Transcript File

ADAPTAREA LA STRES
CONF.DR.DANIEL GRIGORIE
INSTITUTUL NATIONAL DE
ENDOCRINOLOGIE
• Why Zebras Don’t Get Ulcers ?
• Because they do not worry!
• Stress is a word used to describe experiences
that are challenging emotionally and
physiologically
Relatia creier - stres
• The brain is the central organ of the stress response
and determines what is stressful, as well as the
behavioral and physiological responses to potential
and actual stressors.
• The brain is also a target of stress and it changes
structurally and chemically in response to both acute and
chronic stressors.
Sistemul de stres
• Definitie: Stres = o stare de amenintare a
homeostaziei care poate fi contracarata de o serie de
raspunsuri fiziologice si comportamentale care au ca scop
restabilirea echilibrului (raspunsul adaptativ la stress).
• Componente centrale:
– Neuronii CRH si AVP din nc. Paraventricular
– Sist. simpatic central (locul ceruleus)
• Componente periferice:
– Axa HPA
– Sist. simpato-adrenal periferic (MSR+SNS)
Rapunsul adaptativ la stres
• Este determinat de factori:
– Genetici
– Ontogenetici
– De mediu
• Functiile nonvitale consumatoare de energie (reproductive,
digestive, crestere) sunt inhibate tranzitor cu scopul prezervarii
energiei si directionarii oxigenului si nutrientilor catre SNC si zonele
afectate de stress.
• Raspunsul inadecvat (insuficient, excesiv, prelungit) la stresori este
nociv si poate produce boala.
• De aceea stress-ul cronic (stare patologica de amenintare prelungita
a homeostaziei prin stresori persistenti sau repetitivi) conduce
progresiv la stari de boala.
ALOSTAZA
• the term “allostasis” was introduced by Sterling
and Eyer (Sterling and Eyer, 1988) to refer to the
active process by which the body responds to
daily events and maintains homeostasis
(allostasis literally means “achieving stability
through change” and is not intended to replace
“homeostasis”).
INCARCARE ALOSTATICA
• The burden of chronic stress and accompanying
changes in personal behaviors (smoking, eating
too much, drinking, poor quality sleep; otherwise
referred to as “lifestyle”) is called allostatic
overload
INCARCARE ALOSTATICA
TIPURI DE INCARCARE
ALOSTATICA
DEPRIVAREA DE SOMN
• Sleep deprivation produces an allostatic overload that
can have deleterious consequences.
• The effects include elevated evening cortisol, insulin and
blood glucose, elevated blood pressure, reduce
parasympathetic activity and elevated levels of
proinflammatory cytokines, as well as the gut hormone,
ghrelin, which increases appetite.
• Hunger for comfort foods and increased caloric intake
are one result, along with depressed mood and cognitive
impairment
Mediators of stress and allostasis
operate in a non-linear network
ROLUL HIPOCAMPULUI
• Hippocampus= a brain region that is important for
spatial, episodic, and contextual memory formation
• plays a role in shutting off the HPA stress response
• “glucocorticoid cascade hypothesis” of stress and aging
Opposing effects of stress on learning
depend on the timing of the events
Adaptarea la stresul cronic=plasticitate neuronala
• The role of this plasticity may be to protect against
permanent damage. As a result, the hippocampus
undergoes a number of adaptive changes in response to
acute and chronic stress.
• One type of change involves replacement of neurons
• Another form of structural plasticity is the remodeling of
dendrites in the hippocampus
• adrenal steroids are important mediators of remodeling
of hippocampal neurons during repeated stress
• the most important interactions are those with
excitatory amino acids such as glutamate
RASPUNSUL GENERAL LA STRES
• Stresorii fiziologici si psihologici semnificativi evoca un raspuns
adaptativ care include activarea axei HPA si a sistemului
simpatoadrenal.
• Produsii finali ai acestor cai ajuta la mobilizarea resurselor necesare
pt a face fata necesitatilor fiziologice din situatii de urgenta, in mod
acut prin raspunsul lupta sau fugi, si pe termen lung prin efectele
sistemice ale glucocorticoizilor asupra unor functii, cum sunt
gluconeogeneza si mobilizarea energiei.
• Axa HPA are roluri homeostatice unice, specifice stresului, cel mai
bun exemplu fiind rolul GC in reglarea raspunsului imun sau
inflamator.
Neuroimunomodulare
• Stimularea sist imun de catre patogeni exogeni determina o serie de
raspunsuri stereotipe orchestrate de SNC, mediate in mare parte de
hipotalamus, si care includ componente coordonate autonome,
endocrine si comportamentale cu consecinte adaptative pt
restabilirea homeostaziei.
• Citokine ca Il -1 beta activeaza axa HPA si stimuleaza secretia de
GC, care fac f-b negativ asupra sist imun pt a limita raspunsul
acestuia. In general GC inhiba majoritatea componentelor
raspunsului imun, reactii care stau la baza actiunilor lor antiinflamatorii.
• Acest f-b neg este reglator si benefic pt ca altfel am fi vulnerabili la
inflamatie; in acelasi timp un f-b exagerat poate avea consec
fiziopatologice, intrucit activarea cronica a axei HPA este nociva; de
ex stresul cronic produce imunosupresie.
CONTINUARE
• Astfel secretia de cortizol creste ca raspuns la febra,
interv chir, arsuri, hipoglicemie, hipotensiune, efort fizic
• Stresul psihologic acut creste de asem secretia de
cortizol, dar secretia este normala la pacientii cu
anxietate cronica sau boli psihotice.
• Totusi, depresia este asociata cu conc. crescute de
cortizol.
CORTICOTROPIN-RELEASING HORMONE
• Axa hipotalamo-hipofizo-adrenala este componenta umorala a unui sistem
integrat nervos si endocrin care functioneaza pt a raspunde la provocarile
(stresori) interne si externe ale homeostaziei.
• Sistemul cuprinde caile neuronale legate de secretia catecolaminelor din
MSR (raspunsul lupta sau fugi) si controlul ht-hf al secretiei de ACTH,
care controleaza productia de glucocorticoizi de catre cortexul adrenal.
• Secretia de ACTH hf este stimulata in mod primar de CRH si intr-o mai
mica masura de AVP.
• Neuronii CRH sunt localizati in nc. Paraventricular si se proiecteaza in
eminenta mediana.
• Intr-un context mai larg, sistemul CRH este vital pt raspunsul
comportamental la stres.
CONTINUARE
• Stresori diferiti determina patternuri de activare diferite in
cele 3 grupe neuronale din nc.PV, masurate prin cFos(marker de activare neuronala).
• Stresorii fiziologici sau sistemici activeaza neuronii CRH
pe calea nc tract solit si a organelor circumventric
• Stressorii neurogeni (emotionali, psihogeni) implica cai
nociceptive si somatosenzoriale ca si centrii cerebrali
afectivi si cognitivi.
FUNCTIILE CRH
• Fct primara: stimularea secretiei de ACTH de catre
corticotropele hipofizare prin legare de CRH-R1 si
stimularea adenilat ciclazei.
• Functii extrahipofizare ale CRH si urocortinelor:
 Central, aceste peptide au activitati comportamentale
implicate in anxietate, afect, trezire, locomotie, rasplata
si hranire si stimuleaza activarea sistemului nervos
simpatic. Aceste activitati sunt complementare activarii
axei HPA in mentinerea homeostaziei dupa expunerea la
stress.
 In periferie, au fost raportate activitati in imunitate,
functiile cardiaca, gastrointestinala si reproducere.
FCT CRH SI UROCORTINELOR
• Hiperactivitatea axei HPA este frecventa in bolile
afective si normalizarea reglarii axei HPA are valoare
predictiva asupra succesului terapeutic.
• Supresia incompleta la DXM a secretiei CRH se observa
nu numai la pacientii depresivi ci si la subiectii sanatosi
cu antecedente familiale de depresie.
• La pacientii depresivi exista conc crescute de CRH in
LCR
• Testarea comportamentala extensiva la o varietate de
soareci mutanti(CRH si/sau receptori) sustine ipoteza ca
activarea cailor centrale ale CRH reprezinta un
substrat neurobiologic critic al starilor de anxietate
si depresie.
Functiile extrahipofizare ale CRH
• Adm centrala de CRH sau urocortine activeaza grupuri
neuronale implicate in controlul cardiovascular si
produce cresterea TA, alurii ventric si a debitului cardiac.
• Citokinele au un rol important in stingerea raspunsului
inflamator prin activarea neuronilor CRH si AVP si
cresterea ulterioara a secretiei de glucocorticoizi, care
au efect anti-inflamator.
• Interesant, CRH este in general pro-inflamator in
periferie, unde se gaseste in eferentele simpatice,
aferentele senzoriale, leucocite si macrofage.
FCT. EXTRAHIPOF ALE CRH/UROCORTINE
• Examinarea a 3 stresori potenti – restringere, eter, infometare – a
demonstrat ca alti stimulatori ai ACTH – ului (AVP, oxitocina,
catecolamine) nu pot inlocui CRH in rolul sau de coordonare a
raspunsului la stres.
• Desi CRH este un peptid anxiogen puternic, soarecii knockout pt
CRH au un comportament anxios normal in modelele de frica
conditionata.
• CRH si urocortinele au de asemenea efecte anorexigene
puternice, implicind sistemul CRH in inhibitia indusa de stres a
hranirii. Totusi, efectul se mentine si in absenta CRH, ceea ce
sugereaza ca peptide CRH-like care semnalizeaza pe receptorii
CRH au un rol complex in efectele acute ale stresului asupra
comportamentului alimentar.
APLICATII CLINICE
• Dezvoltarea de molecule mici, cu adm orala, antag de
CRH-R1 ca trat potential pt anxietate si depresie.
• Studii de faza I si II au demonstrat reducerea
semnificativa a scorurilor de anxietate si depresie, fara
efecte secundare endocrine sau asupra greutatii
corporale.
Stress-ul cronic=factor de risc pentru
sindromul metabolic
• Activarea cronica a axei HPA favorizeaza
dezvoltarea adipozitatii viscerale si a
sindromului metabolic
• Mecanism: cortizolul stimuleaza proliferarea
adipocitara => cresterea productiei de citokine
=> stimularea axei HPA
FUNCTIA REPRODUCTIVA
• Multe forme de stres fizic (restrictia calorica, exercitiile, stres termic,
infectiile, durerea) si psihologic(acut si cronic) supreseaza
activitatea axei reproductive.
• Daca expunerea la stres este scurta se poate produce supresia
acuta a secretiei de GT si ovariene dar fertilitatea nu este de obicei
afectata. In contrast expunerea prelungita la un stress
semnificativ poate duce la alterarea completa a fct
reproductive, cu inhibitia axei HPgonadale.
• In anovulatia hipot fct stressori ca efortul fizic intens sau stressul
emotional pot activa cronic axa HPA
• CRH este un factor important in inhibitia pulsatilitatii GnRH,
efect care poate fi prevenit de antagonistul opioid naloxona, ceea ce
arata ca CRH activeaza sistemul opioid endogen (analgezia de
stress).
BOALA GRAVES
– Multe paciente identifica legatura dintre debutul bolii si un episod
de stress major in ultimele 12 luni
– Stresul produce imunosupresie dupa care apare o
hipercompensare a sistemului imun ce poate fi o cond favorabila
la cei cu predisp genetica
– Mec similar dupa sarcina, per de imunosupresie
CATECOLAMINELE
Termenul de catecolamine se refera la substante
care contin nucleul catecolic si o grupare amino
in lantul lateral.
• adrenalina – sintetizata si depozitata in MSR de
unde este eliberata in circulatia sistemica
• noradrenalina- este sintetizata si depozitata nu
numai in MSR ci si in nervii simpatici periferici
• dopamina – este precursor al NE in MSR si
nervii simpatici periferici; functioneza in principal
ca un neurotransmitator in SNC.
ACTIUNILE CATECOLAMINELOR
CT au multe efecte cardiovasculare si metabolice, care includ: stimularea ritmului
cardiac, TA, contractilitatea si viteza de conducere in miocard. Actiunile CT sunt
mediate de 3 tipuri de receptori adrenergici ( alfa, beta, DA) si de subtipurile lor (a1,
a2, b1, b2, b3, DA1, DA2).
• Subtipul a1 este un receptor postsinaptic care mediaza contractia muschilor
vasculari si netezi, ceea ce produce vasoconstrictie si cresterea TA.
• Receptorii a2 sunt localizati pe terminatiile presinaptice ale nn. simpatici si
activarea lor inhiba eliberarea NE, ceea ce determina supresia fluxului
simpatic central si hipotensiune.
• Receptorul b1 – stimularea lui are efecte inotrope si cronotrope cardiace,
stimuleaza secretia renala de renina si lipoliza in adipocite
• Receptorul b2 – mediaza relaxarea muschilor netezi vasculari, bronsici si
uterin; stimularea produce bronhodilatatie, vasodilatatie in muschii scheletici,
glicogenoliza
• Receptorul b3- regleaza cheltuiala de energie si lipoliza
ACTIUNILE CATECOLAMINELOR
• Receptorii DA1- sunt localizati in sistemele vasculare
cerebral, renal, mezenteric si coronarian si stimularea lor
produce vasodilatatie
• Receptorii DA2 – sunt presinaptici si localizati in
terminatiile nn. simpatici, ggl simpatici si creier;
stimularea lor inhiba eliberarea NE, transmisia ggl si
secretia de prolactina
Aplicatii clinice
Aplicatii clinice ale manipularii farmacologice a receptorilor
adrenergici:
• Antagonisti selectivi ai b1 (atenolol, metoprolol) –
tratament standard pt angor, HTA, aritmii;
• Agonisti selectivi b2 (terbutalina, albuterol) – tratamentul
astmului bronsic.
BIOSINTEZA CATECOLAMINELOR
SEMNE SI SIMPTOME PAROXISTICE
Anxiety and fear of impending death
Diaphoresis
Dyspnea
Epigastric and chest pain
Headache
Hypertension
Nausea and vomiting
Pallor
Palpitation (forceful heartbeat)
Tremor
Inadaptarea la stres – reactia catecolaminica
• In stresul acut catecolaminele au rol adaptativ prin
cresterea AV, TA
• In stresul cronic, cresterea cronica a catecolaminelor
produce modificari fiziopatologice cardio-vasculare
(HTA, ateroscleroza, infarct)