Transcript antipsychotiká

Psychofarmaká - sú liečivá symptomaticky účinkujúce
na psychické funkcie človeka
(myslenie, emócie, správanie sa).
Liečenie: • psychických porúch
• niektorých neurologických ochorení
• anestéziológia, algeziológia ...
Hlavné skupiny psychofarmák
•
•
•
•
•
•
•
antipsychotiká
antidepresíva
anxiolytiká
hypnotiká
nootropiká
kognitíva
psychostimulanciá
• MÚ ÷ väčšinou nie plne objasnené ...
Dnes najlepšie preskúmaný je
vplyv psychofarmák na:
syntézu, uvoľňovanie a
odbúravanie neurotransmiterov
a na ich interakciu s receptormi 
zmena toku iónov
cez transmembránové kanály
Typy iónovách kanálov v CNS
Excitačný
postsynaptický
potenciál – Na+, Ca++
Inhibičný
postsynaptický
potenciál – K+, Cl-
Väčina psychofarmák ovplyvňuje procesy na synapse
...ovplyvňujú
neurotransmitery
Neurotransmitery – slúžia na prenos impulzov
antidepresíva
Serotonín
(nálada, anxieta, agresivita;
Noradrenalín
(locus coeruleus – bdelosť, pozornosť, vedomie;  depresia)
Dopamín
(motorika, systém odmeňovania;
 Parkinsonova choroba, depresia,  schizofrénia)
kognitíva
Acetylcholín
(pozornosť, učenie, pamäť;  demencia, stimulovať: Alzheimer)
 Parkinsonova choroba, schizofrénia)
GABA
Glutamát
(inhibičný-Cl-; benzodiazepíny; anxiolyticky, sedatívne)
(NMDA receptory; učenie, pamäť, „cell death“ ,
blokovať: Alzheimer)
Glycín
(inhibičný-Cl-; najrozšírenejší receptor v CNS)
Neuropeptidy (enkefalín, VIP, subst.P, spolu s inými neurotransmitermi)
Endokanabinoidy (neuromodulačné lipidy, pamäť, nálada, analgézia...)
( NO
oxid dusnatý )
(neuronálna NOS-1988;  uvoľňovanie neurotransmiterov)
Psychofarmaká – CNS
menia množstvo neurotransmiterov v mozgu
 modulujú prenos vzruchov na synapsách
Všeobecné vlastnosti molekúl:
 sú lipofilné - prechádzajú cez HEB (polárne: Li, alkohol)
 prechádzajú cez placentu do plodu – vplyv na vývoj a
funkcie CNS plodu
 biotransformáciou sa menia na polárnejšie molekuly cytochróm P450: 2D6; 3A4 ...
 farmakokinetické interakcie na úrovni
biotransformácie
Bipolárna afektívna porucha
(manicko depresívna psychóza)
= opakované epizódy so zmenou
nálady a úrovne aktivity.
Epizóda
1
2
3
4
Prevalencia 5 – 6 %, muži aj ženy
Jedna epizóda môže trvať 4 – 6 mesiacov;
riziko suicídia 60×
Provokujúce faktory
Bipolárna afektívna porucha
Terapia
Bipolárna afektívna porucha
Nefarmakologická liečba depresie
Bipolárna afektívna porucha
Terapia – stabilizátory nálady (tymostabilizátory)
Akútna liečba
- 2 mes. - zvládnuť mániu ÷ depresiu

Stabilizačná liečba - 6 mes. – prevencia rekurencie

Profylaktická liečba - 12 mes..... – dlhodobá profylaxia
A. Liečba akútnej mánie
Bipolárna afektívna porucha
Cieľ: ovplyvniť iritabilitu, agitovanosť, agresivitu, impulzivitu
Lítium
Valproát
Atypické antipsychotiká – olanzapín, risperidón,
quetiapín, aripiprazól
B. Liečba bipolárnej depresie
Cieľ: ústup depresívnej symptomatiky
POZOR na „prešmyk“ do mánie (20-40%!)
Lítium
Antidepresíva (TCA, SSRI)
Lamotrigín, quetiapín
Bipolárna afektívna porucha
Bipolárna afektívna porucha
Lítium Li+ -karbonát, -sulfát, -citrát
(1817, 1949 Cade, Soranus)
Nahrádza Na+, K+ pri transporte,
ovplyvňuje uvoľňovanie neurotransmiterov
prechod iónov cez kanály
„stabilizuje“ = znižuje riziko samovraždy
Dobre sa vstrebáva p.o., T1/2 = 20-24 hodín, vyluč. obličkami
Úzke terapeut. okno: 0,5 – 1,0 mmol/l;
nežiaduce účinky od 1,5 mmol/l - monitorovať ! (TDM)
NÚ: akútne – nauzea, ataxia, zmätenosť, hypotenzia, kóma
chronické – hypotyreoidizmus, priberanie, alopécia, tremor
porucha obličiek – diabetes insipidus,
polyúria, polydipsia
TERATOGÉN
ANTIDEPRESÍVA
Rôzne delenia
KLASICKÉ
NOVŠIE
TCA – tricyklické antidepresíva
IMAO – inhibítory MAO
RIMA
SSRI
SNRI
SARI
NaSSA
NDRI
iné
Antidepresíva
Antidepresíva
Tricyklické antidepresíva (TCA)
Chemická štruktúra - 3 cykly (názov)
→ významne lipofilné látky.
Pôvodne sa vyvíjali ako antihistaminiká
imipramín
Mechanizmus účinku:
Blokáda reuptake noradrenalínu (NA) a serotonínu (5-HT)
Dopaminová neurotransmisa je ovplyvnená slabšie
Väčšina TCA blokuje aj receptory:
H1-receptor, -receptory, M-receptory
aj mimo CNS!
Antidepresíva
Tricyklické antidepresíva (TCA)
imipramín
desimipramín
amitriptylín
nortriptylín
dosulepín
quinupramín
klomipramín
propizepín
FK: podanie p.o., first pass effect, nízka variabilná biodostupnosť
silná väzba na plazmatické bielkoviny
Metabolizuje sa v pečeni, aktívne metabolity
CYP450 polymorfizmus, interakcie
Antidepresíva
Tricyklické antidepresíva (TCA)
Nežiaduce účinky
Anticholínergné („atropine-like“, M-blokáda)
Sucho v ústach, rozmazané videnie - neschopnosť
akomodácie, zápcha, retencia moča, palpitácie,
tachykardia
Posturálna (ortostatická) hypotenzia + reflexná
tachykardia - -blokáda (v staršom veku)
Sedáce, ospalosť, poruchy koncentrácie
(amitriptylín, H1-blokáda)
Sexuálne dysfunkcie (strata libida, erektilná dysfunkcia)
Antidepresíva
Tricyklické antidepresíva (TCA)
Akútna intoxikácia -- PREDÁVKOVANIE
Nízky terapeutický index TCA;
Cieľové orgány CNS a srdce
CNS: Najprv excitácia, halucinácie a delirantné stavy, kŕče
Kóma a respiračná depresia môžu nasledovať (anticholínergické účinky).
Srdce: arytmie – veľmi časté
tachykardia (blok M2 receptorov),
atriálne a ventrikulárne extrasystoly,
predĺženie QRS komplexu, QT intervalu, hypotenzia
Môže nastať fibrilácia komôr a náhla smrť
Th: laváž žalúdka, benzodiazepíny ak kŕče,
fyzostigmín – kontroverzný
Infúzia bikarbonátu – rieši acidózu a kardiovask. komplik.
Antidepresíva
 Inhibítory monoaminooxidázy (MAOI)
Znižujú degradáciu monoamínov - vplyv na MAO-A izoformu
- zvýšené množstvo neurotransmiterov v synapt. štrbine
„aktivizujú“ – eufória + excitácia
! účinkujú aj u nedepresívnych subjektov – zneužitie
Antidepresíva
 Inhibítory monoaminooxidázy
Ireverzibilné neselektívne (IMAO) (hydrazidy)
fenelzín, tranylcypromín
! Inkompatibilita - tyramín
sympatomimet. úč.: hypertenzná kríza, arytmie, KVS
zlyhanie
Reverzibilné inhibítory MAO-A (RIMA)
moklobemid
Pozn.: MAO-B rozkladá hlavne dopamín
 ireverzibilný inhibítor (Selegilín) - sa používa pri
Parkinsonovej chorobe (počiatočné štádium)
Antidepresíva
 Inhibítory monoaminooxidázy
Nežiadúce účinky
Posturálna hypotenzia
Stimulácia CNS: tremor, excitácia, insomnia, kŕče
Zvýš. chuť do jedla
Tox.: hepatotoxicita
Tyramínová reakcia (pri terapii IMAO)
v situácii inhibície MAO je aj na periférii vo
vezikulách nervových zakončení väčšia
„náplň“ monoamínov vrátane NOR →
kombinácia s tyramínom (nepriame
sympatomimetikum) z potravy prudko
zosilní odpovede na stimuly sympatika
fyziologicky tyramín z potravy veľmi rýchlo
rozštiepi MAO, pri farmakologickej inhibícii
(ireverzibilnej) MAO to však nejde
tyramínová reakcia sa prejavuje najmä
hypertenznou krízou – silné bolesti hlavy,
riziko mozgového krvácania
→ pacienti užívajúci IMAO sa musia vyhýbať
príjmu tyramínu
→ prísny diétny režim!!
hlavné zdroje tyramínu v potrave: syr, pivo,
víno, kvasnice
Antidepresíva
Indik.: antidepresívum
úzkostné poruchy
bulímia, gambling
Fluoxetín
Fluvoxamín
Paroxetín
Sertalín
Citalopram
FK: p.o. podanie
Polymorfizmus metab. v pečeni (2D6, 2C19)
Dlhý T1/2 (50 h)
Interakcia – väzba na plazm. bielk:
TCA, betablokátory, benzodiazepíny
Antidepresíva
Nežiadúce účinky --- priaznivejší profil
GIT – nauzea, zvracenie, abdominálne kŕče,
zrýchlená peristaltika, hnačky
Bolesť hlavy
Sexuálne dysfunkcie – znížené libido, erektilná dysfunkcia
Vnútorný nepokoj (akatízia)
Insomnia aj únava
Niekedy - zvýšená úzkosť / agitovanosť na zač. liečby
Serotonin syndrome pri intoxikáciách alebo interakciách (viď nižšie)
Antidepresíva
Atypické
Inhibítory spätného vychytávania Serotonínu a Noradrenalínu (SNRI)
venlafaxin
Metabolizmus v pečeni + aktívne metabolity
Farmakodynamika ako u TCA,
„Lepší“ profil nežiaducich účinkov
Veľmi účinné = lepšie výsledky ako SSRI
Nežiaduce účinky:
nauzea, vertigo (oboje sú na začiatku terapie relatívne časté,
možnosť tolerancie),
hypertenzia, manické reakcie
Využitie: depresia, depresia s úzkostným komponentom, úzkostné poruchy,
neuropatická bolesť
Inhibítory spätného vychytávania Noradrenalínu a Dopamínu (NDRI)
bupropion
CNS aktivačný účinok (bez sedácia), nespôsobuje prírastok na hmotnosti
Indikácie: ťažšie formy depresie + odvykanie od fajčenia.
Nežiaduce účinky: insomnia, excitácia, nepokoj,
zvýšené riziko epileptických záchvatov
Antidepresíva
Atypické
Inhibítory spätného vychytávania Noradrenalinu (NaRI)
Reboxetín – skôr aktivačné účinky
Indikácie - ťažšie formy depresie
Nežiaduce účinky: sucho v ústach, poruchy močenia, potenie, bolesti hlavy
Antagonisty serotonínových (5HT2A) receptorov/
inhibítory vychytávania serotonínu (SARI)
Použitie: na depresie s úzkosťou a poruchami spánku
Trazodón - inhibícia serotonínový transportér - SERT
sedatívne účinky - blok H1 a 1 a 2
priapizmus
Noradrenergné/Špecificky Serotoninergné Antidepresíva (NaSSA)
Mirtazapín –
Zvyšuje NA a 5-HT neurotransmisiu
Vysoko účinné, relatívne bezpečné
Nízke 5-HT NÚ – blokuje aj postsynaptické 5-HT receptory
Vedľajší účinok – ospalosť po podaní – terapeuticky využiteľný
u pac. s insomniou
Serotonínový syndróm
Vzniká pri intoxikáciách alebo pri interakciách liečiv ako:
SSRI, IMAO, TCA, venlafaxín, nefazodón, petidín, tramadol, LSD
liečivách, ktoré inhibujú metabolizmus SSRI (erytromycín ...)
Zvýšená stimulácia serotonínových receptorov – aj po 1 dávke SSRI
Symptómy
Psychické zmeny: úzkosť, zmätenosť, hypománia, agitovanosť
Neurologické: tremor, myoklónia, hyperreflexia, ataxia
GIT: nauzea, zvracanie
Kardiovaskulárne: hypertenzia, tachykardia
Horúčka, potenie!
Liečba
benzodiazepíny (lorazepam), podporná starostlivosť
5-HT blokátory (metysergid, cyproheptadín) a propranolol
Antidepresíva
SSRE selective serotonin reuptake enhancer
Redukuje účinok serotonínu v limbickom systéme
3x denne, začína účinkovať už po 1. týždni
NÚ: sucho v ústach, obstipácia, nevoľnosť
posturál. hypotenzia, tachykardia
nespavosť, nočné mory, závrat, kolaps
Nepodávať súbežne s inhibítormi MAO !
„NOVÉ“
antidepresívum
Agomelatín
= regulácia cirkadiánnych rytmov
receptory pre melatonín ( MT1 a MT2, nucleus suprachiasmaticus)
= inhibícia serotonínergického systému (5HT2C- frontálny
kortex, hipokampus)
Efekt podobný melatonínu
Resynchronizuje cirkadiánne rytmy
Psychiatrické poruchy vyvolané liečivami
Mysli!
Ďalšie vybrané
psychofarmaká
BENZODIAZEPÍNY
• Úč.: sedatívny, hypnotický,
anxiolytický, antikonvulzívny,
myorelaxačný, (amnestický)
• Patria medzi komerčne najúspešnejšie liečivá;
vytlačili barbituráty
• NÚ: ospalosť, závrat, koordinácia, erekt. dysfunkcia
! Paradoxná reakcia – kŕče, agresia, spoločensky
neprijateľné chovanie, suicídne chovanie
• V kombináciách (alkohol, TCA, opiáty)– výrazná toxicita
• Antidótum: FLUMAZENIL, i.v.
KYSELINA γ-AMINOMASLOVÁ
Receptor GABA-A otvára
alebo zatvára Cl- kanály,
alostericky modulované
benzodiazepínovými
receptormi, a aj
nebenzodiazepínovými
hypnotikami
subtyp receptora a jeho lokalizácia:
1-benzodiazepínový receptor – anxiolytickosedatívny účinok, najvyššia denzita v mozočku
2-benzodiazepínový receptor – myorelaxačný
účinok, v striate a v mieche
3-benzodiazepínový receptor – v obličkách,
účinok záhada
antikonvulzívny a myorelaxačný, rýchlo nastupujúci
účinok niektorých benzodiazepínov (po parenterálnom
podaní) →
→ terapia urgentných stavov! (status epilepticus,
intoxikácie s kŕčmi)
klasicky diazepam, v poslednom období sa presadzuje
lorazepam (menšie riziko recidívy)
ALPRAZOLAM
(benzodiazepín)
• triazolo-benzodiazepín
osobitné miesto v skupine
• Anxiolytický efekt pri generalizovanej
úzkosti (neurózy) do 20 minút
• Depresia - latencia efektu 1-6 týždňov
• ! aj fyzická závislosť, abstinenčný syndróm: extrémna
úzkosť, kŕče, zmätenosť...
• Neuroprotektívny efekt (na rozdiel od ostatných
benzodiazepínov)
AZAPIRÓNY
(nebenzodiazepínové
anxiolytiká)
• Parciálny serotonínový agonista =
5-HT1A receptorov
• Buspirón
• neovplyvňuje výkon psychomotorických
funkcií.
• nevyskytuje sa závislosť ani tolerancia
• nepotencuje alkoholom vyvolané tlmiace
účinky na CNS
Hlavné skupiny psychofarmák
• antipsychotiká
•
•
•
•
•
•
antidepresíva
anxiolytiká
hypnotiká
nootropiká
kognitíva
psychostimulanciá
Psychotické poruchy
• Psychóza = ťažká psychická porucha hlboko ovplyvňujúca
procesy myslenia, vnímania a vzorcov chovania
Schizofrénia
• Typicky chronické ochorenie ťažko deformujúce myslenie, vnímanie, emócie a
správanie
• Priebeh chronický (väčšinou zhoršujúci sa), alebo epizodický
s psychosociálnou dysfunkciou v medzifáze
• Typický rys - strata kontaktov s realitou (jej skreslené vnímanie)
• Vedomie je ale jasné, intelekt často zachovaný
• Prevalencia - 1% populácie
• Nástup ochorenia - najčastejšie adolescencia / skorá dospelosť
• Etiológie - nejasná, genetická predispozícia + porucha intrauterínneho vývoja
mozgu
• Neliečená schizofrénia končí rozpadom osobnosti s ťažkými medicínskymi,
sociálnymi a ekonomickými dôsledkami
• Rad podtypov - paranoidné, hebefrénne, katatónne ......
Schizofrénia – symptómy;
Pozitívne ("niečo v psych. funkciách navyše")
Bludy - fixné idey, z reality mylne odvodené a nepravdivé
(často paranoidné, konšpiračné, nepriateľské ...)
Halucinácie - najčastejšie hlasy (nabádajúce)
Inkoherencia myslenie - dezorganizácia, strata asociácií a logického myslenia,
protichodné myšlienky ...
Zmeny správania - podozrievavosť, hostilita, agresivita
Negatívne ("niečo z psych. funkcií chýba")
emocionálne oploštenie
Anhedónia
Abúlia
sociálne stiahnutie
kognitívne zhoršenie schopnosti koncentrácie, okamžitej pamäte ...
Schizofrénia - patogenéza
Morfologické zmeny mozgu - kortex, hipokampus, objem komôr
neurotransmiterové zmeny
Teórie príčiny vzniku boli odvodené najmä z pozorovania účinku liečiv
Dopamínová teória - ústredný význam, viď ďalej
glutamátová teória
odvodená od účinkov NMDA-antagonistov (ketamín a fencyklidínu)
↓ glutamatergné a ↑ dopamínergné neurotransmisie
→ deregulácia inhibičnej role GABA neurónov v thalame → porucha
senzorickej brány?
serotonínová teória
odvodená od účinkov psychotomimetík (halucinogénov) ako LSD
Rad atypických antipsychotík tiež blokuje 5-HT receptory
Dopamínová teória schizofrénie
Symptómy schizofrénie sú následkom hyperaktivity dopamínergnej
neurotransmisie v mezolimbickom / mezokortikálnom systéme
Tento názor vychádza z pozorovaní charakteristických zmien
správania
- navodených
Liečivami indukujúcimi uvoľnenie dopamínu – napr. amfetamíny
D-agonistami (eg, bromokriptín) a prekurzormi dopamínu (L-DOPA)
- inhibovaných
Liečivami blokujúcimi uskladnenie dopamínu (napr. rezerpín)
D-antagonisty
Dopamínové receptory
• D1 typ (D1 a D5)
• D2-typ (D2, D3, D4)
– D2-receptory
– zrejme najdôležitejšie
Silná korelácia medzi D2-blokádou a antipsychotickými účinkami
Klinická odpoveď je dosiahnutá asi pri blokáde 60-80% D2 receptorov
(u typických antipsychotík)
Ďalšie typy D-receptorov??? D3 a D4 - selektívne antagonisti sú neúčinné
Jedna z teórií hovorí, že kľúčové je zvýšená aktivácia D2 receptorov v
subkortikálne oblasti (pozitívne symptómy), zatiaľ čo aktivácia D1
receptorov môže byť deficitná (negatívne symptómy)
Ciele terapie a spôsob liečby
• Ciele
– Potlačiť akútne psychotické epizódy (upokojenie)
Zabrániť výskytom psychotických epizód, relapsov a progresii
ochorenia (zabrániť rozvoju porúch myslenia a vnímania)
Nastoliť a udržať psychosociálnu funkcionalitu pacienta
(rodina, práca, pozície v soc. prostredí)
• Terapia
– má byť komplexná, ale farmakoterapia hrá ústrednú úlohu
Nie je kauzálna!
Spoločný menovateľ - D2-blokáda
Ďalej blokáda: α1, M, H1, 5-HT2A / C → žiaduce aj nežiaduce účinky
Všeobecné poznámky k farmakoterapii schizofrénie
• terapeutická odpoveď
70% pacientov - až 30% sú farmakorezistentné formy = problém
• nástup účinku
Upokojenie + kontrola agresivity nastupuje veľmi rýchlo
Plná kontrola symptómov - až za 3-4 týždne
Pozitívne príznaky je možné kontrolovať podstatne lepšie ako negatívne
lepšia situácia je u atypických liečiv
Monoterapia má prednosť (kombinácie u rezistentnejších foriem)
Dávkovanie je často individuálne (titrácia dávky)
Akútne epizódy s agresivitou a agitáciou -typické antipsychotiká vhodné (upokojujúci a sedatívny účinok, injekčné
formy)
• dlhodobá liečba -skôr novšie atypická liečivá
• compliance -Často zásadný problém, i.m. injekcie (akútne). "Depótne formy"
Antipsychotiká
Antipsychotiká
klasické (typické)
atypické
(klozapín, risperidón)
bazálne
incizívne
(chlórpromazín) (haloperidol)
MÚ – blokáda dopamínových receptorov (hl. D2) (antipsychotický a
pacifikačný efekt), u niektorých čiastočne blokáda serotonínových
rec.
Účinky - antipsychotický a pacifikačný efekt; antiemetický úč.,
niektoré látky- anxiolytický, antidepresívny, „ko-analgetický“ úč.
NÚ – extrapyramídové – blokáda D2 receptorov
iné antidopamínové - hyperprolaktinémia
anticholinergické – sinusová tachykardia, obstipácia,
retencia moču, suché sliznice, ústa, poruchy akomodácie, zvýš.
vnútroočného tlaku atď
antiadrenergické – ortostatická hypotenzia, impotencia
atď
antihistamínové – sedácia, priberanie atď
Malígny neuroleptický sy.
Indikácie – psychózy
-- v niektorých prípadoch:
ťažká depresia, manická fáza bipolárnej
poruchy, agresivita pri kvalitatívnych
poruchách vedomia, nauzea,
neuroleptanestézia
KI
- intoxikácia látkami tlmiace CNS, maligný
neuroleptický sy v anamnéze, parkinsonský sy, pozor u
pacientov s obličkovými a pečeňovými problémami
Antipsychotiká
klasické (typické)
atypické
(↑ AP úč., ↓ EP NÚ, ↓ iné NÚ)
bazálne
incizívne
(↓ AP úč., ↓ EP NÚ (↑ AP úč., ↑ EP NÚ
↑ iné NÚ)
↓ iné NÚ)
I. Typické (klasické) antipsychotiká
• a) bazálne (sedatívne):
- chlórpromazín (modelové liečivo, fenothiazínová štruktúra)
- levomepromazín
- chlórprotixen, thioridazín
• b) incizívne:
- haloperidol (modelové liečivo, butyrofenónová štruktúra)
- flufenazín, flupentixol, klopentixol
II. Atypické antipsychotiká
• „Multi Acting Receptor Targeted Antipsychotics“ (MARTA)
– olanzapín, zotepin, quetiapín,
– klozapín
– Blokujú D1/2, α, H1, M a 5-HT2 receptory
• „Serotonin and Dopamin receptor antagonists“ (SDA)
– risperidón, ziprasidón
• D2-selektívne antagonisty
– sulpirid, amisulpirid
Účinky antipsychotík a ich rozdelenie
• Typické antipsychotiká: Incizívne vs. sedatívne
– Incizívne antipsychotiká
• účinnejšie a selektívnejšie D2-antagonistické účinky
• Vyššia antipsychotická účinnosť, ale viac problémov s extrapyramidálnymi NÚ
– Sedatívne (bazálne)
• Slabší D2-antagonistický účinok (menej extrapyramídových NÚ)
• Ale blokujú i H1, α1, M → sedatívny účinok+ niektoré ďalšie NÚ
• Atypické vs. typické antipsychotiká
– Atypické antipsychotiká
• menej extrapyramidových NÚ
• lepší účinok na negatívne symptómy
• niektoré užitočné i u rezistentnějších foriem
– hlavne klozapín
Farmakokinetika
• Spôsob podania
– Hlavne p.o. + i.v. a i.m. pre akútne prípady
– Depótne podanie
• Flupentixol dekanoát, flufenazin dekanoát
• Estery liečiv v olejovej injekcii, podané i.m.
• Účinok trvá 2-4 týždne – rieši non-compliance
• Všeobecne - relatívne lipofilné látky
– Väzba na plazmatické proteíny, relatívne veľký Vd
– Eliminácia viazaná na pečeňový metabolizmus
• často CYP450-dependentné (okrem ziprasidónu)
• Význam polymorfizmu – hl. CYP2D6
• Relatívne dlhší T1/2 (15-30 h)
• Podanie 1-2x/deň
Nežiaduce účinky
• Typ A
–
–
–
–
Extrapyramídové poruchy (včasné, neskoré)
Neuroendokrinné
Sedácia
Anticholínergné NÚ
• Typ B
–
–
–
–
–
–
Neuroleptický malígny syndróm
Hematologické abnormality
Okulokutánny syndróm
Zníženie prahu pre vznik kŕčov
Cholestatický ikterus
Kardiovaskulárne NÚ
Extrapyramídové poruchy
Nežiaduce účinky – typ A
•
•
D2 blokáda v striáte
Častějšie u typických incizívnych antipsychotík
–
Akútne (reverzibilné)
• Parkinsonský syndróm: tremor, svalová rigidita,
hypokinézia/akinézia:
• Akútna dystónia – bolestivé svalové spazmy, do 24-96h
–
–
–
–
Orofaciálne svaly – např. blepharospasmus (očné mihalnice),
okulogýrna kríza – stáčenie bulbov nahor…
Krčné svaly (tortikolis)
Protrúzia jazyka
Pharyngo-laryngeálnych svalov - život ohrozujúce
• Akatízia - Motorický nepokoj („restless leg syndrome“) a vnútorný
nepokoj. Liečba: benzodiazepíny, beta-blokátory
Extrapyramídové poruchy
• Neskoré (často ireverzibilné)
– Tardívna dyskinézia
» Mimovoľné pohyby v obličaji/jazyka a končatín
» Rozvoj postupne po mesiace- až roky trvajúcej liečbe.
» Vyplazovanie jazyka, bizarné pohyby jazykom, prežúvanie,
„rabbit lip syndrome“ – problémy s hovorením a jedlom,
tvárové grimasy …
» Choreiformné pohyby končatín
» up-regulácia D-receptorov v striáte?
Nežiaduce účinky – typ A
• Neuroendokrínne NÚ
– D2-blokáda v tuberoinfundibulárnom systéme
– Hyperprolaktinémia – muži: gynekomastia, ženy: poruchy menses, galaktorhea
• Sedácia + zvýšenie telesnej hmotnosti
– Blokáda H1-receptorov
– Môže prispieť k upokojeniu, ale dlhodobo znížená pozornosť, koncentrácia –problém
•
Anticholínergné NÚ
– Blokáda M-receptorov na periférii
– sucho v ústach, zápcha, retencia moča, neostré videnie
•
Sympatolytické NÚ
– Blokáda α1 receptorov – ortostatická hypotenza, sexuálne dysfunkcie
•
Cholestatický ikterus
– Klasické neuroleptiká – fenothiazíny, - vysoké dávky
•
Okulokutánny sy. – ukladanie melanínu do kože a a pigmentácia rohovky, šošovky
Nežiaduce účinky – typ B
• Neuroleptický maligný syndróm
– Všetky antipsychotiká – ( potentné D2-blokátory asi viac )
– Zriedkavo (incidencia 0.07-0.2%)
– potenciálne život ohrozujúci stav (mortalita cca 5-12%)
– Klinický obraz
• ťažká svalová rigidita, hypertermia (>38ºC), profúzne potenie,
tachykardia, tremor, alterované mentálne funkcie
– Mechanizmus – excesívna blokáda D2 v striáte a hypothalame?
– Liečba
• ochladzovanie tela ! + antipyretiká
• D2-agonisty – bromokryptín, amantadín + D-prekurzory (L-DOPA)
• Dantrolen – blok Ca2+ uvoľnenia – kontroverzné
Nežiaduce účinky – typ B
• Agranulocytóza
– Klozapín! Incidencia 1-2%!
– pravidelný monitoring KO (nejprv 1x týždenne, potom 1x mesačne)
– Varovné príznaky - febrilné stavy, infekcie (respiračné)
• Predĺženie QT-intervalu
– Riziko polymorfných komorových tachyarytmií typu TdP
Indikácie
• Psychiatrické
– Psychotické poruchy
– Pri stavoch akútnej patologickej agresivity a agitovanosti
(chlórpromazín, levopromazín, haloperidol)
• Nepsychiatrické
– Antiemetický účinok – už v nízkych dávkach (napr.
thiethylperazin – čípky, injekcie)
– Neuroleptanalgezie - droperidol + fentanyl
– Terapia pruritu
Kontraindikácie
• Absolútne
– Komatózne stavy
– Intoxikácia liečivami tlmiacimi CNS
• Relatívne
– Neuroleptický malígny sy. v anamnéze
– Parkinsonova choroba – incizívne neuroleptiká
– Poruchy tvorby krvi
– Epilepsia - pozor znížený prah pre vznik záchvatov!!!
– Glaukóm
– Gravidita
•
Pani D.D. je 25-ročná žena, sťažuje sa na neschopnosť sústrediť sa na prácu a nedostatok energie v posledných 4
týždňoch, schudla 7 kg. Má tiež problémy so zaspávaním. Je zamestnaná na čiastočný úväzok ako reštaurátorka,
zároveň študuje na univerzite dejiny umenia, avšak v poslednom čase nezvláda prácu aj štúdium a uvažuje o jeho
prerušení. Má maliarsky talent, jej obrazy boli ocenené aj na celoštátnych súťažiach.
•
•
Farmakologická anamnéza:
Občas analgetiká (Ataralgin), Cilest.
•
•
Rodinná anamnéza:
Matka bola alkoholička, opustila rodinu keď mala pacientka 10 rokov, zo 4 súrodencov jedna sestra trpí
depresiami a užíva sertralín.
Fyzikálne vyšetrenia a laboratórne výsledky (FW, KO, základná biochémia) v norme.
•
•
•
Psychiatrické vyšetrenie:
Pacientka je primerane, čisto oblečená. Počas rozhovoru plače, má smutnú náladu, má pocit, že život ďalej nemá
zmysel, rozmýšľala aj nad samovraždou. Má nadpriemernú inteligenciu, je slobodná, vegetariánka, nepije.
•
•
Psychologické vyšetrenie:
Aktuálny mentálny výkon má nadpriemerný, osobnosť skôr introvertná, emočne labilná, submisívna, má nízke
sebahodnotenie.
•
•
Záver (diagnóza):
depresia, prvá epizóda.
•
•
•
•
•
•
•
Otázky:
Aké základné symptómy možno pozorovať u pacientky?
Aké terapeutické ciele si budete klásť ?
Aký základný liek by ste zvolili ? Aké iné lieky by ste pridali?
Kedy je možné očakávať zlepšenie stavu?
Aké nežiaduce účinky môžu vami navrhnutú liečbu sprevádzať, ako poučíte pacientku?
Mohlo by niektoré z liekov, ktoré pacientka doteraz užívala zhoršovať jej depresiu?