný u oboch skupín , teda IFN a placebom liečených pacientov.

Môže byť zvýšený výskyt depresie prvých 6 mesiacov liečby, častejšie sa popisuje u IFN alfa.

Výskyt iných autoimunitných ochorení.

 Výskyt alebo exacerbácia iných autoimunitných ochorení je zriedkavý , ale dokumentovaný efekt IFN liečby: myastenia gravis, hyper a hypothyreoidzmus, Raynodov fenomén, autoimúnna hepatidída a lupus erytematodes.

Popisuje sa zvýšený výskyt autoprotilátok.

Zriedkavé nežiaduce účinky I.

     Capillary leak syndróm : u pacienta s C1 inhibítorom esterázy a monoklonálnou gamapatiou, liečený IFN, došlo k šoku a mnohoorgánovému zlyhaniu a k exitu do 80 po injekcii.

Hemolytický uremický syndróm Retinopatia, hemorhagie a cotton-wool spot formácie.

Trombotická trombocytopenická purpura s teplotou, trombocytopéniou a renálnym zlyhaním.

Anafylaktický šok.

Zriedkavé nežiaduce účinky II.

    Psoriáza : zhoršenie ochorenia pri liečbe IFN beta.

Insomnia, ak je po podaní injekcie , možno ju podať skôr.

Strata sluchu: pri vysokých dávkach IFN liečby hepatidídy.

Alopécia : ľahká alopécia u 4% pacientov.

Nežiaduce účinky pri liečbe copaxonom

 Bolesť po vpichu   Lipodystrofia Anafylaktoidná reakcia

Zásady imunomodulačnej liečby

       Pacient musí byť podrobne informovaný o: Lieku, jeho účinku , cene liečby Dlhodobom liečení Očakávaného efektu liečby Spôsobe a frekvencii aplikácie Nežiaducich účinkoch Manažmente nežiaducich účinkov.

Úspech IFN liečby

  Compliance pacienta Liek nepracuje u toho, kto ho neužíva.

Switching algorytmus

    Nie všetci pacienti profitujú z liečby jednotlivými interferónmi alebo glatiramer eracetátom.

Klinický stav sa zhoršuje , napriek liečbe.

Nežiaduce účinky by nemali byť dôvodom k ukončeniu DMT.

Možnosti : Zmena na inú imunomodulačnú liečbu Kombinačná liečba Krátko trvajúca indukčná liečba imunosupresívna

Ďakujem za pozornosť