Transcript L`évaluation génétique en pratique

Sémiologie génétique: place de l’enquête généalogique
et de la dysmorphologie
Eric Bieth, Laboratoire de Génétique Médicale, Hôpital Purpan, CHU Toulouse
L’évaluation génétique en pratique
1- Anamnèse (phénocopies, début et évolution des signes,…)
2- Généalogie (DME familiale ou isolée ?)
3- Examen clinique complet (anomalies morphologiques…)
4- Prescription d’examens à visée diagnostique (caryotypes,…)
5- Evaluation du risque de récurrence
Anamnèse
• les antécédents maternels avant et pendant la grossesse
 risques infectieux, métaboliques, toxiques…(cf. phénocopies)
 ATCD de fausse-couches
• circonstances et déroulement de la grossesse
 hypofécondité, S. échographiques (biométries++)
 âge parental
• accouchement et période périnatale
 biométries, dysmorphie, hypotonie, éveil,…
• histoire posnatale
 développement neuromoteur, sensoriel et cognitif,
comitialité, comportement, croissance et morphologie…
 évolution de la symptomatologie+++
L’évaluation génétique en pratique
1- Anamnèse (phénocopies, début et évolution des signes,…)
2- Généalogie (DME familiale ou isolée ?)
3- Examen clinique complet (anomalies morphologiques…)
4- Prescription d’examens à visée diagnostique (caryotypes,…)
5- Evaluation du risque de récurrence
Arbre généalogique et symboles courants
I
II
1
1
2
3
1
2
4
2
5
3
4
6
7
III
3
Femme
Sujet décédé
Homme
Union
Sexe non connu
Divorce
Sujets hétérozygotes
Consanguinité
Sujets atteints
Absence de descendance
Consultante
Propositue ou
Cas Index
III3
Fig. 1
12 SAG
8
5
9
IMG
10
12 SAG
Grossesse de 12 semaines
d’aménorrhée gravidique
Enfant mort-né
Interruption Médicale de Grossesse
Fausse-couche
Vrais jumeaux
Rappels sur les maladies monogéniques
• Dominance
= l’allèle muté entraine un phénotype à l’état hétérozygote
ou à l’état hémizygote
• Récessivité
= l’allèle muté n’entraine pas de phénotype à l’état hétérozygote
mais l’entraine à l’état hémizygote
• Pénétrance
= capacité de l’allèle muté à entrainer un phénotype
= pourcentage des sujets porteurs de l’allèle muté qui
présente le phénotype
Rappels sur les maladies dominantes
1 parent
malade
Hérédité
dominante
gamètes
50% enfants
malades
Rappels sur les maladies dominantes
• peuvent atteindre de très nombreux sujets d’une même famille
sur plusieurs générations
 un sujet atteint a un parent atteint,
 risque de transmission de 50%,
 les formes homo ou hemizygotes sont plus sévères
!
MAIS…
• elles peuvent avoir un caractère sporadique (néomutation)...
• elles peuvent avoir une pénétrance incomplète...
• elles ont souvent une expressivité variable...
ex: M. de Charcot-Marie-Tooth, osteogénèse imparfaite...
• elles ont parfois une expression pléiotropique...
ex: syndrome de Marfan, neurofibromatose,...
• certaines paraissent non-mendéliennes...
 affections à mutations dynamiques
 affections avec anomalies de l’empreinte parentale
NEUROFIBROMATOSE
tâches café-au-lait
neurofibromes cutanés
nodules de Lisch
tumeur cérébrale (gliome)
Rappels sur les maladies récessives
1 parent
porteur sain
(hétérozygote)
Hérédité
récessive
gamètes
50% enfants
porteurs sains
(hétérozygotes)
2 parents
porteurs sains
(hétérozygotes)
Hérédité
récessive
gamètes
25% enfants
malades
Rappels sur les maladies récessives
• les parents d’un sujet atteint sont sains
• affectent le plus souvent les sujets d’une même fratrie
• sont favorisée par la consanguinité
• dans une même famille la variabilité phénotypique est faible
• le risque de récurrence lors des grossesses suivantes d’un couple
ayant eu un enfant atteint est de 25%
• le risque de récurrence dans la descendance des collatéraux est
faible sauf,
--> en cas de consanguinité
--> pour la mucoviscidose et l’amyotrophie spinale infantile
--> pour des affections fréquentes dans certaines éthnies
• incluent la plupart des maladies métaboliques (enzymopathies)
Rappels sur les maladies liées à l’X
mère
conductrice
(hétérozygote)
Hérédité
récessive
liée au
gamètes
chromosome X
25% enfants
malades
(50% garçons
hemizygotes)
Rappels sur les maladies liées à l’X
• les mutations récessives:
 n’entraînent la maladie que chez les hommes
 sont transmises par des femmes saines
 le risque de récurrence dans la descendance d’une
femme conductrice est de 25%
!
MAIS ne pas oublier les biais d’inactivation de l’X et les néo mutations….
• les mutations dominantes:
 entraînent la maladie à la fois chez les hommes et les femmes
 la maladie est toujours plus sévère chez les hommes
 peuvent être létales chez les hommes (Rett, OFD,..)
• le risque de récurrence dans la descendance des collatéraux
peut être élevé
• il n’y a jamais de transmission père-fils
Les données généalogiques
• recherche d’une consanguinité parentale;
• origines géographiques, ethniques;
• sexe ratio des fratries et dans la sévérité du phénotype;
• recherche des antécédents familiaux
 fausse-couches, enfants mort-nés, handicaps psychomoteurs,
déficits sensoriels, comitialité, troubles psychiatriques, autres…
• une structure familiale non contributive n’exclut pas une origine
génétique et inversement…
Affection autosomique et récessive probable
Anomalie chromosomique déséquilibrée
Affection
dominante
et liée
à l’X probable
Cas
isolé d’une
affection
autosomique
et récessive ?
Cas sporadique d’une affection dominante ?
Cas isolé d’une anomalie chromosomique ?
L’évaluation génétique en pratique
1- Anamnèse (phénocopies, début et évolution des signes,…)
2- Généalogie (DME familiale ou isolée ?)
3- Examen clinique complet (anomalies morphologiques…)
4- Prescription d’examens à visée diagnostique (caryotypes,…)
5- Evaluation du risque de récurrence
Génétique clinique
Impose un examen complet et méthodique
• Tient compte de l’âge et du contexte familial
• Intérêt des photographies
• Recherche de critères majeurs mais aussi mineurs...
A/ TETE
• Dimension (PC)
= microcéphalie
 Délétions chromosomiques (4p-, …)
 Phénocopies (alcool, phénylalanine, rubéole,…);
 M. métaboliques (aminoaciduries, SLO,…)
 S. de Rett, S. d’Angelman, Seckel…
= macrocéphalie
 M. de surcharge (mucopolysaccharidoses,…)
 S. de l’X fragile, FG synd.,…
 Gigantisme (S. de Sotos, de Weaver)
• Forme (craniosténoses et variation physiologiques)
 Dolichocéphalie
 Brachycéphalie (sut. coronales);
 Plagiocéphalies (asymétriques);
 Scaphocéphalie (sut. sagitale);
 Trigonocéphalie (sut. métopique)
A/ TETE
• Anomalies du faciès
1- Etage supérieur
- Cheveux  hypo, hypertrichose, alopécie, implantation, aspect...
- Front  bombé, large, fuyant, rétraction temporale...
- Sourcils  clairsemés, fournis, synophris,...
- Région péri-orbitaire  comblement,...
- Distance interorbitaire  hyper et hypotélorisme
- Fentes palpébrales  orientation, dimension,...
- Canthis  épicanthus, télécanthus,...
- Paupières  ptosis, éversées, cils...
- Globes oculaires  forme (microphtalmie, anophtalmie..)
 situation (exophtalmie, enophtalmie..)
 coloration sclérotique
 iris (hétérochromie, aniridie..)
 motricité (strabisme, nystagmus, ophtalmoplégie..)
A/ TETE
• Anomalies du faciès
2- Etage moyen
- Pommettes (malaire)  hypoplasie, rétraction,...
- Philtrum  longueur, relief,...
- Bouche  taille (macro, microstomie) et forme (lèvres, commissure,...)
- Cavité orale  palais (ogival, fente,...)
 langue (macroglossie, lobulée,...)
 gencives (fibromatose, pigmentation,...)
 dents (éruption, coloration, implantation, forme, nombre...)
-Oreilles  taille (microtie,...)
forme (dysplasique...)
 implantation
 pertuis prétragiens, tags,...
- Nez
 racine / ensellure (déprimée, large, saillante,...
 arête (large, convexe, en bec,...)
 pointe (globuleuse, piriforme, bulbaire, aplatie,...)
 ailes (hypoplasiques,...)
 narines (antéversées...
 columelle (proéminente,...)
 cloison nasale (atrésie des choanes)
A/ TETE
• Anomalies du faciès
3- Etage inférieur
- Menton  taille (micrognatie)
 position (retrognatie, prognatie,...)
B/ EXTREMITES
• Mains
- Petites = acromicrie, brachymétacarpie,...
- Aplasie digitale = ectrodactylie...
- Polydactylie  préaxiale (rayon radial) ou postaxiale (hexadactylie...)
- Fusion digitale = syndactylie
- Déviation digitale = clinodactylie
- Flexion fixée proximale = camptodactylie
- Arthrogrypose
- Anomalies spécifiques  gros pouce, adductus, baguette de tambour,...
- Dermatoglyphes  plis palmaires, coussinets pulpaires,...
- Ongles  hypoplasiques, absences, épais, ....
B/ EXTREMITES
• Pieds
-Petits = acromicrie, brachymétatarsie,...
- Grands  gigantisme (Sotos)
- Aplasie digitale = ectrodactylie...
- Polydactylie  préaxiale ou postaxiale
- Fusion digitale = syndactylie (+++)
- Déviation digitale = clinodactylie
- Flexion fixée proximale = camptodactylie
- Forme  plats, creux, dysplasiques (pied bot),...
- Anomalies spécifiques  gros hallux
- Dermatoglyphes  plis capitonnés
- Ongles  hypoplasiques, absences, épais, ....
• Membres
- Absence = phocomélie (tétramélie)
- Petit = micromélie
- déviation  cubitus valgus, genu valgum
- Dysproportion  macrosquelle, asymétrie (hemihypertrophie), ...
- Anomalies spécifiques  absence de rotule,...
C/ THORAX et COU
- Petit diamètre = dystrophie thoracique
- Court  dysplasie spondyloépiphysaire
- Sternum  creux (pectus excavatum) ou en carène (p. carinatum)
- Mammelons  ombiliqués, surnuméraires, exageremment espacés
- T. deformé  scoliose, chondrodysplasies...
D/ ORGANES GENITAUX
- Ambiguité sexuelle
-Absence de vagin +/- utérus (S. de Rokitanski)
- Macroorchidie
- Cryptorchidie
- Micropénis
- Scrotum bifide
E/ REVETEMENT CUTANE
- Coloration
- Proliférations  vasculaires (hémangiome), neuroectodermiques (NF1)
- Tâches pigmentées
- Elasticité, fragilité, photosensibilisation,.....
F/ Croissance staturo-pondérale
- maigreur  lipodystrophie, marasme,...
- obésité  générale, tronculaire,...
- petite taille  harmonieuse ou non, notion de RCIU,...
- gigantisme  Sotos...