Transcript 第九章 核苷酸代谢
第 十四 章 核 苷 酸 代 谢 Metabolism of Nucleotides 核苷酸是DNA和RNA基本构件 食物核酸在消化道被消化成核苷酸及更小分子 在细胞中绝大多数核酸都以核蛋白的形式存 在； 食物中的核蛋白在消化道中受到胃、胰和肠 分泌的消化酶作用，分解为蛋白质和核酸。 核酸进一步分解为磷酸、碱基和戊糖。 核苷酸的生物化学作用 是合成DNA和RNA的基本原料 为需能反应提供能量（ATP、CTP、GTP、 UTP） 是辅酶的组成成分（NAD、NADP、FMN FAD、 CoA） 核苷酸衍生物是重要的信息分子（cAMP、 cGMP） 核苷酸的抗代谢物可作为抗肿瘤和抗病毒药物 第一节 核酸和核苷酸的 分解代谢 核酸和核苷酸的降解 核苷酸的分解 核苷酸+H2O→核苷+磷酸（核苷酸酶或磷酸单酯酶） 广泛存在。 核苷的分解 ①核苷+磷酸碱基+戊糖-1-磷酸（核苷磷酸化酶） 核苷磷酸化酶存在广泛，反应可逆。 ②核苷+H2O→碱基+戊糖（核苷酶或核苷水解酶） 核苷水解酶主要是存在于植物和微生物内，并且 只能对核糖核苷作用，对脱氧核糖核苷没有作用，反 应是不可逆的，对作用底物常具有的特异性。 一、嘌呤碱的分解代谢 不同种类的生物分解嘌呤的能力不同，产物 也不同。人、灵长类、鸟类、某些爬虫类将嘌呤 分解成尿酸，其他生物还可将尿酸进一步分解成 尿囊素、尿囊酸、尿素、甚至CO2、NH3。 嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶的催化下， 脱去磷酸生成嘌呤核苷，核苷经核苷磷酸化酶 的作用，磷酸解生成游离碱基及1-磷酸戊糖， 后者在磷酸核糖变位酶的催化下转变成5-磷酸 核糖，作为合成PRPP的原料。碱基既可以参 加核苷酸的补救合成途径，又可进一步分解， 经氧化生成尿酸(uric acid)。人和猿类等缺 乏分解尿酸的能力，因此尿酸是嘌呤核苷酸在 人体内分解代谢的终产物。 体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝、小肠及 肾中进行 关键酶为黄嘌呤氧化酶 嘌呤的分解 嘌呤的分解可在核苷酸水平、核苷水平、碱基水平 完成脱氨而达到降解。 脱氨 1、核苷酸水平的降解：腺苷酸 次黄苷酸 脱氨 2、核苷水平的降解： 腺苷 次黄苷 脱氨 3、碱基水平的降解 腺嘌呤 次黄嘌呤 脱氨 黄苷酸 黄苷 黄嘌呤 尿酸 鸟氨酸 脱氨 鸟苷 脱氨 鸟嘌呤 H2O NH3 NADP+ GMP 还原酶 NH3 GMP reductase AMP脱氨酶 AMP deaminase 核苷酸酶 nucleotidase Pi H2O NH 2 核苷酸酶 nucleotidase NH3 N N-R 腺嘌呤核苷 adenosine N 腺嘌呤核苷脱氨酶 adenosine deaminase 体内嘌呤核苷酸 的分解代谢主要 在肝、小肠及肾 中进行。 Pi H2O 核苷酸酶 nucleotidase N N-R 次黄嘌呤核苷 inosine Pi 核苷磷酸化酶 nucleoside phosphorylase 核糖1’-磷酸 Pi OH OH N N N GMP IMP H O 2 AMP H2O NADPH + H+ N N N H2 N N-R 鸟嘌呤核苷 guanosine Pi 核苷磷酸化酶 nucleoside phosphorylase 核糖1’-磷酸 OH OH N N N H2 N N H N N N N H 次黄嘌呤 鸟嘌呤 OH OH N N N H N 次黄嘌呤 N N N H2 N N H 鸟嘌呤 O2+H2O 黄嘌呤氧化酶 xanthine oxidase H2O OH N N OH N N H 黄嘌呤 xanthine O2+H2O 黄嘌呤氧化酶 xanthine oxidase H2O OH N N OH N N 尿酸 uric acid O H2O 鸟嘌呤脱氨酶 guanosine deaminase NH3 灵长目 鸟类 爬虫类 昆虫 尿囊酸酶 尿酸 乙醛酸 尿酸氧化酶 尿素 软骨鱼 两栖类 脲酶 尿囊素 海洋无脊椎动物 尿囊素酶 硬骨鱼 尿囊酸 嘌呤代谢异常与痛风症 人体嘌呤代谢终产物——尿酸 正常人血浆尿酸含量：男:0.27mmol/L; 女:0.21mmol/L >0.48mmol/L——尿酸盐晶体沉积——痛风 痛风 痛风是一种核酸代谢障碍的疾病，痛 风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代 谢过盛，尿酸的生成太多或排泄受阻， 以致血液中尿酸浓度增高，可致血中 尿酸水平升高，以尿酸钠晶体沉积于 软骨、关节、软组织甚至肾脏，临床 上表现为皮下结节，关节疼痛等。 痛风症的治疗机制 鸟嘌呤 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤 次黄嘌呤 别黄嘌呤 别嘌呤醇 尿酸 二、嘧啶碱的分解代谢 嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶和核苷磷酸化 酶的催化下，除去磷酸和核糖，产生的嘧啶 碱可在体内进一步分解代谢。不同的嘧啶碱 其分解代谢的产物不同，其降解过程主要在 肝脏进行。 胞嘧啶 胸腺嘧啶 NH3 尿嘧啶 β-脲基异丁酸 二氢尿嘧啶 2H2O H2O CO2 + NH3 β-丙氨酸 β-氨基异丁酸 丙二酸单酰CoA 肝 甲基丙二酸单酰CoA 尿素 乙酰CoA TCA 琥珀酰CoA TCA 糖异生 嘧啶的分解代谢 部位：肝脏 原料：胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶 产物： NH3、CO2及H2O 代谢特点：开环 第二节 核苷酸的合成代谢 一、嘌呤核苷酸的生物合成 从头合成途径 (de novo synthesis pathway) 补救合成途径 (salvage synthesis pathway) 1. 嘌呤核苷酸的从头合成 从头合成途径: 利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等 简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核 苷酸的途径。这是体内合成嘌呤核苷酸的主要途径。 合成部位： 肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次 是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。 （反应在胞液中进行） 1） 嘌呤碱的合成 CO2 甘氨酸 天冬氨酸 甲酸盐 （一碳单位） 甲酸盐 （一碳单位） 谷氨酰胺 （酰胺基） 2）嘌呤核苷酸的合成 过程：3个阶段 5’-氨基咪唑核苷酸的形成 次黄嘌呤核苷酸（IMP）的合成 AMP和GMP的生成 特点： 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上 逐步合成的。 PP-1-R-5-P AMP ATP （磷酸核糖焦磷酸） PRPP合成酶 R-5-P （5-磷酸核糖） 谷氨酰胺 酰胺转移酶 谷氨酸 H2N-1-R-5´-P （5´-磷酸核糖胺） 在谷氨酰胺、甘氨酸、 一碳单位、二氧化碳及 天冬氨酸的逐步参与下 AMP IMP GMP A. 5’-氨基咪唑核苷酸的形成 磷酸核糖焦磷酸激酶 5’-磷酸核糖 5’-磷酸核糖-1’焦磷酸 酰胺磷酸核糖转移酶 5’-磷酸核糖-1’焦磷酸 5’-磷酸核糖胺 ①酰胺磷酸核糖转移酶 ② 磷酸核糖苷氨酰胺合成酶 ③磷酸核糖苷氨酰胺转甲酰基酶 ④ 磷酸核糖甲酰苷氨脒合成酶 ⑤ 氨基咪唑核苷酸合成酶 氨甲酰 B. IMP的生成 IMP生成总反应过程 C. AMP和GMP的生成 黄嘌呤核苷酸 ①腺苷酸代琥珀酸合成酶 ②腺苷酸代琥珀酸裂解酶 ③IMP脱氢酶 ④GMP合成酶 AMP 激酶 ATP GMP ADP ADP 激酶 ATP ADP 激酶 ATP GDP ATP ADP 激酶 GTP ATP ADP 嘌呤核苷酸从头合成特点: • 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 • IMP的合成需6个高能磷酸键。AMP或GMP的 合成又需1个ATP（GMP合成实际上需要两个 高能磷酸键）。 2. 嘌呤核苷酸的补救合成途径 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单 的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成 （或重新利用）途径。 部位：脑、骨髓、红细胞 原料：碱基, PRPP /腺嘌呤核苷 产物：嘌呤核苷酸 （1）. 嘌呤与PRPP经磷酸核糖转移酶催化生成核苷酸 •参与合成的酶 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthineguanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) •合成过程 腺嘌呤 + PRPP APRT AMP + PPi HGPRT IMP + PPi 次黄嘌呤 + PRPP 鸟嘌呤 + PRPP HGPRT GMP + PPi （2）. 腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成AMP •参与合成的酶 腺苷激酶(adenosine kinase) 腺嘌呤核苷 腺苷激酶 ATP AMP ADP 在生物体中，除腺苷激酶外，缺乏其他嘌呤核苷的激酶，显然 在嘌呤类物质的再利用过程中，核苷激酶途径即使不能完全排 除也是不重要的。 补救合成的生理意义 补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 体内某些组织器官，如脑、骨髓、红细胞等只能进行 补救合成。 HGPRT完全缺失的患儿，表现为自毁容貌综合症 Lesch-Nyhan Syndrome • Absence of HGPRTase • X-linked (Gene on X) – Occurs primarily in males • Characterized by: – Increased uric acid – Spasticity (头脑性麻痹) – Neurological defects – Aggressive behavior – Self-mutilation 发病率为1/30万。自毁容貌症患者在发病时会 毁坏自己的容貌,用各种器械把脸弄得狰狞可 怕.这种疾病患者常常被束缚在床上或轮椅上. 自毁容貌症患者大多死于儿童时代,很少活到 20岁以后.现有的医疗技术对此无计可施,而只 能寄希望于基因治疗.基因治疗技术将大大提 高人类的素质,降低新生儿遗传病的发生率.例 如,对孕妇作例行的产前检查,一俟发现尚在母 腹中的婴儿患有遗传性疾病,则马上就可施行 基因手术。 3、体内嘌呤核苷酸可以相互转变 AMP GMP NH3 腺苷酸代 琥珀酸 IMP XMP （三） 脱氧核糖核苷酸的生成 脱氧核糖核苷酸是通过相应 的核糖核苷酸的直接还原作 用，以氢取代其核糖分子中 C2上的羟基而生成的 这种还原作用是在二磷酸核 苷酸（NDP）水平上进行 （N代表A、G、U、C等） 的，由核糖核苷酸还原酶催 化。 dADP H 在核苷二磷酸水平上进行 （N代表A、G、U、C等碱基） 激酶 dNDP + ATP dNTP + ADP 胸腺嘧啶脱氧核苷酸的形成是另一个过程。 （四） 嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶 酸等的类似物。主要以竞争性抑制的方式干扰或阻断 嘌呤核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋 白质的合成。因而具有抗肿瘤治疗作用。 嘌呤类似物 氨基酸类似物 6-巯基嘌呤 6-巯基鸟嘌呤 8-氮杂鸟嘌呤等 氮杂丝氨酸等 叶酸类似物 氨蝶呤 氨甲蝶呤等 嘌呤核苷酸的抗代谢物主要有：6-巯基嘌呤（6-MP）、 氮杂丝氨酸、甲氨蝶呤（MTX）。。 6-MP的化学结构与次黄嘌呤类似，因而可以抑制IMP转 变为AMP或GMP，从而干扰嘌呤核苷酸的合成。 甲氨蝶呤是叶酸的类似物,竞争性抑制二氢叶酸还原酶. 氮杂丝氨酸结构与谷氨酰胺相似,干扰谷氨酰胺在嘌呤 核苷酸合成中的作用。 二、嘧啶核苷酸的合成代谢 从头合成途径 补救合成途径 （一）嘧啶核苷酸的从头合成 嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨 基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过 一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。 合成部位： 主要是肝细胞胞液 特点： 先合成嘧啶环，再磷酸核糖化 嘧啶合成的元素来源 氨基甲 酰磷酸 （谷氨酰胺， CO2） 天冬氨酸 合成过程 1. 尿嘧啶核苷酸的合成 谷氨酰胺 + HCO3氨基甲酰磷酸 UMP 两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较 -------------------------------------------------------------------------------氨基甲酰磷酸合成酶I 氨基甲酰磷酸合成酶II --------------------------------------------------------------------------------分布 线粒体（肝） 胞液（所有细胞） 氮源 氨 谷氨酰胺 变构激活剂 N-乙酰谷氨酸 无 反馈抑制剂 无 UMP（哺乳动物） 功能 尿素合成 嘧啶合成 ---------------------------------------------------------------------------------- 2. 胞嘧啶核苷酸的合成 尿苷酸激酶 ATP UTP ADP CTP合成酶 谷氨酰胺 ATP 谷氨酸 ADP+Pi UDP 二磷酸核苷激酶 ATP ADP 3. dTMP或TMP的生成 UDP CTP 脱氧核苷酸还原酶 CDP dCDP dUDP dCMP TMP合酶 N5, N10-甲烯FH4 FH4 dUMP FH2 FH2还原酶 NADP+ NADPH+H+ 脱氧胸苷一磷酸 dTMP （二） 嘧啶核苷酸的补救合成 嘧啶 + PRPP 尿嘧啶核苷 胞嘧啶核苷 嘧啶磷酸核糖转移酶 + ATP 尿苷激酶 胸腺嘧啶核苷 + ATP 胸苷激酶 UMP CMP 嘧啶核苷酸+ PPi +ADP TMP +ADP 由分解代谢产生的嘧啶/嘧啶核苷转变为嘧啶核苷酸 的过程称为补救合成途径(salvage pathway)。以嘧 啶核苷的补救合成途径较重要。 （三）嘧啶核苷酸的抗代谢物 • 嘧啶类似物 胸腺嘧啶(T) 5-氟尿嘧啶(5-FU) •某些改变了核糖结构的核苷类似物 氮杂丝氨酸 UMP UTP 阿糖胞苷 CTP CDP 氨甲碟呤 UDP dUDP dUMP 氮杂丝氨酸 dTMP dCDP 嘌呤核苷酸间的转换 dADP dATP DNA AMP ADP ATP RNA GMP GDP GTP RNA dGDP dGTP IMP DNA 嘧啶核苷酸间的转换 dTMP dTDP dTTP dUMP dUDP UMP UDP UTP RNA CDP CTP RNA dCDP dCTP DNA DNA