Transcript História terapie sclerosis multiplex

História terapie sclerosis
multiplex
I.Lisá
II.Neurologická klinika LF UK
Ľ.Lisý
Neurologická klinika SZU
Bratislava
Prvé klinické popisy pacientov so susp.
sclerosis multiplex
• Halla – Vikingská žena/ 1293 – 1323 / podľa Islandskej ságy
zapísnej sv. Thorlaksom, biskupom -bilaterálna strata zraku,
poruchy reči, zmätenosť a zázračné vyliečenie na sviatok Sv
Michala / Poser, 1995 /
• Sv.Lidwina zo Schiedamu /1380-1433/ po zlomenine rebra a
vzniku abscesu rozvoj ataxie poruchy vízu,kvadruparezy,
centrálnej parezy n VII, poruchy citlivosti a bolestí a
poruchami prehĺtania, bez kognitívneho deficitu / Medaer,
1979/
• dÉste - vnuk Juraja III anglického kráľa –autobiografické
záznamy, poruchy vízu, parezy, Uthoffov fenomén, poruchy
sfinkterov, parestezie, tremor, spazmy, impotencia,
Lhermitov príznak , vertigines / Firth 1948, Murray 1999/
Terapeutické doporučenia u pacienta dÉste v
prvej polovici 19.storočia
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Pijavice na diplopiu
Biftek s vínom 2x denne
Masáže chrbta s alkoholom
Opium a oleje
Preplieskanie sluhom na obnovenie sily
Extrémne horúce kúpele na zmiernenie bolesti
Kúpele v horúcich sírnych prameňoch,parné kúpele alebo more
Intenzívne masáže vlhkými plachtami, vlhké zábaly okolo trupu
P.o. valeriana, strychnin, chinín, kyselina dusičná, uhličitan amónny, ortuť,
škorica, liečivé vody, rebarbora, oxid železnatý,
• Galvanizácia svalov
• Jazda na koni a prechádzky najmä na horách
Ďalšie autobiografické výpovede pacientov so
susp. sclerosis multiplex
• Heinrich Heine – autobiografická esej Autoportrét Lazara –
pestré klinické príznaky /silné migrény, rekurentné depresívne
epizódy, lézie n VII,diplopia, poruchy farbocitu, bolesti očí,
strpnutie,parezy ,poruchy chôdze, impotencia, poruchy
prehltania dysartria, ageusia, incontinencia svalové spazmy
L´hermittov príznak Uthoffov fenomen s relaps remitujúcim
priebehom po 24 rokoch ich trvania prechod do
progresívneho priebehu a smrť v 59. roku života
• Doporučené liečebné postupy: vysoké dávky opia a
morfia,pijavice, bankovanie, púšťanie žilou, sírové kúpele
• Suponované diagnózy: neurosyfilis, ALS, spinálna Tbc,
encefalomyelitída, spinálna svalová atrofia
Barbellion
Journal of a Disappointed Man 1919
• Zoológ trpiaci pravdepodobnou sclerosis
multiplex – autobiografický denník s brutálne
realistickým popisom progresívne sa
zhoršujúcich senzorimotorických príznakov a
ich osobného prežívania až do smrti v 28.roku
života
Prvé vedecké popisy ochorenia prvej
polovici 19.storočia
• Robert Carswell / 1838/
• Cruveilhier / 1842 /
• Lekári, patológovia a vynikajúci odborní
ilustrátori
• Korelácia klinického obrazu ochorenia a
patologicko anatomických nálezov
• Priekopníci tzv klinickopatologického prístupu
ďalej rozvinutého a prehĺbeného v druhej
polovici 19. storočia
Jean Martin Charcot /1825-1893/
a jeho škola
• Charcot v 1868 prvý krát majstrovsky popísal sclerosis
multiplex s využitím klinicko-patologického prístupu vo
svojich slávnych Prednáškach o ochoreniach nervového
systému pre medikov v La Salpetriere v Paríži
• Zachytil v nich všetky aspekty SM /patológiu- detailný
makro- i mikroskopický obraz zmien mozgu i miechy ,
etiológiu, priebeh, detailný popis symptomatológie a
prognózu/
• Známe Charcotovo trias / inte-ny-ska/ navyše detailný
popis kognitívnych zmien u niektorých SM pacientov
Charcotovi spolupracovníci a žiaci
• M.Vulpian / spolupráca na Lectures.../
• Bourneville / detailný popis nezávislosti
kognitívnych porúch a ostatnej klinickej sy
• Babinski / popis zápalových zmien v tkanive
• Malherbe / popis perakútne prebiehajúcej SM
• Bouchaud
• Všetci prispeli svojimi pozorovaniami k detailnému popisu klinického obrazu a priebehu
ochorenia, ktorý sa zhoduje so súčasnými
poznatkami
• Charcot: detailný popis výskytu
ochorenia, klinickej symptomatologie ochorenia vrátane kognitívnych
porúch, priebehu ochorenia,makro i
mikroskopických patologických
zmien, a jeho výskytu
• Bol si plne vedomý limitovaných
možností terapie:“Ešte nenastal čas
kedy môžeme zvažovať účinnú
liečbu, ktorá zatiaľ je na úrovni
pokusov a omylov a veľmi málo
úspešná “
Terapeutické postupy SM v ČSR
v prvej polovici 20. storočia
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Nedoporučované tehotenstvo u pacientiek s SM, dokonca indikácia UPT aj v 2.3. mesiaci gravidity u pacientiek s SM
Kontraindikácia LP u pacientov s SM
Popudová terapia maximálne s procedúrami do 38 st C
Kľudový režim na lôžku v prípade ataku ochorenia najmenej na 21 dní
Defokizácia pacienta s SM
Mierna popudová liečba intrajodinom neuro-yellon 2-3x týždenne im spolu 20
inj
Injekčné kúry B vitamínov Thiamin, Pyridoxin a B12 vitamin, s ktorým však sú
skúsenosti zatiaľ malé.
Metaloterapia / antimon, zlato/
Liečba sérom remittentov / Jirout,Piťha, Vítek/ -pasívna imunizácia
Analogicky aktívna imunzácia sérom pacientov v akútnom relapse
/ Jirout/- malé dávky i.c. potom s.c.
Terapeutické postupy v prvej polovici
20. storočia dop. v ČSR pokračovanie
• Putnamova obliteračná teoria /podstata ochorenia- tromby v malých
žilách CNS/-dikumarol a jeho deriáty – Pelentan 2-3x denne malé dávky s
kontrolovaním hladiny protrombinu- chorých neuzdraví, ale liečením sa
snažili predchádzať zhoršeniu stavu /Lesný,Poláček/
• Chloralkylaminy TS 160 / Klimková / zlepšenie i zastaralých prípadov, ale
krátke skúsenosti a malý súbor pacientov
• Inkontinencia moča pokusy o ovplynenie E vit a B komplex
/ Nováček/
Prospešná teplá klíma, po zvládnutí ataku nedoporučená ďalšia terapia, len
systematická reedukácia, liečba prácou a RHB
•
Cit. Prof. Kamil Henner, Repetitorium praktického lékaře, 1955
Začiatok 20.storočia
• Rozvoj diagnostických metód
• Likvorologia
• 1934 popis zápalových zmien v likvore
• 1940 Kabát zvýšenie gamaglobulínov v likvore u SM
• Elektrofyziológia
• 1944 Denny Brown- spomalenie až blokáda vedenia impulzu
demyelinizovanými nervami
• 1972 zavedenie evokovaných potenciálov do klinickej praxe
Zobrazovacie vyšetrenia
• 1975 CT
• 1981/82 MRI
• 1985 Gd enhancement ako odraz poruchy HEB
Nové terapeutické postupy na základe nových
poznatkov z patogenezy ochorenia SM
• 1960 kortikoterapia atakov ochorenia / ACTH,
prednison, metylprednisolon/
• 1980 klonovanie humánneho beta interferonu
• 1983 vývoj interferonu beta 1b modifikovaného
produktu s vyššou stabilitou
• 1988/89 prvý pacient so SM liečený interferonom
beta
• 1993 USA, 1995 EU interferon beta schválený v liečbe
RR SM
• 1999 interferon beta schválený na liečbu SP SM
Výsledky štúdií účinnnosti interferonov beta a
glatirameracetátu v liečbe SM
• Potvrdenie približne 30% účinnosti v redukcii relapsov u
RRSM v porovnaní s placebom
• Potvrdenie redukcie progresie nálezu na MRI /počet T2 lézií,
Gd enhansujúcich lézií a atrofie mozgu/
• Účinnosť v oddialení progresie zneschopnenia pacientov
• Zavedenie do liečby SPSM
• Potreba včasného nasadenia liečby , čo viedlo ku nasadeniu
liečby u CIS
Dôvody vývoja nových liekov druhej
línie
• Objav NAb a klesajúca účinnosť DMT liekov
prvej línie
• Prípady zlyhania liečby liekmi prvej línie
• Nežiaduce účinky liekov prvej línie
• Zhoršená compliance a znižujúca sa
adherencia pacientov ku viacročnej injekčnej
liečbe
• Nové poznatky o patogenetických
mechanizmoch sclerosis multiplex
Natalizumab
• Monoklonálna Ab proti alfa4-beta-1-integrinu
na povrchu leukocytov
• Inhibuje interakciu VLA4 a VCAM1 na
endotelialnych bb a tým vstup Le cez HEB do
CNS
• Inhibuje i CNS zápalové prejavy
sprostredkované Le prítomnými v CNS
blokádou interakcie VLA4 a extracelulárnych
proteínov fibronektínu a osteopontínu
Natalizumab znížil ročný výskyt relapsov oproti placebu
o 68% po 2 rokoch
1.0
0.78
Ročný výskyt relapsov
0.9
0.8
P<0.001
p<0.001
``
0.7
0.67
315 pacientov
užívalo
placebo (liek bez aktívnej
P<0.001
látky)
0.6
0.5
0.4
66%
68%
0.27
0.3
627 pacientov užívalo 70%
natalizumab 0.20
0.2
0.1
0
Rok 0–1
Rok 1–2
Polman CH et al. N Engl J Med. 2006;354:899-910; Polman CH et al. Presented at AAN; April 9–16, 2005; Miami, FL.
Natalizumab: vedľajšie účinky
•
•
•
•
•
•
Hypersenzitivita
Zníženie počtu bielych krviniek v krvi (lymfopénia)
Tvorba protilátok
Herpetické infekcie 8%
Bolesti hlavy
Zriedkavá závažná vírusová infekcia mozgu (PML)
PML – progresívna multifokálna leukoencefalopatia
SúSúčasné možnosti a perspektívy liečby SM
2005
2006
2007
2010
2011
Perorálne
lieky
Injekcie
Interferóny β
2012
Laquinimod
Kladribín
Glatirameracetát
2013
BG 12
Teriflunomid
Mitoxantron
Fingolimod
BAF 312
Fampridín
CS0777
Infúzie
Natalizumab
Schválené
Fáza III
Infúzie
Ponesimod
Alemtuzumab
Rituximab
Ocrelizumab
Daclizumab
Ofatumumab
Fáza II
Fáza I
Ďakujem za pozornosť