Transcript Epidemiologia HC v SR

Liečba pacienta s chronickou
hepatitídou C trojkombináciou
doc. MUDr. Pavol Kristian, PhD.
Projekt Informovaný pacient – chráň si svoju pečeň
Trenčianske Teplice, 23.11.2012
Význam hepatitídy C

hepatitída C – významný svetový zdravotnícky aj
ekonomický problém

patrí medzi najčastejšie príčiny chronického
ochorenia pečene, vzniku cirhózy a HCC

je najčastejším dôvodom na transplantáciu pečene
Počty hlásených hepatitíd C v SR
450
Akútna hep. C
Chronická hep. C
400
350
300
250
200
150
100
50
0
1990
1992
1994
1996
1998
2000
2002
2004
2006
2008
2010
spolu v SR hlásených 2591 prípadov
podľa RÚVZ v Banskej Bystrici
Prevalencia HCV infekcie u obyvateľstva SR
Publikované údaje z rokov 1997 a 2002:
 celkovo vyšetrených 3608 sér
prevalencia / počet osôb


anti-HCV pozit.:
HCV RNA pozit.:
1,52 %
0,67 %
76.000
33.500
EPID projekt z rokov 2010 a 2011:
 celkovo vyšetrených 4598 osôb
prevalencia / počet osôb


anti-HCV pozit.:
HCV RNA pozit.:
1,41 %
0,70 %
70.500
35.000
Schréter I., Klin Mikrobiol Inf Lék 2007
EPID projekt 2010-2011, data on file
Vírus hepatitídy C a jeho variabilita
a
g
e b
c
f
e
c
a
6a
6b
c
b7
da
b
11a
d
4
a
5
2
3
1
6
b
c
9a
c
c
a
a
l
d
a
P Simmonds. Gut 1997;40:291
10a
b
6a
6b
9c
9b
Zastúpenie genotypov u pacientov
s CHC liečených na KICM v r.2003-7
3a/3
2
6,6%
1,5%
4
0,5%
6
0,5%
1+3
0,5%
1b+4a
0,5%
i.v. narkomani
3a
38,5%
1b/1
61,5%
1b/1
spolu 198 vyšetrených
89,9%
Diagnostické úskalia hepatitídy C
Akútne ochorenie (ikterus)
mierne (<20%)
zväčša bez príznakov – nediagnostikované
Chronická infekcia
75 - 85% výskyt
Chronická hepatitída
70% (väčšinou asympt.)
chýbajú varovné príznaky, diagnóza často až v štádiu
neskorých komplikácií
CHC – čas od zistenia zvýšenej aktivity
aminotransferáz po začiatok liečby
4,8
5,7
6,5
roky
178 prvoliečených pacientov na KICH v Košiciach v rokoch 2003-2007
Paraličová Z., Epid Mikrobiol Imunol 2009
Ciele liečby chronickej hepatitídy C

zastavenie progresie do cirhózy či HCC

konečný cieľ: predĺženie života

z laboratórneho hľadiska:
– dosiahnutie nedetekovateľnej HCV RNA =
trvalá virologická odpoveď (SVR)
– dosiahnutie normalizácie ALT
Vývoj liečebných možností chronickej
hepatitídy C
Terapia HNANB IFN alfa
Objav genómu HCV
Terapia IFN alfa 24, alebo 48 týždňov –
3 x týždenne – nízky efekt liečby
Pridanie RBV ku IFN alfa - zlepšenie výsledkov
Peg-IFN – dávkovanie raz týždenne – ďalšie
zlepšenie výsledkov
Peg-IFN alfa + RBV sa stal zlatým štandardom
1986
2009
Narastanie úspešnosti liečby
Rozdiely v dosahovaní SVR podľa
genotypu HCV
100
88%
HCV 1,4,5,6
HCV 2,3
80%
% pacientov
80
60
48%
40%
40
20%
20
35%
15%
5%
0
IFN 24 t.
IFN 48 t.
*Trvanie liečby 24 alebo 48 týždňov podľa genotypu.
Poynard T et al. Lancet. 2003;362:2095–2100.
IFN/RBV
PEG/RBV*
Skorá virologická odpoveď (EVR) v 12. týždni
liečby - základný prediktor vyliečenia
Peg-IFN alfa-2a 180 g/týž. + RBV 1000 - 1200 mg/deň
EVR
Áno
SVR
86%
65%
(n=390)
(n=253)
Všetci pacienti
(n=453)
Nie
14%
(n=63)
EVR = HCV RNA negat. alebo pokles  2 log10 v 12. týždni
NPH = negatívna prediktívna hodnota
NPH=97%
3%
(n=2)
Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975
2-kombinačná liečba PegIFN+RBV
HCV genotyp
HCV-1 (4,5,6)
HCV RNA kvantitatívne
HCV-2,3
Peg-IFN + RBV
1000–1200 mg/deň
Peg-IFN +
RBV 800 mg/deň
24 týždňov
HCV RNA kvantit. - 12. týždeň
pokles < 2 log
pokles  2 log / HCV RNA (–)
Stop
(prehodnotenie)
48 týždňov
Faktory ovplyvňujúce odpoveď na liečbu
pred liečbou







genotyp vírusu, subtyp
virémia
koinfekcia s HIV, HBV
vek a trvanie infekcie
rasa
hmotnosť (BMI)
pridružené ochorenia
(diabetes, inzul. rezist. a metabolický sy.)


pokročilosť fibrózy / cirhóza
genetické faktory (IL28B)
počas liečby




trvanie liečby
adherencia k liečbe
(dávka RBV, Peg-IFN)
anémia
rýchlosť virologickej odpovede
Rýchlosť virologickej odpovede a
pravdepodobnosť SVR
RVR – rýchla virologická odpoveď
EVR – skorá virologická odpoveď
DVR – oneskorená virologická odpoveď
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology 2011; 55: 245-264.
Individualizácia dĺžky liečby podľa
odpovede u pacientov s genotypom 1
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology 2011; 55: 245-264.
Úspešnosť liečby – virologická odpoveď
významný prognostický faktor v prípade opakovania liečby
Shiffman ML. Chronic hepatitis C: Treatment of pegylated interferon/ribavirin nonresponders. Curr Hepat Rep. 2006;5:114–20.
Opakovaná liečba – „retreatment“

Približne u polovice pacientov liečených
pegylovaným interferónom alfa a
ribavirínom liečba zlyhá a nevedie ku SVR

Po roku 2010 bude väčšina pacientov s CHC
potrebovať opakovanú liečbu
1Poynard
T et al. AASLD 2006. Poster 1123
Vplyv predchádzajúcej liečby na
dosiahnutie SVR – štúdia EPIC3
PEG-IFN alfa-2b (1.5 µg/kg/wk) + Ribavirin (800–1400 mg/d), 48 týždňov
100
90
Nonresponder
80
Relapsér
70
60
43%
50
30
34%
32%
40
18%
20
7%
6%
10
0
IFN/RBV
(n = 1203)
Poynard T et al. EASL 2008. Abstract 988., Oral Presentation.
PEG2b/RBV
(n = 460)
PEG2a/RBV
(n = 360)
Význam EVR pre dosiahnutie SVR pri 48
týždňovej liečbe PegIFN alfa-2b + RBV - EPIC3
60
% pacientov
50
56%
cEVR
40
30
pEVR
20
12%
bez EVR
10
0%
0
HCV RNA
Nedetekovateľná
(n = 823)
Poynard T et al. EASL 2008. Abstract 988., Oral Presentation.
HCV RNA
Pozitívna s ≥2
log10 poklesom
(n= 188)
HCV RNA
Pozitívna s <2
log10 poklesom
(n = 66)
Algoritmus opakovanej liečby
HCV RNA
na 12. týždeň
Detekovateľná
Nedetekovateľná
Ukončenie liečby
Zvážiť faktory pacienta
Pokračovať v liečbe
48 - 72 týždňov
Prečo potrebujeme nové
antivirotiká ?
% SVR u patientov s CHC G1 liečených pegIFN + RBV
100
80
60
40
20
doteraz
neliečení 1,2
po zlyhaní
predchádzajúcej
liečby 3
0
1. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958–965.
2. Fried MW et al. N Engl J Med. 2002;347:975–982.
3. Poynard T et al. Gastroenterology. 2009;136:1618–1628.
Nové molekuly vo vývoji
Nové molekuly: vylepšenie alebo
náhrada?
Súčasný
štandard
Trojkombinácia:
nárast
účinnosti
Trojkombinácia:
nárast
účinnosti
Štvorkombinácia:
nárast
účinnosti
Peg-IFN
Liečba
bez IFN?
?
RBV
proteázové
inhibitory
polymerázové
inhibitory
Časová os
2009–2011
2012–2013
2015
Čo možno očakávať v klinickej praxi pri
používaní protázových inhibítorov



Vyššiu efektivitu liečby – vyšší podiel pacientov, ktorí
dosiahnu SVR pri genotype 1
Komplikovanejšie liečebné schémy – dávkovanie 3 x
denne
Zvýšenie počtu nežiadúcich účinkov
 telaprevir: exantém, anémia
 boceprevir: anémia, dysgeusia


Horšiu adherenciu k liečbe
Riziko vzniku rezistencie
Boceprevir a Telaprevir



Boceprevir a Telaprevir – účinné inhibítory enzýmu
proteázy HCV
overené vo fáze III štúdií v trojkombinácii so štandardnou
liečbou peginterferon alfa / ribavirin
nárast SVR u naivných pacientov na 70 – 75 %
– u pacientov s eRVR

(negat. na 4-12T)
90 %
nárast SVR pri opakovanej liečbe na 50 – 65 %
– predchádzajúci nonrespondéri
40 – 50 %
– predchádzajúci relapséri
70 – 75 %
Zavedenie nových antivirotík - nárast
úspešnosti liečby
2012
63-75
DAAs
DAAs = direct acting antivirals
Pravdepodobnosť vyliečenie pre rôzne skupiny
pacientov s genotypom 1 (2K vs. 3K)
2-kombinácia PR
3-kombinácia T/PR
46%
79%
22%
84%
15%
61%
5%
31%
Doteraz neliečení
Relapséri
Parciálni respondéri
Nuloví respondéri
T/PR: telaprevir plus PR
Telaprevir EU SmPC
Telaprevir v 3K-liečbe pacientov s CHC G1
Telaprevir sa nesmie redukovať ani znovu začať podávať po vynechaní
 bez cirhózy, naivní alebo relapséri, ktorí dosiahli
nedetekovateľnú HCV RNA v týždni 4 a 12 (eRVR)
STOP
Telaprevir
+ PR
PR
PR
 bez cirhózy, naivní alebo relapséri, bez eRVR
 parciálni a nuloví respondéri
 pacienti s cirhózou
týždne
0
4
12
HCV RNA ak >1000 IU/ml v týždni 4 alebo 12:
ukončiť celú liečbu
eRVR: predĺžená rýchla virologická odpoveď
24
36
48
ak detekovateľná v týždni 24 alebo 36:
ukončiť liečbu
Telaprevir EU SmPC
Boceprevir v 3K-liečbe pacientov s CHC G1
Boceprevir sa nesmie redukovať ani znovu začať podávať po vynechaní
STOP
 naivní, bez cirhózy, ktorí dosiahli nedetekovateľnú
HCV RNA v týždni 8 a 24 (eRVR)
PR
lead-in
BOC + PR
PR
BOC + PR*
 naivní, bez cirhózy, s detekovateľnou HCV RNA
v týždni 8 ale nedetekovateľnou v týždni 24
 bez cirhózy, relapséri alebo parciálni respondéri
HCV RNA
0
4
8
ak ≥100 IU/ml
ukončiť celú
liečbu
ak detekovateľná
ukončiť celú
liečbu
12
24
28 28
BOC + PR
 nuloví respondéri
 pacienti s cirhózou
36
48
týždne
eRVR: predĺžená rýchla virologická odpoveď
Boceprevir EU SmPC
Stop pravidlá pri nových antivirotikách
Telaprevir*
čas liečby
kritéria na ukončenie
krok
týždeň 4 a 12
HCV-RNA > 1000 IU/mL
ukončiť TVR/PEG-IFN/RBV
týždeň 24
HCV-RNA detekovateľná
ukončiť PEG-IFN/RBV
Boceprevir**
čas liečby
kritéria na ukončenie
krok
týždeň 12
HCV-RNA ≥ 100 IU/mL
ukončiť BOC/PEG-IFN/RBV
týždeň 24
potvrdená, detekovateľná
HCV-RNA
ukončiť BOC/PEG-IFN/RBV
*Telaprevir tablets [package insert]. Cambridge, MA: Vertex Pharmaceuticals Incorporated; 2011.
**Boceprevir capsules [package insert]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co., Inc.; 2011.
Zlyhanie liečby a rezistencia môžu byť včas odhalené
častejším monitorovaním HCV RNA
Východzia HCV RNA
Začiatok liečby
HCV RNA
tzv. breakthrough fenomén
pred liečbou
citlivý vírus
počas liečby
rezistentný vírus
Monitorovanie 3K liečby s telaprevirom
resp. boceprevirom
Pred
liečbou
Metóda
HCV RNA –
kvalitatívne
4. / 8.
týždeň
12.
týždeň
+
24.
týždeň
+
+
HCV RNA –
kvantitatívne
HCV genotyp
začiatok
liečby
+
48.
týždeň
(koniec liečby)
24.
týždeň
po liečbe
+
+
+
+
boceprevir – 8. a 24. týždeň
boceprevir – 12. a 24. týždeň
telaprevir – 4. a 12. týždeň
telaprevir – 4., 12. a 24. týždeň
na detekciu HCV RNA sa odporúčajú testy:
s dolným limitom ≤ 25 IU/ml pre kvantitatívne stanovenie
detekčným limitom 10-15 IU/ml pre kvalitatívne stanovenie
Prítomnosť vírusu v organizme
plazma
pečeň
Proteázové inhibítory – liekové formy,
skladovanie a spôsob podávania
INCIVO (telaprevir)
375 mg tablety
3 x denne 750 mg – 2 tbl (denne 6 tbl. s jedlom
obsahujúcim 20 g tuku)
 Skladovanie pri izbovej teplote 25° (možné
kolísanie medzi 15-30 °C)


1 mesiac: 4 flaštičky
42 tabliet
VICTRELIS (boceprevir)
200 mg kapsule
3 x denne 800 mg – 4 kaps. (denne 12 kapsúl s
jedlom)
 Skladovanie v chladničke (pri 2-8 °C) do rozbalenia.
 Možno ho skladovať aj pri izbovej teplote do 25°C po
dobu 3 mesiacov


1 mesiac: 28
flaštičiek
12 kapsúl
Telaprevir Prescribing Information 2011. Dostupné na http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/201917lbl.pdf
Boceprevir Prescribing Information 2011. Dostupné na http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/202258lbl.pdf
Dávkovanie a spôsob uživania
3-kombinačnej liečby v praxi
Proteázový
inhibítor
Proteázový
inhibítor
Proteázový
inhibítor
alebo
alebo
alebo
7:00
Raňajky
Ribavirín
15:00
19:00
Večera
Ribavirín
Denne spolu 11 až 18 tabliet
23:00
Nežiadúce účinky 3K liečby s telaprevirom
resp. boceprevirom

väčšinou rovnaké ako pri 2K-liečbe, niekedy výraznejšie

v celku pomerne dobre tolerované, zriedka nutnosť
prerušenia liečby
špecifické NÚ:

telaprevir – kožný výsev, svrbenie, častejšia
chudokrvnosť

boceprevir – chudokrvnosť, poruchy vnímania chuti
(dysgeusia)
Dostupnosť 3K-liečby v SR





prebehla registrácia aj kategorizácia liekov, SR ako jedna
z prvých krajín v Európe
vysoká cena = problém pre verejné financie
kategorizované pre pacientov s CHC genotyp 1 predtým
liečených s relapsom alebo parciálnou odpoveďou
nekategorizované pre doteraz neliečených a nulových
respondérov
problém u pacientov, ktorí boli liečení 2x 2K-liečbou
pegIFN+R (prvá + opakovaná liečba)
Výber z indikačného obmedzenia
nových antivirotík (telaprevir)
• chýbajú upresnenia na liečbu pacientov s cirhózou
• chýbajú tzv. stop pravidlá
Ktorý pacient by mal byť liečený
3-kombináciou telaprevirom v 1. línii ?
„Naivní“ pacienti s nižšou pravdepodobnosťou SVR vhodná indikácia trojkombinačnej liečby už v 1. línii
Prítomnosť aspoň jedného z nasledovných faktorov:

Nepriaznivý genotyp IL28B
– polymorfizmus rs12979860 génu IL28B: CT/TT

Pokročílé štádium fibrózy / cirhóza
– F3/F4 Metavir ~ Ishak staging 4-6

Vysoká bazálna virémia + vek
– HCV RNA > 600.000 ME/ml (1,6 mil. k/ml) + vek > 40r.
Výber z indikačného obmedzenia
pegylovaných interferónov
• umožnenie v poradí 3. liečby na základe džentlmenských dohôd so ZP (výnimky)
Zhrnutie

Pridanie nových antivirotík k doterajšej štandardnej liečbe
pegIFN+RBV znamená významný posun v liečbe CHC.

Liečebné schémy s trojkombináciou potvrdili výbornú
účinnosť u doteraz neliečených pacientov ako aj pri
opakovanej liečbe – nárast SVR priemerne o 30%.

Aj napriek častejším NÚ (výsev, anémia) je liečba pomerne
dobre tolerovaná.

Trojkombinačná liečba s novými antivirotikami sa stáva
novým štandardom v liečbe CHC.
Potreba dobrej spolupráce pri 3K-liečbe CHC
lekár infektológ/hepatológ, pacient, zdravotné poisťovne, laboratóriá,
lekári iných odborností (hematológ, dermatológ ...), rodinní príslušníci, ...