Transcript EML4-ALK

CANCERS BRONCHIQUES NAPC
CHIMIOTHERAPIE, THERAPIES CIBLEES
combinaisons, séquences, traitements multicibles
B Coudert
Strasbourg mai 2013
LIENS D’INTERETS
REUNIONS, BOARDS, PRESENTATIONS
avec rémunération
AMGEN, BOEHRINGER, LILLY, PFIZER, PIERRE
FABRE, ROCHE, SANOFI AVENTIS,
REUNIONS, BOARDS, PRESENTATIONS, CONGRES
sponsorisés
GSK, LILLY, ROCHE, SANOFI AVENTIS,
Evolution des histologies
Cancers
bronchiques
Non à petites
cellules (NAPC)
Adénocarcinomes
Epidermoïdes
Petites cellules
Indifférenciés
Influence du type des cigarettes sur
• La régression des épidermoïdes
• La progression des adénocarcinomes
Connaissance des anomalies biomoléculaires
Adénocarcinomes
Résultats du Lung Cancer Mutation Consortium
 Identification des mutations oncogéniques à partir de 1 000 adénocarcinomes
de stade IV
 Recherche de 10 mutations oncogéniques chez 1 064 patients
 Stade IV, tissus disponible, PS : 0-2
 Réseau de 14 institutions
 Identification d’une mutation oncogénique dans 54 % des tumeurs (280/516) complètement
testées
AKT1
NRAS
MEK1
MET AMP
HER2
Pas de mutation
KRAS
22 %
PIK3CA
BRAF 2 %
Double mutants
3%
EML4-ALK
7%
EGFR
17 %
D’après Kris MG et al., abstr. CRA7506 actualisé
119
Connaissance des anomalies biomoléculaires
Epidermoïdes
Cible
N
Fréquence
IC 95%
FGFR1
amplification
13/52
25 %
15-38 %
PTEN
mutation
3/18
17 %
5-37 %
PTEN, perte
complète
3/27
11 %
3-26 %
PIK3CA
mutation
4/52
8%
2-17 %
KRAS mutation
1/52
2%
1-9 %
DDR2 mutation
0/18
0%
0-15 %
Paik et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7505)
EGFR
Immunohistochimie
Expression de la protéine EGFR
Hybridation in situ (FISH)
Copies du gène EGFR
EGFR
Extraction ADN, PCR, séquençage
Mutations
NEJM 2004, 350, 21
Etude IPASS
 87 centres dans 9 pays d’Asie, 1217 patients randomisés entre mars 2006 et octobre 2007
 Gefitinib vs Carboplatine Paclitaxel
 Survie à 12 mois sans progression : 25% dans le bras gefitinib, 7% dans le bras chimio
 Survie globale identique : 18,6 et 17,3 mois; 68 et 64% à 1 an, 39% de cross-over
Cancers bronchiques non à petites cellules
EURTAC : étude randomisée comparant erlotinib
à une chimiothérapie en première ligne de traitement (2)
102
Etudes randomisées comparant inhibiteurs de tyrosine kinase de
l’EGFR et chimiothérapie de première ligne
Tumeurs avec mutation activatrice de l’EGFR
Supériorité du TKI en termes de SSP
Pays
Etude
Patients
Thérapeutique
SSP (mois)
Chine
IPASS
ADK non ou peu fumeurs
Gefitinib vs CPa
9,5 vs 6,3
Corée
First-Signal
ADK non fumeur
Gefitinib vs CGem
8,4 vs 6,7
Japon
WJTOG 3405
Mutation EGFR
Gefitinib vs CDoc
9,2 vs 6,3
Japon
NEJ 002
Mutation EGFR
Gefitinib vs CPa
10,8 vs 5,4
Chine
OPTIMAL
Mutation EGFR
Erlotinib vs CGem
13,1 vs 4,6
Europe
EURTAC
Mutation EGFR
Erlotinib vs chimio
9,7 vs 5,2
Europe, Asie
LUX-Lung-3
Mutation EGFR
Afatinib vs CPeme
13,6 vs 6,9
Pas de bénéfice en survie
• Beaucoup de cross over
• Efficacité de la thérapie ciblée même en 2eme ligne
6,7 mois vas 4,7 mois, p<0001
2,2 mois vs 1,8 mois, p<0001
En deuxième ligne métastatique, chez les patients résistants à une première
ligne à base d’un doublet cisplatine, l’erlotinib se montre aussi efficace
qu’une deuxième ligne de chimiothérapie
Conclusions EGFR
 Extrême sensibilité des tumeurs EGFR mutées (mutations
activatrices) aux TKI de l’EGFR
 Utilisation en première ligne métastatique, Gefitinib ou Erlotinib
 Utilisation possible de l’Erlotinib
 En maintenance pour les tumeurs stabilisées par la chimiothérapie
 en 2eme ligne ou 3eme ligne pour les tumeurs non mutées EGFR
 Réintroduction possible de l’erlotinib après 6 mois de wash-out
 Echec des étude de concomitance (Gefitinib INTACT1 et INTAC2,
Erlotinib TRIBUTE et TALENT)
 Pas démonstration évidente pour les études séquentielles CTTKI-CT-TKI………………..
 Phénomènes de résistance liés à l’émergence de mutations de
résistance (TM790)
EML4-ALK
• EML4-ALK est une protéine issue d’une fusion anormale
(chromosome 2p)
• L’activité tyrosine kinase de la protéine EML4-ALK est
constitutionnellement activée.
• Se recherche par une FISH ALK (en routine dans
beaucoup de laboratoire)
• Fréquence : 4% des adénocarcinomes
• Plus fréquent chez les hommes non fumeurs
CRIZOTINIB (XALKORITM)
Kinase
C-Met
ALK
ROS
RON
Axl
Tie-2
Trk A
Trk B
Abl
IRK
Lck
Sky
VEGFR2
PDGFRβ
CI50 (nM) moyenne Taux de sélectivité
8
20
60
298
189
294
322
448
580
399
1 159
2 887
2 741
> 10 000
> 10 000
> 10 000
–
2X
7X
34X
22X
34X
37X
52X
67X
46X
166X
334X
283X
> 1000X
> 1000X
> 1000X
Crizotinib dans la poche de liaison de l’ATP de ALK
CRIZOTINIB (XALKORITM)
16∙3 mois de suivi médian
9∙7 mois de SSP
9∙2 mois de SSP en 2eme ligne ou plus (n=125)
18∙3 mois de SSP en première ligne (n=24)
Données préliminaires de survie
6 mois : 87.9% (95% CI: 81.3–92.3)
12 mois : 74.8% (95% CI: 66.4–81.5)
1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs #2501
2. Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.05
Crizotinib vs Pemetrexed ou Docetaxel
Etude de la SSP
Probabilité de survie sans progression
(%)
100
Evénements, n
(%)
80
Crizotinib
(n=172a)
Pemetrexed
(n=99a)
Docetaxel
(n=72a)
100 (58)
72 (73)
54 (75)
7,7
4,2
2,6
Médiane, mo
HRb (95% CI)
60
0,59 (0,43 to 0,80) 0,30 (0,21 to 0,43)
P
0,0004
<0,0001
40
20
0
0
Effectif à risque
Crizotinib
Pemetrexed
Docetaxel
5
10
15
20
25
2
1
0
0
0
Durée (mois)
172
99
72
93
36
13
38
12
3
11
3
1
population : 1 patient exclus dans le bras crizotinib qui n’a pas reçu de traitement et 3 patients dans le bras de CT ;
vs crizotinib
aAs-treated
b
Conclusions EML4-ALK
Protéine de fusion présente dans 5-7% des
adénocarcinomes bronchiques
Plutôt non fumeurs, histologie bagues à chaton
Très bonne sensibilité des tumeurs EML4-ALK
positives au CRIZOTINIB (XALKORKITM)
Phénomènes de résistance
Crizotinib potentiellement efficace
Protéine de fusion ROS1
Tumeurs cMET positives
cMET et cancers
Récepteur transmembranaire à activité tyrosine
kinase
Le nombre de copies du gène MET est rare dans les
KBNAPC et de mauvais pronostic
L’amplification de MET est un des mécanismes de
résistance aux TKI de l’EGFR pour les tumeurs EGFR
mutées
2 molécules en développement avancé
Tivantinib (ex ARQ 197) inhibiteur de MET par
stabilisation du récepteur dans sa forme inactive
Met MAB, anticorps monoclonal anti MET
MET signaling pathways
L Trusolino, A Berlotti, PM Comoglio. Nature reviews Molecular Cell biology, Volume 11, December 2010 837
Marquage MET par IHC
Étude randomisée de phase II OA M4558g comparant erlotinib
et MetMAb à erlotinib et placebo
D’après Spigel DR et al., abstr. O19.3
actualisé
KRAS mutés
KBNAPC KRAS mutés
Mutations de KRAS 25% des KBNAPC
 Multiples mutations possibles
avec des effets variés
 Autoactivation des voies de
signalisation
 Du fait de la haute affinité de
RAS pour les nucléotides, son
inhibition directe est difficile
 Inhibition des éléments des
voies de signalisation sous
jacentes
Bevacizumab, anti VEGF
Bevacizumab, anticorps se liant au VEGF
Pas de critère de sensibilité ou de résistance à la
stratégie anti-VEGF
Elimination des épidermoïdes du fait des risques
d’hémoptysies
Méta analyse du bevacizumab dans les cancers bronchiques NAPC
Lima PLOS 1 2011
Avenir
Anti HER2
Trastuzumab
Lapatinib
Afatinib
BIBW2990
AKT1
NRAS
MEK1
MET AMP
HER2
Pas de mutation
KRAS
22 %
PIK3CA
BRAF 2 %
Double mutants
3%
PI3K inhibiteurs
BKM 120
BRAF inhibiteur
Vemurafenib
FGFR inhibiteur
BIBF1120 (vargatef)
Accessibilité et cout des drogues ?
EML4-ALK
7%
EGFR
17 %
Avenir
Détermination des anomalies biomoléculaires
Hiérarchisation du fait de leur caractère exclusif ?
 Par exemple si KRAS+
 Par exemple si EGFR+
Nouvelles techniques de séquençage haut débit
OK pour les mutations
Quid pour les protéines de fusion ?
Déterminations multiples au fil de l’évolution de la
maladie ?
Conclusions
Le cancer bronchique change sous l’influence des
formes du tabagisme, de l’environnement, du
dépistage.
Son démembrement biomoléculaire est en cours avec
des explorations systématiques (KRAS, EGFR, EML4ALK, et bientôt ROS1, cMET, RAF, FGFR, PTEN, PI3K…)
L’effort des bio pathologistes est immense
Les traitements ciblés des cancers bronchiques est un
phénomène nouveau, irréversible et porteur d’espoir
dans une pathologie encore dramatique