Transcript dosyayı indir - Abdurrahman ŞENYİĞİT

BİYOLOJİK BELİRTEÇLERİN
PROGNOSTİK DEĞERİ
Prof. Dr. Abdurrahman ŞENYİĞİT
Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi
Göğüs Hast. AD
Diyarbakır-TÜRKİYE
MAYIS-2009
EYLÜL-2009
KASIM- 2009
KASIM 2009
KASIM 2009
MART-2010
NİSAN-2010 (Preop)
MM’lı hastalarda hastalığın erken teşhis edilmesi durumunda tedaviye daha iyi
cevap alınabileceği yönünde bulgular mevcuttur.
Robinson BWS. Lung Cancer 2005
Mezotelyomada cerrahi dahil effektif bir tedavi yöntemi yoktur. Hastalığın erken
saptanmasının sonucu değiştireceğine bir bulgu yoktur.
Sherpereel A, et al. Curr Opin Pulm Med 2007
Baas P. Curr
Opin Oncol 2003
Bhattacharya K. Mutation Research 2005
GİRİŞ
• Mezotelyoma fatal bir tümör olup Avrupa ülkelerinde insidansı
gittikçe artmaktadır
• Asbest gelişen ülkelerde yaygın olarak kullanıldığından gelecek
dekatlarda major sorun oluşturmaya devam edecektir.
• Avrupa’da insidansı 20/milyon/yıl’dır.
• Türkiyenin Güneydoğu Anadolu bölgesinde yıllık insidans
42.9/milyondur.
Senyigit A, et al. Respiration 2000
Sherpereel A, et al. Curr Opin Pulm Med 2007
Scherpereel A. Guidelines of the European Respiratory Society and the European Society of
Thoracic Surgeons for the management of malignant pleural mesothelioma. Eur Respir J. 2010
Tanıda torakoskopinin rolü nedir?
• Klinik ve radyolojik olarak mezotelyomadan
şüphelenildiği zaman torakoskopi en iyi tanı
metodudur.
ERS/ATS Task Force. Scherpereel A. Guidelines of the European Respiratory Society and the European Society of
Thoracic Surgeons for the management of malignant pleural mesothelioma. Eur Respir J. 2010
MEZOTELYAL MARKERLER
• MM insidansı Finlandiya popülasyonuna göre asbestozis olgularında
32 kat ve benign plevral hastalıkta 5.5 kat daha yüksektir.
• Önceden asbest temasına maruz kalan milyonlarca insanda
mezotelyoma gelişme riski vardır. Günümüzde bu hastalığı önceden
belirleyebilecek herhangi bir test yoktur. Hastalığın geliştiği kişilere
ait bilgiler ve mezotelyomanın ölümcül olduğuna dair basın bilgileri
bir çok asbest işçisinde stress oluşturur.
• Önceden hastalığı belirleyebilecek bir marker halk sağlığı üzerine
büyük bir etki oluşturacaktır.
Sherpereel A, et al. Curr Opin Pulm Med 2007Pass
HI, et al. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2009
MEZOTELYAL MARKERLER
•
•
•
Mezotelyoma için kullanılacak olan biomarkerin mezotelyomanın tüm subtiplerini
saptayabilmesi, mezotelyomayı benign plevral hastalık ve metastatik plevral
malignensilerden (özellikle meme ve akciğer kanseri) ayırt edebilmesi, tümör
ağırlığını ve böylece tedaviye cevabı belirleyebilmesi ve asbeste maruz kalan
olgularda hastalığı önceden belirleyebilmesi gerekmektedir.
Bir çok marker (hyalüronik asit, Cyfra 21-1, TPA vs) önerilmesine karşın klinik
kullanım için uygun bulunmamışlardır.
Mezotelyoma içim 3 potansiyel marker mezotelin, megakaryosit potansiye edici faktör
ve osteopontin’dir.
Creaney F. J Thorac Oncol 2008
Sherpereel A, et al. Curr Opin Pulm Med 2007
SOLUBL MEZOTELiN VEYA SOLUBL MEZOTELİN RELATED
PEPTİDLER
• Mezotelin bir hücre yüzey glikoproteini olup mezotelyal hücre için
ayırt edici bir markerdir.
• Mezotelin geni 4 ayrı protein üretir:
– megakaryocyte potentiating factor (MPF),
– mesothelin variant 1,
– mesothelin variant 2,
– Soluble mesothelin-related protein (SMRP).
• Mezotelin normal mezotelyal hücrelerce salınır ancak MM,
pankreas ve over kanserlerinde de salındığı gibi normal
peritonda 49 kat yüksek oranda saptanmıştır.
Pass HI. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2009
SMRP
• SMRP testi klinik olarak mevcuttur ve
serum veya plevrada çalışıldığı zaman
diagnostik bir özgüllük ve duyarlılık sağlar.
• SMRP’nin asbeste maruz kalan kişilerde
mezotelyoma gelişimini tahmin etmedeki
rolü bu markere karşı olan ilgiyi artırmıştır.
Sherpereel A, et al. Curr Opin Pulm Med 2007
SMRP
• Bir tanı aracı olarak
• Hastalığı izlemde bir araç olarak
• Yüksek riskli popülasyonda bir tarama
aracı olarak
SMRP:Tanı aracı olarak
•
İlk defa maliign mezotelyomalı hastaların serumlarında SMRP’yi Robinson ve ark. çalışmışlardır.
Bu çalışmada MM’lı 44 hastanın 37’sinde (% 84) SMRP konsantrasyonu yüksekti.
•
SMRP ayrıca akciğer kanserinde (1/30), asbeste maruz kalmayanlarda (0/28) ve asbestli
hastalarda (7/40) oranında yükselmişti.
•
Bu çalışmada SMRP’nin malign hastalarda asbeste maruz kalan ve kalmayan sağlıklı bireylerde,
farklı akciğer ve plevranın benign ve malign durumlara göre yükseldiği gösterilmiştir.
•
SMRP seviyeleri tümör yapısı ile korele idi. Epitelyal MPM’de sarkomatoid MPM’ye göre SMRP
seviyesi daha yüksekti.
•
SMRP seviyesinin ayrıca tedaviye cevap alınınca düştüğü ve tümör progresyonu ile arttığı
bildirilmiştir.
•
Araştırmacılar ayrıca asbeste maruz kalan bireylerde mezotelyomanın erken dönemde
saptanması için yararlı olabileceğini bildirmişlerdir.
Robinson BWS, et al. Lancet 2003
SMRP:Tanı aracı olarak
1. Sağlıklı olgular, önceden asbeste maruz kalan ve hiçbir plevral hastalığı
olmayan hastalar ile önceden asbeste maruz kalıp benign plevral hastalığı
olanları MM ile karşılaştıran bir çalışmada SMRP cut-off değeri 0.55 nM/L
olarak baz alındığında spesifisite ve sensitivite % 72 olarak saptanmıştır.
2. En geniş serili Kuzey Amerika SLMP çalışmasında
•
•
•
•
Ortalama serum SMRP seviyesi akciğer kanserine göre daha yüksekti.
Stage I MM vakalarında SMRP seviyesi asbeste maruz kalanlara göre yüksekti
Stage II-IV MM vakalarında serum SMRP seviyeleri stage I MM’ya göre yüksekti.
Ayrıca SMRP seviyeleri effüzyonlara göre daha yüksekti.
Pass HI. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2009
SMRP:Tanı aracı olarak
• Mezotelyoma ve diğer plevral hastalıklara sahip kontrol gruplarından
alınan plevral mayi SMRP seviyeleri 2 geniş serili çalışmada
değerlendirilmiştir.
– Dolaşımdaki SMRP’nin plevral mezotelyomadan kaynaklandığını
ispatlayacak şekilde plevral mayi SMRP seviyeleri, serum SMRP
seviyesinden daha yüksekti. Plevral mayide SMRP sensitivite ve
spesifisiteleri çok merkezli bir Fransız çalışmasında sırasıyla % 67 ve %
98, 234 hastalık bir Avustralya kohort çalışmasında % 67 ve 98 idi.
Sherpereel A, et al. Curr Opin Pulm Med 2007
Pass HI, et al. Ann Thorac Surg 2008
Fig 1. Serum SMRP levels for groups studied. (Adeno adenocarcinoma;
LCa lung carcinoma; MPM malignant pleural mesothelioma.)
Pass HI, et al. Ann Thorac Surg 2008
Fig 2. Soluble mesothelin-related peptide (SMRP) level for
differing malignant pleural mesothelioma (MPM) histologies.
Pass HI, et al. Ann Thorac Surg 2008
Fig 3. SMRP levels based on the radiographic
characteristics of age- and sex-matched normal controls,
not exposed to asbestos compared with asbestos
exposed controls.
Pass HI, et al. Ann Thorac Surg 2008
Fig 5. SMRP levels for asbestos-exposed individuals
and various malignant pleural mesothelioma (MPM)
stages.
Pass HI, et al. Ann Thorac Surg 2008
Fig 7. Pleural effusion serum SMRP levels for MPM,
benign, and other malignancies.
Pass HI, et al. Ann Thorac Surg 2008
SMRP
• Schneider, yeni tanı konan MPM’li hastalar
(n:100), relaps gösteren MPM’li hastalar
(n:29), primer akciğer kanseri (n:139) ve
benign asbestozisli hastaların (n:75)
serum örneklerinde SMRP’nin diagnostik
ve prognostik değerini araştırmışlardır
Schneider J, et al. J Thorac Oncol 2008
Schneider J, et al. J Thorac Oncol 2008
FIGURE 1. SMRP concentrations in serum samples from
patients with MPM in relation to tumor stages. There were no
significant statistical differences between the individual stages.
Schneider J, et al. J Thorac Oncol 2008
FIGURE 3. Box and Whisker plot of SMRP serum concentrations in untreated MPM
(MPM/pre) compared with MPM at relapse/progression after an initial therapy
(MPM/progressive disease) (p 0.001,two-sided Mann-Whitney U test). Horizontal
line indicates the best statistical diagnostic cutoff (1.35 nM) (y axis in logarithmic
scale).
Schneider J, et al. J Thorac Oncol 2008
THE PROGNOSTIC VALUE OF SMRP
Schneider J, et al. J Thorac Oncol 2008
SMRP:Hastalık izlem aracı olarak
• Serum SMRP seviyeleri tümör büyümesi ile paraleldir ve tedaviye
cevabı belirlemede yararlı olabilir.
• Serum SRMP seviyeleri cerrahi evre ile paralellik gösterip
rezeksiyon sonucu düşer ve progresyon ile artar. Bundan dolayı
serum SMRP seviyeleri cerrahi debulking işlemlerinin etkinliğinin iyi
bir markeri olabilir.
Robinson BWS, et al. Lung Cancer 2005
Sherpereel A, et al. Curr Opin Pulm Med 2007
SMRP:RİSK GRUBUNDA TARAMA ARACI
OLARAK
• Robinson ve ark. asbet maruziyeti olan 40 olgunun
serumlarında SMRP seviyelerini ölçmüşler ve
– Yedi olguda artış saptayıp 5 yıl içinde bu olguların üçünde
mezotelyoma ve birinde akciğer kanseri saptandığını
bildirmişlerdir.
– Diğer 33 olguda ise 8 yıllık takipte mezotelyoma gelişmemiştir.
– Yülsek SMRP seviyeleri görülemeyen küçük mezotelyoma
odaklarının varlığını ve dolayısı ile önceden klinik hastalık
durumunu gösterebilir.
Robinson BWS, et al. Lancet 2003
SMRP
• Mezotelin biomarkeri mezotelyoma için iyi
bir serum markeridir. Artmış bir mezotelin
seviyesi malignensiyi ve özellikle
mezotelyomayı düşündürür.
Creaney F. J Thorac Oncol 2008
Luo L. Respiratory Medicie 2009
Figure 1 Forest plot of estimates of sensitivity and specificity for mesothelin assays in
the diagnosis of malignant mesothelioma. The point estimates of sensitivity and
specificity from each study are shown as solid circles. Error bars are 95% confidence
intervals.Numbers indicate the reference numbers of studies cited in the reference list.
Luo L. Respiratory Medicie 2009
SMRP
A META-ANALİZ ÇALIŞMA
• Mevcut meta-analiz çalışmasında yüksek
spesifisite “0.89 (95% CI 0.88-0.90)”
saptanmışken sensitivite sadece “0.64 (95% CI
0.61-0.68)” idi.
• SMRP MM’yı saptamada yararlı olabilir
Sonuç: Serum SMRP ölçümü mezotelyoma teşhisinde
önemlidir. SMRP sonuçları klinik bulgular ve konvansiyonel
testlerle beraber yorumlanmalıdır.
Luo L., et al. Respiratory
Medicie 2009
OSTEOPONTİN
• Osteopontin pluripotent extrasellüler hücre
adezyon proteinidir ve immün yanıtta,
kemik matrixinin şekillenmesinde ve
kanser progresyonunda önemli rol oynar.
• Yüksek OPN seviyeleri tümör invazyonu,
progresyonu ve metastazlarında saptanır.
Sherpereel A, et al. Curr Opin Pulm Med 2007
OSTEOPONTİN
• Osteopontin tüberküloz ve birçok malignitede
(over, kolon, meme, prostat ve akciğer
kanserleri) salınır.
• Serum Osteopontin seviyeleri mezotelyomada
asbeste maruz kalan sağlıklı kişilerden daha
yüksektir. Ancak mezotelyomanın metastatik
plevral karsinom veya asbeste bağlı benign
plevral hastalıklardan ayırımında daha az
değerlidir
Sherpereel A, et al. Curr Opin Pulm Med 2007
OSTEOPONTİN
• Osteopontin mezotelyoma ve sağlıklı şahısları
ayırt etmede önemli ise de tek başına
mezotelyoma tasında kullanılamaz.
• Ayrıca koroner arter hastalığı, interstisyel
pnömoni dahil bazı nonmalign, nonplevral
efüzyon ve diğer benign pulmoner
hastalıklarlarda da serum değeri artar.
Creaney F. J Thorac Oncol 2008
OSTEOPONTİN
• Mezotelyomada prognostik bir faktör olarak
serum osteopontin seviyesinin değeri
– Serum osteopontin seviyesi survey ile ters orantılıdır
ve yüksek seviyeler birçok kanserde (meme, prostat,
kolon, pankreas özofagus ve akciğer kanserleri) kötü
prognoz ve ileri evre ile ilintilidir.
Sherpereel A, et al. Curr Opin Pulm Med 2007
MEGAKARYOCYTE POTENTIATING
FACTOR
• MPF bazı mezotelyal hücreler ve pankreatik
hücrelerce salınır. İn vitro olarak megakaryosit
koloni formasyonunu stimüle eder.
• Serum MPF seviyeleri MPM’li hastaların %
91’inde yükselmişti.
• MPF seviyeleri peritoneal mezotelyomalı
hastalarda cerrahi sonrası normale
döndüğünden tedaviye cevabı takip etmede
önemli olabilir.
Sherpereel A, et al. Curr Opin Pulm Med 2007
SMRP, OSTEOPONTIN
AND MPF
Biomarker
concentrations in
serum. Biomarker
concentrations were
determined at least in
duplicate by ELISA and
individual patient
values are plotted on
the graph.
A, MPF; B,
osteopontin; and C,
mesothelin.
Creaney J. J Thorac Oncol 2008
DİĞER SERUM MARKERLERİ
• MM’da artış gösteren diğer markerler:
– Cytokeratin Fragment 19 (CYFRA 21-1)
– Cancer Antigen 125 (CA125),
– Hyaluronic acid.
Roe OD, et al. Lung Cancer 2008
DİĞER SERUM MARKERLERİ
HYALÜRONİK ASİT
• Çalışmalar serum hyalüronik asit seviyesinin MM’lı
hastalarda yüksek olduğunu ve aynı yaştaki sağlıklı
gönüllülerde veya nonmezotelyal orjinli malign
tümörlerden önemli derecede daha yüksek olduğunu
gösterdi.
• Asbestozisli hastalarda serum hyaluronan yüksek
değildi.
• Diğer çalışmalar hastalığın klinik seyri esnasında serum
hyaluronat seviyesinin sadece kanserin ileri evresinde
arttığını, dolayısı ile hastalığın erken dönemde
saptanmasında daha az değere sahip olduğunu
bildirmişlerdir.
Pass HI. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2009
DİĞER SERUM MARKERLERİ
HYALÜRONİK ASİT
• Hyalüronik asit mezotelyomada olası bir diagnostik marker olarak
önerilmiş ise de yüksek serum seviyeleri sadece ileri evre
mezotelyomada tanımlanmıştır. Ayrıca mezotelyomalıların önemli bir
kısmı HA salmaz. Ancak yüksek plevral HA seviyesi (100 µg/L’den
yüksek değerler) MPM tanısı için spesifik olarak bildirilmiştir.
Grigoriu b, et al. Clinical Biochemistry 2009
Results: Using a serum HA cut-off of 100 μg/L, 8 patients/33 (24.2%) were positive in the Mets
group versus 20/76 (26.3%) in the MPM group and only 1/27 BPLAE patients. The area under
ROC curve for serum HA in MPM versus Mets or BPLAE groups was only 0.617 while it
was 0.755 for mesothelin. In pleural fluid, both markers had similar diagnostic values
In conclusion, serum mesothelin had a better diagnostic value than serum hyaluronic acid and
therefore may be considered as the reference biological marker in MPM diagnosis. In pleural
effusion, both markers were equally effective in diagnosing MPM.
Grigoriu b, et al. Clinical Biochemistry 2009
VASKÜLER ENDOTELYAL
GROWTH FAKTÖR (VEGF)
• VEGF önemli bir angiogenezis regülatörü
olarak bilinir ve endotelyal hücre
proliferasyonu, vasküler permeabilite ve
bazı inflamatuar lezyonların
angiogenezisinde kritik bir öneme sahiptir.
Amati M. Mutation Research. 2008
Yasimatsu A. J Thorac Oncol 2010
FIGURE 3. Survival of MPM subjects according to serum
VEGF levels. Estimates of the probability of survival were
calculated using the Kaplan-Meier method and compared
using the log-rank test.
Yasimatsu A. J Thorac Oncol 2010
SONUÇ
•
•
•
•
•
SMRP ve Osteopontin halihazırda çalışılan biyolojik markerlerdir.
Önerilen markerler mezotelyoma tanısı için altın standart olarak kabul edilen
sitolojik ve histolojik incelemelerin yerini alabilecek derecede yeterli bir
özgüllüğe sahip değildirler.
Hastalığın prevalansı ve mevcut biomarkerlerin duyarlılık ve özgüllükleri
sebebiyle tarama asbeste maruz kalan tüm olgulara uygulandığında yanlış
pozitif sonuçlar,gerçek pozitif olgulardan birkaç kat daha fazla olduğundan
biolojik markerler tarama aracı olarak kullanılamazlar.
SMRP’nin MPM’de prognostik değeri net değildir ve ilave çalışmalar
gerektirir.
Mezotelyomaya spesifik yeni markerleri saptamak için çalışmalar devam
etmektedir.