Transcript MARS 2015.xlsx

Thérapies ciblées en
cancérologie
Dr Axel Durieux
Hôpital Privé des Peupliers
Avril 2014
1
Introduction

Un peu d’histoire…
Entre 1950 et 2000 :
chimiothérapies cytotoxiques,
dites « conventionnelles » :
 Ciblent la mitose.
 Parfois des produits
naturels.
 Parfois découvertes par hasard.
 Nécessite un screening de masse.
2
Introduction
The more, the better ? Bof…
3
Introduction

Un peu d’histoire…
Depuis l’an 2000 : de
nouveaux médicaments, les
« thérapies ciblées » :
sunitinib
 Ne ciblent pas la mitose.
 Ciblent les anomalies
moléculaires à l’origine du
cancer.
 Sont des produits
synthétiques.
4
Introduction
Un peu d’histoire…
5
Introduction
Un peu d’histoire…
6
Introduction

Qu’est qu’une thérapie ciblée ?
Un médicament qui ne vise pas l’ADN ou la
mitose, mais les anomalies moléculaires des
cellules cancéreuses, à l’origine de :
 La prolifération cellulaire.
 La résistance
à l’apoptose.
 La néo-angiogenèse.

…Cibles potentielles multiples !
7
Introduction
Mécanisme d’action du récepteur de l’EGFR
Extracellulaire
Ligand
Domaine extracellulaire
de liaison du ligand
Membrane cellulaire
Domaine tyrosine kinase (TK)
Intracellulaire
Domaine de régulation C-terminal
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Introduction
Mécanisme d’action du récepteur de l’EGFR
Liaison du ligand
9
Introduction
Mécanisme d’action du récepteur de l’EGFR
Ligand lié au monomère
10
Introduction
Mécanisme d’action du récepteur de l’EGFR
Dimérisation
11
Introduction
Mécanisme d’action du récepteur de l’EGFR
Liaison ATP au domaine
tyrosine-kinase
12
Introduction
Mécanisme d’action du récepteur de l’EGFR
Phosphorylation de l’EGFR
et activation des voies
de signalisation intracellulaires
P
P
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Introduction
Quelles sont les cibles des thérapeutiques… ciblées ?

Le récepteur tyrosine kinase :
 Par l’extérieur ou l’intérieur de la cellules.
 Via des relais secondaires intracellulaires.
 Parfois : ce n’est même pas la cellule cancéreuse.
14
Introduction
A quoi ça ressemble ?

2 familles très différentes de médicaments :
 Ac monoclonaux.
 Inhibiteurs des TK.
15
Introduction
MAB vs –inib : rien à voir !
16
Introduction
Quelles sont les anomalies visées ?

Anomalies précoces et causales :
 Ex. : c-kit et Imatinib (GLIVEC).
 Efficacité spectaculaire et durable.

Anomalies tardives et inconstantes :
 Ex. : HER2 et HERCEPTIN, anti-EGFR1, anti-VEGFR.
 Réponses moins « spectaculaires » et moins
durables.
 Un médicament peut avoir plusieurs cibles.
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Classification des thérapies ciblées
Indications
Produit
Méta ou
adjuvant ?
Sein
Trastuzumab (HERCEPTIN), lapatinib (TYVERB), bévacizumab (AVASTIN),
pertuzumab (PERJETA), TDM-1 (KADCYLA).
M (sauf
HERCPEPTIN)
Colon
Bévacizumab (AVASTIN), cétuximab (ERBITUX), panitumumab (VECTIBIX),
régorafénib (STIVARGA).
M
Poumon
Bévacizumab (AVASTIN), erlotinib (TARCEVA), géfitinib (IRESSA), afatinib
(GIOTRIF), crizotinib (XALKORI).
M
Rein
Bévacizumab (AVASTIN), sunitinib (SUTENT), sorafénib (NEXAVAR),
temsirolimus (TORISEL), évérolimus (AFINITOR), pazopanib (VOTRIENT),
axitinib (INLYTA).
M
GIST
Imatinib (GLIVEC), sunitinib (SUTENT), régorafénib (STIVARGA).
A+M
Mélanome
Ipilimumab (YERVOY), vémurafénib (ZELBORAF).
M
Os
Dénosumab (XGÉVA).
M
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Classification des thérapies ciblées
Indications
Produit
Méta ou
adjuvant ?
Sein
Trastuzumab (HERCEPTIN), lapatinib (TYVERB), bévacizumab (AVASTIN),
pertuzumab (PERJETA), TDM-1 (KADCYLA).
M (sauf
HERCPEPTIN)
Colon
Bévacizumab (AVASTIN), cétuximab (ERBITUX), panitumumab
(VECTIBIX), régorafénib (STIVARGA).
M
Poumon
Bévacizumab (AVASTIN), erlotinib (TARCEVA), géfitinib (IRESSA), afatinib
(GIOTRIF), crizotinib (XALKORI).
M
Rein
Bévacizumab (AVASTIN), sunitinib (SUTENT), sorafénib (NEXAVAR),
temsirolimus (TORISEL), évérolimus (AFINITOR), pazopanib (VOTRIENT),
axitinib (INLYTA).
M
GIST
Imatinib (GLIVEC), sunitinib (SUTENT), régorafénib (STIVARGA).
A+M
Mélanome
Ipilimumab (YERVOY), vémurafénib (ZELBORAF).
M
Os
Dénosumab (XGÉVA).
M
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Classification des thérapies ciblées
Comment sélectionner le bon patient ?
Anomalie moléculaire
Tumeurs
Médicaments
Surexpression ou
amplification de HER2.
Sein, estomac (H)
Trastuzumab (HERCEPTIN), lapatinib
(TYVERB), pertuzumab (PERJETA), TDM-1
(KADCYLA).
Mutation de RAS.
Colon
Cétuximab (ERBITUX), panitumumab
(VECTIBIX).
Mutation de l’EGFR.
Poumon
Erlotinib (TARCEVA), géfitinib (IRESSA),
afatinib (GIOTRIF).
Réarrangement ALK.
Poumon
Crizotinib (XALKORI).
Mutation de BRAF.
Mélanome
Vémurafénib (ZELBORAF).
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Effets secondaires des thérapies ciblées




Très différents des effets secondaires des
chimiothérapies conventionnelles.
Certains sont très bien tolérés (anti-HER2 par
voie IV, imatinib), d’autres sont beaucoup plus
toxiques (lapatinib, sunitinib, …).
Effet classe des anti-angiogéniques : les
vaisseaux sanguins.
Effet classe des inhibiteurs de l’EGFR : la
toxicité dermatologique et les diarrhées.
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Effets secondaires des thérapies ciblées
Toxicité cutané sous anti-EGFR
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Effets secondaires des thérapies ciblées
Symptomes
Incidence %
(gr III-IV)
Delai
(sem.)
Site
Folliculite
60-100
(5-20)
1-3
Face,
tronc
Xérose
15-35
2-4
Pulpaire et
diffuse
Paronychies
10-20
4-8
>1er orteil
4-8
Cuir chevelu (frisés,
alopecie frontale),
Visage et cils croissance
des poils
Modification
des cheveux
100
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Effets secondaires des thérapies ciblées
Toxicité cutané sous anti-angiogénique
24
Focus sur le GLIVEC
Un médicament extraordinaire pour une maladie orpheline
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Focus sur le GLIVEC
Est-ce vraiment efficace ?
A la phase métastatique : y a pas photo !
En phase adjuvante : aussi !
Survie sans récidive
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Focus sur le GLIVEC
Le GLIVEC, mode d’emploi :

Comment le prendre ?
 1 cp = 400 mg par jour.
 Pendant un repas.

Quels sont les effets secondaires ?
 Asthénie.
 Œdèmes périorbitaires.
 Toxicité hématologique.
 Globalement très bien toléré.
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Focus sur l’HERCEPTIN
Qu’est ce qu’une surexpression/amplification de HER2 ?
0
+
Normal
Normal
++
+++
Amplification Amplification
faible
forte
28
Focus sur l’HERCEPTIN
Exemple de surexpression de HER2
en immunohistochimie
Molécule et flacon d’HERPECTIN
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Focus sur l’HERCEPTIN
Résultats thérapeutiques dans le cancer du sein
En phase métastatique
En phase adjuvante
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Focus sur l’HERCEPTIN
L’HERCEPTIN en pratique :

Mode d’administration :
 8 → 6 mg/kg, IVL en 90 → 30 minutes, sans
prémédication.
 Dilué dans 250 ml de sérum physio.

Effets secondaires :
 Cardio-toxicité rare et réversible : contrôler la
FEVG tous les 3 mois sous traitement.
 Allergies : rares.
 Complications liées à l’usage d’un PAC, mais forme
sous-cutanée (sortie prévue été 2014).
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Focus sur l’AVASTIN
32
Focus sur l’AVASTIN
L’angiogénèse : pivot du développement tumoral
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Focus sur l’AVASTIN
Est-ce que ça marche en vrai ?
Cancer du sein métastatique
Cancer du colon métastatique
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Focus sur l’AVASTIN
Modalités d’administration




Pas de prémédication, ni d’adaptation de dose.
5 à 10 mg/kg toutes les 2 semaines ou 7,5 à 15
mg/kg toutes les 3 semaines.
Standard : en 1h30 pour C1, 1h pour C2 puis 30
minutes à partir de C3.
Dilution dans 100 ml de sérum physio.
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Focus sur l’AVASTIN
Toxicités :
 HTA.
 Protéinurie.
 Thrombose artérielle.
 Thrombose veineuse.
 Perforations digestives.
 Fistules.
 Hémorragies.
 Retard de cicatrisation des plaies.
 Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible.
 Trou de la sécu !
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Focus sur le VECTIBIX
Qui suis-je ?
37
Focus sur le VECTIBIX
Premiers résultats, bof !
Cancer colorectal en échec des chimio. habituelles
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Focus sur le VECTIBIX
Découverte des mutations de KRAS
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Focus sur le VECTIBIX
Nouveaux résultats : on aime mieux ça !
Essai du VECTIBIX en 1e ligne, avec FOLFOX
40
Focus sur le VECTIBIX
Encore mieux : les mutations de NRAS
41
Focus sur le VECTIBIX
Effets secondaires et mode d’emploi :


Rash cutané, folliculites, péri-onyxis, diarrhées.
Hypomagnésémie.
42
Focus sur l’IRESSA
Poumon : 2e ligne post-chimio.
Poumon 1e ligne : avec chimio.
Des premiers résultats pas très excitants…
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Focus sur l’IRESSA
Découverte des mutations de l’EGFR :
Patient réfractaire à la chimio. : avant / après
Publication du NEJM 2004
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Focus sur l’IRESSA
Découverte des mutations de l’EGFR :
EGFR Mut+
Dimérisation en absence de
ligand
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Focus sur l’IRESSA
Découverte des mutations de l’EGFR :
Liaison ATP
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Focus sur l’IRESSA
Découverte des mutations de l’EGFR :
Phosphorylation de l’EGFR
et activation des voies
de signalisation intracellulaires
P
P
47
Focus sur l’IRESSA
Découverte des mutations de l’EGFR :
EGFR
non muté
EGFR
Mut+
Iressa
Iressa se lie au
domaine TK
48
Focus sur l’IRESSA
Découverte des mutations de l’EGFR :
EGFR
non muté
EGFR
Mut+
X
Tarceva empêche la liaison ATP
et bloque la signalisation
intracellulaire
X
49
Focus sur l’IRESSA
C’est toujours mieux quand on connait sa cible !
Poumon 1e ligne vs chimio. NEJM 2009
50
Focus sur l’IRESSA
Mode d’emploi et toxicités :
 Essentiellement : rash cutané et diarrhées.
 Plus rarement : conjonctivite, pneumopathie
interstitielle et toxicité hépatique.
 1 cp = 250 mg/jr en continu, pris à distance des repas.
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Focus sur le SUTENT
Le sunitinib : une dirty-bomb!
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Focus sur le SUTENT
Le sunitinib : efficacité
Sunitinib dans le cancer du rein vs immunothérapie
Et données historiques
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Focus sur le SUTENT
Le sunitinib : mode d’emploi et tolérance


Pris avec ou sans repas, en 1 prise/jr, en
continu ou 4 sem./6.
Effets secondaires : HTA, asthénie,
hémorragies, cytopénies, hypothyroïdie,
troubles digestifs, syndrome main-pied,
dyschromie cutané ou capillaire, céphalées.
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Conclusion




L’avènement des thérapies ciblées est un
grand pas en avant en cancérologie.
Elles ne permettent pas de guérir le cancer.
Elles sont à l’origine d’une « chronicisation »
de cancers autrefois rapidement mortels.
Elles améliorent la qualité de vie par rapport
aux cytotoxiques usuels.
[email protected]
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