Transcript File - L3 Bichat 2013-2014

CM - ICTERE: Pré-Requis
• Anatomie des voies biliaires intra- et extrahépatiques
• Physiologie de la cholérèse
• Métabolisme des acides bilaires
• Métabolisme de la bilirubine
• Physiologie de l’hématopoïèse et de l’hémolyse
• Physiopathologie de l’inflammation
CM – Sémiologie biliaire
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•
•
•
Douleur biliaire
Ictère
Angiocholite
Cholestase
Douleur Biliaire
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•
•
•
•
•
Mécanisme: Mise en tension des voies biliaires
Siège: Epigastre, (hypocondre droit)
Irradiation: Hémithorax droit postérieur
Evolution: Début et fin précis. Constante.
Durée: < 12 heures
Intensité: Forte (incapacitante, voire syncopale)
Lithiase vésiculaire asymptomatique
20 %
Douleur biliaire (‘colique hépatique’)
Mise en tension aiguë des voies
biliaires par l’impaction d’un calcul
Collet vésiculaire
Canal cystique
Lithiase vésiculaire asymptomatique
20 %
Douleur biliaire (‘colique hépatique’)
Mise en tension aiguë des voies
biliaires par l’impaction d’un calcul
Voie biliaire
principale
Intensité
Douleur biliaire
1
2
3
4
5
6
7
Heures
Signe de Murphy
• Définition: douleur provoquée identique à la
douleur spontanée
• Mécanisme: mise en tension de la vésicule
biliaire
• Manoeuvre: pression sur la vésicule (qui n’est
habituellement possible qu’en inspiration, d’où
l’inhibition respiratoire)
CM – Sémiologie biliaire
•
•
•
•
Douleur biliaire
Ictère
Angiocholite
Cholestase
Ictère
• Coloration jaune à brune des téguments due à une
augmentation de la bilirubinémie
• Deux types:
– I. à bilirubine non-conjuguée: urines claires
– I. à bilirubine conjuguée: urines foncées
Myoglobine
Hémoglobine
Cytochromes
Hème
Bilirubine NC 4-7 mmol/j
Bilirubine NC
Lièe à l’albumine
Hépatocytes
NC, non conjuguée
Sang
Urine
Fevery. Liver Int 2008
BNC
Sinusoides
BNC Bilirubine
non-conjuguée
BC Bilirubine
conjuguée
Canalicules
Sinusoides
UGT1A1
BC
BNC
Sinusoides
BC
< 15 µmol/L
< 3 µmol/L
UGT1A1
CB
OATP1B1/B3
ABCC3
MRP2-ABCC2
Canalicules
Sinusoides
Causes d’Ictère à bilirubine non conjuguée
•HEMOLYTIQUE
(cf. Hématologie)
• NON HEMOLYTIQUE
– Ictère physiologique du
nourrisson
– S. de Gilbert
– S. de Crigler-Najjar
– Erythropoièse inefficace
BNC
Sinusoides
BNC Bilirubine
non-conjuguée
BC Bilirubine
conjuguée
Canalicules
Sinusoides
UGT1A1
BC
Uridine-glucuronyl bilirubine transférase
Promoteur
Gène
UGT1A
Liaison du substrat
Liaison UDPGlucuronyl
A1
Protéine
UGT1A1
Activité
S. de Gilbert
Crigler-Najjar type-1
Crigler-Najjar type-2
~ 30 %
0%
1-10 %
Sinusoides
BC
MRP2-ABCC2
Canalicules
BSEP-ABCB11
A. BILIAIRES
Sinusoides
A. BILIAIRES
OATP1B1/B3
NTCP
Causes d’Ictère à Bilirubine conjuguée
NON CHOLESTATIQUE
• S. de Rotor
• S. de Dubin-Johnson
CHOLESTATIQUE
CM – Sémiologie biliaire
•
•
•
•
Douleur biliaire
Ictère
Angiocholite
Cholestase
Angiocholite
• Infection bactérienne de la bile et des voies biliaires
• Principale cause: les calculs biliaires
• La triade « Douleur-Fièvre-Ictère » est un signe assez
spécifique mais peu sensible d’angiocholite.
• Angiocholite ≠ Cholangite (inflammation des voies biliaires)
CM – Sémiologie biliaire
•
•
•
•
Douleur biliaire
Ictère
Angiocholite
Cholestase
CHOLESTASE
Diminution/Arrêt de la sécrétion biliaire
• Ictère
• Prurit
• Augmentation de certaines activités
enzymatiques dans le sérum
• Malabsorption lipidique par diminution des
acides biliaires dans l’intestin
• Lésions hépatiques par toxicité des acides
biliaires
A
FIC1 (ABC8B1)
PHOSPHOLIPIDES
MDR3 (ABCB4)
BSEP (ABCB11)
A. BILIAIRES
CHOLESTASE
Diminution/Arrêt de la sécrétion biliaire
• Avec ictère (à bilirubine conjuguée)
• Sans ictère (augmentation des phosphatases
alcalines et de la GGT due à l’acumulation
des acides bilaires dans l’hépatocyte)
Sinusoides
BC
MRP2-ABCC2
Canalicules
BSEP-ABCB11
A. BILIAIRES
Sinusoides
A. BILIAIRES
OATP1B1/B3
NTCP
PRURIT CHOLESTATIQUE
• Démangeaisons sans lésions cutanées
initiales due à une activation neuronale.
• Lésions de grattage.
• Acumulation d’autaxine qui active
indirectement certains neurones.
Cholestase Obstructive
• Grosses V. biliaires
• Petites V. biliaires
– Cancer
– CBP
– Pancréatite chronique
– Cholangite Sclé. Prim.
– Cholangite/ductopénie
dysimmunitaires
– Cholangitis à IgG4
– Mutation ABCB4/MDR3
– Calculs et parasites
– Sténose post opératoire
Cholestase Obstructive
• Grosses V. biliaires
• Petites V. biliaires
– Cancer
– CBP
– Pancréatite chronique
– Cholangite Sclé. Prim.
– Cholangite/ductopénie
dysimmunitaires
– Cholangitis à IgG4
– Mutation ABCB4/MDR3
• –Echographie
Calculs et parasites
• –IRM
biliaire
Sténose
post opératoire
• Anticorps antinoyau
et antimitochondrie
Ictère à Bilirubine Conjuguée = Cholestase
Obstructive
Non
Obstructive
Inflammation
Médicaments
Cholestases
héréditaires
Ictère/cholestase de l’inflammation
• LPS
• TNFa
• IL1b
• IL6
PHOSPHOLIPIDES
ACIDES BILIAIRES
Ictère/cholestase de l’inflammation
BILIRUBINE
• LPS
• TNFa
• IL1b
• IL6
PHOSPHOLIPIDES
ACIDES BILIAIRES
Ictère/Cholestase de l’Inflammation
• Systémique
- Infection bactérienne sévère
- Syndrome de Staufer
- Hemophagocytose
• Hépatobiliaire - Hépatite aiguë
- Angiocholite
- Cholangite dysimmunitaire
Ictère/Cholestase médicamenteux
BILIRUBINE
PHOSPHOLIPIDES
MEDICAMENTS
ACIDES BILIAIRES
Ne pas confondre…
• Cholestase et ictère
• Cholestase et obstruction des voies biliaires
• Cholestase et dilatation des voies biliaires
Ictère - Eléments cliniques indispensables
• Couleur des urines
• Prurit sans lésions cutanées (initiales)
– Cholestase
• Douleur biliaire
– Obstacle brutal
(= calcul)
• Grosse vésicule indolore
– Obstacle progressif du cholédoque
(= cancer du pancréas)
• Tout signe anamnestique ou physique
– Tenter de tout réunir
Ictère - Eléments biologiques utiles
• Bilirubinémie conjuguée et non conjuguée
• Phosphatases alcalines (GGT)
• Réticulocytes, Haptoglobine, Frottis sanguin
• Anticorps antimitochondries de type M2
(= cirrhose biliaire primitive)
Diagnostic d’un ictère
Couleur des urines
Bilirubinémie conjuguée et non-conjuguée
Ictère à
Bilirubine Non-Conjuguée
Ictère à
Bilirubine Conjuguée
NFS, Réticulocytes,
Haptoglobine
Prurit,
Ph. alcalines
HEMOLYTIQUE
NON
HEMOLYTIQUE
CHOLESTATIQUE
NON
CHOLESTATIQUE
ICTÈRE CHOLESTATIQUE
IMAGERIE
Echographie → TDM → IRM
→ Echoendoscopie → Opacification rétrograde
SANS Obstacle
sur les Gros Canaux
AVEC Obstacle
sur les Gros Canaux
PHOSPHATASES ALCALINES
• Enzymes libérées dans le sérum en cas
- de cholestase
- d’augmentation de l’activité ostéoblastique
- de fin de grossesse (placenta)
• Isoformes différentes pour ces 3 sources
(séparables, quoique non en routine)
• Activité enzymatique sérique, et non
concentration pondérale
PHOSPHATASES ALCALINES
et CHOLESTASE
• Spécifiques de cholestase lorsque l’on a éliminé
une origine osseuse ou une grossesse
• Moins sensibles mais beaucoup plus spécifiques
de cholestase que la GGT
Phosphatases alcalines élevées et GGT normale
→ Cholestase improbable
Phosphatases alcalines élevée et GGT élevée
→ Cholestase probable
Syndrome de Gilbert
•
•
•
•
•
•
Hyperbilirubinémie fluctuante (< 100 µmol/L)
Tests hépatiques normaux (incl. bilirubine conj.)
Discrète hyperhémolyse possible
Augmente avec le jeûne (↑ absorption int. de BNC)
Bénin. Traitement non justifié
Amélioration de la fonction endothéliale et de
la survie (antioxydant à niveau modéré de BNC ?)
Maruhashi Circulation 2012. Horsfall JGH 2013
Syndrome de Gilbert
• Principalement UGT1A1*28
(dans la séquence du promoteur)
(peut être déterminée en routine)
• Transmission récessive
• Prévalence - Allele
~ 40%
- Homozygotes
~ 16%
- Phénotype
~ 10%
Strassburg, Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010.
UGT1A1
Interactions médicamenteuses
• Induction (→ diminue la bilirubinémia)
phénobarbital, méprobamate,
rifampicine, oestro-progestatifs
• Inhibition (→ augmente la bilirubinémie)
testostérone, kétoconazole,
indinavir, atanazavir
• Partage de voie métabolique
(→ augmente le médicament en cas de S. de Gilbert)
irinotecan
Ictère/Cholestase médicamenteux
BILIRUBINE
• Fusidic acid
• Cyclosporine
• Rifampin
• Bosentan
• Troglitazone
• Glibenclamide
PHOSPHOLIPIDES
• Verapamil
• Cyclosporine
• Vinblastine
ACIDES BILIAIRES
Etiologie multiple de l’ictère cholestatique
•
•
•
•
Inflammation
Médicaments
Obstruction
Polymorphisme moléculaire
Cas de la Cirrhose ou des Soins Intensifs
•
•
•
•
Hyperhémolyse
Insuffisance hépatocytaire
Insuffisance rénale
Inflammation
–Hépatite
–Infection bactérienne
• Médicaments
• Polymorphisme génétique
MELD
CHILD PUGH
LILLE
BCS
MAYO PBC
CLIF SOFA
APACHE
SOFA
Bilirubine : integrateur de nombreuses fonctions
Ictère à Bilirubine Conjuguée = Cholestase
Obstructive
Non
Obstructive
Inflammation
Médicaments
Cholestases
héréditaires
Cholestases intrahépatiques héréditaires
Cholestase familiale progressive
PFIC
Cholestase récurrente bénigne
BRIC
Cholestase gravique
Lithiase biliaire
LPAC: Low phospholipid associated cholestasis and cholelithiasis
ICP
LPAC
PFIC1
PFIC3
ICP
ICP
BRIC1
LPAC
FIC1
MDR3
BSEP
BRIC2
ICP
PFIC2