Transcript LES TECHNOLOGIES pdf free 1zhk9r By MICHAUD YVES

BIOPATHOLOGIE
et
RECHERCHE
TRANSLATIONNELLE
MARQUEURS DE LA RESISTANCE DES CANCERS DU SEIN « TRIPLETRIPLE-NEGATIF »
AUX TRAITEMENTS CIBLANT EGFR :
NOS RESULTATS ET LES PROJETS FUTURS
Nina RADOSEVIC-ROBIN
3ème REUNION ANUELLE d’ERTICa
24 janvier 2014
« FROM PATIENTS TO THE BENCH . . .
. . . AND BACK TO THE PATIENTS »
2009 - 2012
LES PATIENTES
CANCER DU SEIN « TRIPLE-NEGATIF »
LE TRAITEMENT
2 ETUDES CLINIQUES DU TRAITEMENT NEOADJUVANT :
ANTICORP ANTI-EGFR + CYTOTOXIQUE(s)
« TVA » et « TENEO »
UNE CIBLE POSSIBLE
: EGFR
récepteur membranaire pour EGF,
le facteur de croissance principal des cellules épithéliales
CSTN
EGFR+ EXPRIME CHEZ LES 50-75% DE « TRIPLE-NEGATIFS » (TN)
2 ETUDES PILOTES MULTICENTRIQUES, PROMUES PAR CENTRE JEAN PERRIN
ET AMGEN (TVA) OU MERCK (TENEO)
«T V A»
4x
ANTICORPS ANTIANTI-EGFR
(PANITUMUMAB, Vectibix®
Vectibix®)
+
FEC 100
(fluorouracile + épirubicine + cyclophosphamide
+
4x
ANTICORPS ANTIANTI-EGFR
(PANITUMUMAB, Vectibix®
Vectibix®)
+
docé
docétaxel
« TENEO »
6x
ANTICORPS ANTIANTI-EGFR
(CETUXIMAB, Erbitux®
Erbitux®)
+
docé
docétaxel
Carrefour pathologie 2013
ETUDES CLINIQUES DES « TN » : LES PATIENTES
TVA
C a r a c t é r is t i q u e s
N = 60 (% )
A g e m é d ia n ( a n n é e s )
5 0 [2 7 - 7 2 ]
T a il l e m é d ia n e d e l a t u m e u r (m m )
4 0 [2 0 - 1 2 0 ]
T c l i n iq u e
T2
T3
4 6 (7 6 .6 )
1 4 (2 7 .4 )
Characteristics
N=33 (%)
N c l in iq u e
N0
N 1- 2
3 9 (6 5 .0 )
2 1 (3 5 .0 )
Median Age (year)
48 [28-67]
Median diameter of the invasive tumour (mm)
40 [15-100]
Tumor classification
T1
T2
T3
1 (3.0)
24 (73.0)
8 (24.0)
Clinical nodal status
N0
N1-2
20 (61.0)
13 (39.0)
TENEO
T y p e h is t o l o g iq u e
C a n a l a ir e in v a s if
A ut r e ca n ce r
5 8 (9 6 .7 )
2 (3 .3 )
G ra d e S B R
II
III
1 8 (3 0 .0 )
4 2 (7 0 .0 )
C a r a c t é r i s t iq u e s
N =6 0 (% )
Histologic type
Invasive ductal
33 (100.0)
N é g a t if
P o s it if
5 9 (9 8 . 3 )
1 (1 .7 )
SBR Grade
II
III
9 (27.0)
24 (73.0)
H er- 2 stat us
N é g a t if
P o s it if
5 8 (9 6 . 6 )
2 (3 .4 )
Hormone receptors
Negative
Positive
29 (88.0)
4 (12.0)
N o m b r e d e c y c le s m é d i a n :
-FE C 100
- T a x o tè r e
- P a n it u m u m a b
4 [1 - 4 ]
4 [0 - 4 ]
6 [1 - 8 ]
Her-2 status
Negative
33 (100.0)
C h ir u r g ie
C h i r u r g i e c o n s e r v a t r ic e
M a s t e c t o m ie
N =47
4 1 (8 7 . 2 )
6 (1 2 .8 )
T a i ll e m é d i a n e d e l a t u m e u r
r é s i d u e ll e ( m m )
0 [0 - 6 0 ]
S ta tu t d e s r é c e p t e u r s h or m o n a u x
Median number of cycles:
-Docetaxel
-Cetuximab
6 [0-6]
14 [1-18]
Surgery
Conservative
Mastectomy
N=25
19 (76.0)
6 (24.0)
Median pathological tumor size (mm)
12 [0-60]
ETUDES CLINIQUES DES « TN » : LES PATIENTES
EFFICACITE DES TRAITEMENTS
TVA
Pathological response
TENEO
N (%)
Pathological response
N (%)
Breast
60 pts incluses, 47 pts évaluables pour la réponse
Chevallier’s classification
Complete (classes 1 & 2)
Incomplete (classes 3 et 4)
N = 47
22 (46.8)
25 (53.2)
Sataloff’s classification
Complete (TANA+TANB)
Incomplete (others)
N = 47
26 (55.3)
21 (44.7)
25 pts
N = 25
6 (24.0)
Breast and nodes
N = 25
6 (24.0)
33 pts incluses, 25 pts évaluables pour la réponse
Chevallier classification
Complete (class 1 and class 2)
Incomplete (class 3 and class 4)
N = 25
6 (24.0)
19 (76.0)
Sataloff classification
Complete (TANA+TANB)
Incomplete (others)
N = 25
6 (24.0)
19 (76.0)
TUMEUR RESIDUELLE
19 pts
ETUDES TRANSLATIONNELLES DES « TN » : LES PATIENTES
ETUDE DES BIOMARQUEURS
FOCUS 1 : REPONSE
AVANT TRAITEMENT (pré-Th)
REUNION D’ERTICa
du 15 / 02/ 2013
SELECTION DE BONNES REPONDEUSES
DEVELOPPEMENT DE PROTOCOLE
APRES TRAITEMENT (post-Th)
MECANISMES DE RESISTANCE
FOCUS 2 : PRONOSTIC
pré-Th et post-Th
BIOMARQUEURS – DEFINITION et METHODES
BIOMARQUEURS
REUNION D’ERTICa
du 15 / 02/ 2013
NON-TUMORAUX
TUMORAUX
GENES
PROTEINES
CELLULES
CELLULES
MUTATIONS
AMPLIFICATIONS
POLYMORPHISMES
EXPRESSION
FRACTION
DENSITE
IHC
IHC
IHC
% (+)
NOMBRE / SURFACE
SEQUENCAGE
HYBRIDATION IN SITU
PRESENCE
ABSENCE
+/HISTOSCORE
« LE BIOMARQUEUR EST – LA DEFINITION DE BIOMARQUEUR »
BIOMARQUEURS - CATEGORIES
REUNION D’ERTICa
du 15 / 02/ 2013
TYPAGE MOLECULAIRE
RE, RP, HER2
EGFR
CK 5/6
CK 8/18
CYCLE CELLULAIRE
MORT CELLULAIRE
Ki67
PTEN
P53
EGFR-COOPERATEURS
HER3
IGF-1R
MET
ACTIVATION LOCALE
DU SYSTEME IMMUNITAIRE
CELLULES SOUCHES TUMORALES
T E M
ALDH1
P-CADHERINE
« Tumor-Infiltrating Lymphocytes »
T I L
CD8+
FOXP3+
BIOMARQUEURS (pré-Th) : PREDICTION DE REPONSE
TVA
REUNION D’ERTICa
du 15 / 02/ 2013
TYPAGE
MOLECULAIRE
RE, RP, HER2
EGFR
PROFIL DES REPONDEUSES
TUMEUR
EGFR taux ELEVE
IGF-1R taux ELEVE
CK 5/6
CK 8/18
CYCLE CELLULAIRE
MORT CELLULAIRE
Ki67
PTEN
p53
EGFR-COOPERATEURS
HER3
IGF-1R
MET
CS TUMORALES / TEM
ALDH1
P-CADHERINE
ACTIVATION LOCALE
DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
T I L
CD8+
FOXP3+
MICROENVIRONNEMENT
TUMORAL
lymphocytes
CD8+ NOMBREUX
+
rapport entre les lymphocytes
CD8+ / FOXP3+
ELEVE
TVA
PREDICTION DE REPONSE – COMBINAISON DE MARQUEURS
FR
EG
<
47 pts
≥
%
20
20
%
67% pCR
(14/21) EGFR
8+
1
8/
CK
CK
8
≥
‹
FR
EG
/1
8+
22% pCR
(4/16)
EG
FR
80
80
<
≥
80
80
86% pCR
(12/14)
R
-1
F
IG
29% pCR
(2/7)
43% pCR
(3/6)
10% pCR
(1/10)
47 pts
8+
D
C
CD
8
<
≥
8
11
11
8
0
10
100% pCR
(7/7)
≥
84% pCR I
G
(16/19) F-1R
<
R
-1
F
IG
10% pCR I
GF
-1
(2/20)
R
≥
<
10
0
0
10
10
0
75% pCR
(9/12)
50% pCR
(1/2)
6% pCR
(1/18)
EGFR ≥ 80 + < 20% cellules CK8/18+
IGF-1R ≥ 100 + ≥ 118 Ly CD8+
86 % RCH
100 % RCH
p = 0.02
p = 0.0004
Nina RADOSEVICRADOSEVIC-ROBIN Carrefour pathologie 2013
BIOMARQUEURS (pré-Th) : PREDICTION DE REPONSE
TVA
2013
PRESENTATIONS ET PUBLICATIONS
Penault-Llorca F, Abrial C, Dauplat MM, Privat M, Uhrhammer N, Desrichard A, Bidet Y, Radosevic-Robin N,
Cayre A, Aube C, Kwiatkowski F, Bignon YJ, Chollet P, Nabholtz JM: Prediction of response to the anti-EGFR
antibody panitumumab combined with standard neoadjuvant chemotherapy in triple negative breast cancer
(TNBC): the immune and IGFR pathways. United States and Canada Academy of Pathology (USCAP)
Annual Meeting, March 2-8, 2013, Baltimore, USA; abstract 450922 and oral presentation
Penault-Llorca F, Abrial C, Dauplat M, Privat M, Uhrhammer N, Desrichard A, Bidet Y, Radosevic-Robin N,
Cayre A, Aube C, Kwiatkowski F, Bignon YJ, Chollet P, Nabholtz JM: Prediction of response to the anti-EGFR
antibody panitumumab combined with standard neoadjuvant chemotherapy in triple negative breast cancer
(TNBC): the immune and IGFR pathways. Am Assoc Cancer Research (AACR) Annual Meeting,
April 6-10, 2013, Washington DC, USA; abstract and poster 4669
Penault-Llorca F, Dauplat MM, Abrial C, Weber B, Mouret-Reynier M-A, Gligorov J, Tredan O, Privat M,
Uhrhammer N, Desrichard A, Bidet Y, Radosevic-Robin N, Cayre A, Aube C, Romero PC, Kwiatkowski F,
Chalabi N, Bignon YJ, Chollet P, Nabholtz JM: Response to the anti-EGFR antibody panitumumab combined
with standard neoadjuvant chemotherapy in triple negative breast cancer (TNBC): the immune and IGF-1R
pathways. Am Soc Clin Oncol (ASCO) Annual Meeting, May 31 – June 4, 2013, Chicago, USA;
J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 1058); poster
Radosevic-Robin N, Dauplat MM, Abrial C, Cayre A, Kwiatkowski F, Mouret-Reynier MA, Van Praagh I, Bignon
YJ, Chalabi N, Chollet P, Nabholtz JM, Penault-Llorca F: Biomarqueurs tissulaires de sensitivité et de
résistance aux traitements ciblant EGFR chez les cancers du sein triple-négatif: “EGFR-coopérateurs” et le
microenvironnement immun. Carrefour pathologie, Nov 18-21, 2013, Paris, France; abstract 1105, oral
presentation
Nabholtz JM, Abrial C, Mouret-Reynier MA, Dauplat MM, Weber M, Gligorov J, Forest AM, Tredan O,
Vanlemmens L, Petit T, Guiu S, Van Praagh I, Jouannaud C, Dubray-Longeras P, Ferriere JP, Tubiana-Mathieu
N, Benmammar KE, Kullab S, Bahadoor MRK, Radosevic-Robin N, Kwiatkowski F, Desrichard A, Cayre A,
Uhrhammer N, Chalabi N, Chollet P, Penault-Llorca F: Multicentric neoadjuvant pilot phase II study of
panitumumab combined with an anthracycline/taxane-based chemotherapy in operable triple-negative breast
cancer: Identification of biologically-defined signatures predicting treatment impact. (2013, submitted)
BIOMARQUEURS (pré-Th) : PREDICTION DE REPONSE
TENEO
2013
TYPAGE
MOLECULAIRE
RE, RP, HER2
EGFR
CK 5/6
CK 8/18
CYCLE CELLULAIRE
MORT CELLULAIRE
Ki67
PTEN
p53
EGFR-COOPERATEURS
HER3
IGF-1R
MET
CS TUMORALES / TEM
ALDH1
P-CADHERINE
ACTIVATION LOCALE
DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
T I L
CD8+
FOXP3+
100%
80%
60%
4
14
40%
non-RCH
RCH
3
20%
0%
CD8 / FOXP3 = 2.75
CD8 / FOXP3 > 2.75
plus de RCH parmi les CD8+ / FOXP3+ > 2.75
p = 0.047
Nabholtz JM, Mouret-Reynier MA, Van Praagh I, Servent V, Jacquin JP, Bourcier AV, Del Piano F, DubrayLongeras P, Nayl B, Abrial C, Kwiatkowski F, Dauplat MM, Radosevic-Robin N, Cayre A, Uhrhammer N, Bidet
Y, Chalabi N, Bignon YJ, Penault-Llorca F, Chollet P: Cetuximab in combination with docetaxel (T) in patients
with operable, triple negative breast cancer (TNBC): preliminary results of a multicentre neoadjuvant pilot phase
II study. Am Soc Clin Oncol (ASCO) Annual Meeting, May 31 – June 4, 2013, Chicago, USA;
J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 1057); poster
Nabholtz JM, Mouret-Reynier MA, Abrial C, Dauplat MM, Radosevic-Robin N, Van Praagh I, Servent V, Jacquin
JP, Bourcier AV, Del Piano F, Dubray-Longeras P, Nayl B, Kwiatkowski F, Cayre A, Uhrhammer N, Bidet Y,
Chalabi N, Bignon YJ, Chollet P, Penault-Llorca F: Is it possible to predict the efficacy of a combination of
cetuximab plus docetaxel in patients with operable, triple negative breast cancer (TNBC)? Final biomarker
results from a phase II neoadjuvant trial. CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium, Dec 10-14,
2013, San Antonio, USA; abstract and poster P1-08-34
article en préparation
BIOMARQUEURS (post-Th) : TUMEUR RESIDUELLE
EGFR
- CIBLE DIRECTE ET PREDICTEUR DE REPONSE
AU PANITUMUMAB (TVA)
- CIBLE DIRECTE, SANS CAPACITE PREDICTIVE DE REPONSE
AU CETUXIMAB (TENEO)
2013
COMPARAISON DE L’EXPRESSION TUMORALE PRE-TH A CELLE POST-TH
TYPAGE
MOLECULAIRE
RE, RP, HER2
EGFR
CK 5/6
CK 8/18
CYCLE CELLULAIRE
MORT CELLULAIRE
Ki67
PTEN
p53
TVA
TENEO
PANITUMUMAB + FEC + DOCETAXEL
CETUXIMAB + DOCETAXEL
N = 25
N = 19
EGFR-COOPERATEURS
HER3
IGF-1R
MET
CS TUMORALES / TEM
ALDH1
P-CADHERINE
ACTIVATION LOCALE
DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
T I L
CD8+
FOXP3+
EGFR ? post-CTNA
7
10
8
p = 0.1545
sans changement
EGFR ? post-CTNA
9
8
2
p = 0.5555
BIOMARQUEURS (post-Th) : TUMEUR RESIDUELLE
EGFR
2013
- CIBLE DIRECTE ET PREDICTEUR DE REPONSE
AU PANITUMUMAB (TVA)
- CIBLE DIRECTE, SANS CAPACITE PREDICTIVE DE REPONSE
AU CETUXIMAB (TENEO)
LES TUMEURS AVEC EGFR SCORE PRE-TH ≥ 150
TYPAGE
MOLECULAIRE
RE, RP, HER2
EGFR
CK 5/6
CK 8/18
CYCLE CELLULAIRE
MORT CELLULAIRE
Ki67
PTEN
p53
TVA
TENEO
PANITUMUMAB + FEC + DOCETAXEL
CETUXIMAB + DOCETAXEL
EGFR-COOPERATEURS
HER3
IGF-1R
MET
CS TUMORALES / TEM
ALDH1
P-CADHERINE
ACTIVATION LOCALE
DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
T I L
CD8+
FOXP3+
N = 12
N=7
p = 0. 0183
p = 0.1436
BIOMARQUEURS (post-Th) : TUMEUR RESIDUELLE
EGFR
2013
- CIBLE DIRECTE ET PREDICTEUR DE REPONSE
AU PANITUMUMAB (TVA)
- CIBLE DIRECTE, SANS CAPACITE PREDICTIVE DE REPONSE
AU CETUXIMAB (TENEO)
LES TUMEURS AVEC EGFR SCORE PRE-TH ≥ 150
TYPAGE
MOLECULAIRE
RE, RP, HER2
EGFR
CK 5/6
CK 8/18
CYCLE CELLULAIRE
MORT CELLULAIRE
Ki67
PTEN
p53
EGFR-COOPERATEURS
HER3
IGF-1R
MET
CS TUMORALES / TEM
ALDH1
P-CADHERINE
TVA + TENEO
N = 19
p = 0. 048
ACTIVATION LOCALE
DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
T I L
CD8+
FOXP3+
COLLABORATION avec MAURIZIO SCALTRITI et JOSE BASELGA
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York
BIOMARQUEURS (post-Th) : TUMEUR RESIDUELLE
TVA
HER3 – SAUVEUR d’EGFR
REUNION d’ERTICa
du 15 / 02/ 2013
HER3 Q-scores
2000
TYPAGE
MOLECULAIRE
RE, RP, HER2
EGFR
CK 5/6
CK 8/18
1800
1600
1400
Q-score
1200
CYCLE CELLULAIRE
MORT CELLULAIRE
Ki67
PTEN
p53
1000
800
600
400
EGFR-COOPERATEURS
HER3
IGF-1R
MET
CS TUMORALES / TEM
ALDH1
P-CADHERINE
ACTIVATION LOCALE
DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
T I L
CD8+
FOXP3+
200
0
pre-treatment
post-treatment
18 paires biopsie (pre-Th) – tumeur résiduelle (post-Th)
HER3 score pre-treatment :
HER3 score post-treatment :
p = 0.0045 (paired t-test)
947 ± 492 (mean ± SD)
1208 ± 602 (mean ± SD)
score HER3 = intensité x %
intensité: 0, 5, 10, 15, 20
TUMEURS RESISTANTES
(RESIDUELLES)
BIOMARQUEURS TUMORAUX
HER3 – LE COOPERATEUR D’
D’EGFR
pré-Th
post-Th
HER3 ↑ post-CTNA
2
N = 18
6
pré-Th
10
sans changement
post-Th
2
5
13
N = 20
HER3 ↓ post-CTNA
PANITUMUMAB - FEC - DOCETAXEL
p = 0.0046
CETUXIMAB - DOCETAXEL
p = 0.088
Nina RADOSEVICRADOSEVIC-ROBIN, Carrefour pathologie 2013
BIOMARQUEURS (post-Th) : TUMEUR RESIDUELLE
COLLABORATION avec MAURIZIO SCALTRITI et JOSE BASELGA
Memorial Sloan-Kettering Institute, New York
2013
TVA
TYPAGE
MOLECULAIRE
RE, RP, HER2
EGFR
CK 5/6
CK 8/18
CYCLE CELLULAIRE
MORT CELLULAIRE
Ki67
PTEN
p53
EGFR-COOPERATEURS
PANITUMUMAB + FEC + DOCETAXEL
N = 22 paires
HER3 ↑
N = 12
p = 0.028
HER3
IGF-1R
MET
CS TUMORALES / TEM
ALDH1
P-CADHERINE
ACTIVATION LOCALE
DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
T I L
CD8+
FOXP3+
TENEO
CETUXIMAB + DOCETAXEL
N = 20 paires
HER3 ↑
N = 13
p = 0.088
BIOMARQUEURS (post-Th) : TUMEUR RESIDUELLE
COLLABORATION avec GREGORY WEITZMAN et TONY NG
Kings University, London
2013
TYPAGE
MOLECULAIRE
RE, RP, HER2
EGFR
CK 5/6
CK 8/18
CYCLE CELLULAIRE
MORT CELLULAIRE
Ki67
PTEN
p53
EGFR-COOPERATEURS
HER3
IGF-1R
MET
CS TUMORALES / TEM
ALDH1
P-CADHERINE
ACTIVATION LOCALE
DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
T I L
CD8+
FOXP3+
HER3 FORME LES DIMERES AVEC EGFR APRES LES ANTI-EGFR
BIOMARQUEURS (post-Th) : TUMEUR RESIDUELLE
PRESENTATIONS ET PUBLICATIONS
2013
TYPAGE
MOLECULAIRE
RE, RP, HER2
EGFR
CK 5/6
CK 8/18
CYCLE CELLULAIRE
MORT CELLULAIRE
Ki67
PTEN
p53
TVA + TENEO
Radosevic-Robin N, Dauplat MM, Abrial C, Cayre A, Kwiatkowski F, Mouret-Reynier MA, Van Praagh I, Bignon
YJ, Chalabi N, Chollet P, Nabholtz JM, Penault-Llorca F: Biomarqueurs tissulaires de sensitivité et de
résistance aux traitements ciblant EGFR chez les cancers du sein triple-négatif: “EGFR-coopérateurs” et le
microenvironnement immun. Carrefour pathologie, Nov 18-21, 2013, Paris, France; abstract 1105, oral
presentation
EGFR-COOPERATEURS
HER3
IGF-1R
MET
CS TUMORALES / TEM
ALDH1
P-CADHERINE
ACTIVATION LOCALE
DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
T I L
CD8+
FOXP3+
Tao J*, Castel P*, Radosevic-Robin N*, Elkabets M, Auricchio N, Aceto N, Weitsman G, Barber P, Vojnovic B,
Ellis H, Morse N, Viola-Villegas NT, Bosch Campos A, Juric D, Hazra S, Singh S, Kim P, Bergamaschi A,
Maheswaran S, Ng T, Penault-Llorca F, Lewis JS, Carey LA, Perou CM, Baselga J, Scaltriti M:
Blockade of EGFR and HER3 enhances PI3K/Akt anti-tumor activity in triple negative breast cancer.
(2013, submitted)
st
* equal 1 authors
BIOMARQUEURS (post-Th) : TUMEUR RESIDUELLE
IGF-1R – GLUCOSE, METABOLISME, SURVIE
RESISTANCE SECONDAIRE AUX ANTI-EGFR
REUNION d’ERTICa
du 15 / 02/ 2013
IGF-1R scores
140
TYPAGE
MOLECULAIRE
RE, RP, HER2
EGFR
CK 5/6
CK 8/18
EGFR-COOPERATEURS
HER3
IGF-1R
100
80
Q-score
CYCLE CELLULAIRE
MORT CELLULAIRE
Ki67
PTEN
p53
120
TVA
60
40
20
0
MET
-20
CS TUMORALES / TEM
ALDH1
P-CADHERINE
ACTIVATION LOCALE
DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
T I L
CD8+
FOXP3+
pre-treatment
post-treatment
22 paires biopsie (pre-Th) – tumeur résiduelle (post-Th)
IGF-1R Q-score pre-treatment : 44 ± 48 (mean ± SD)
IGF-1R Q-score post-treatment : 63 ± 58 (mean ± SD)
p = 0.074 (paired t-test)
score IGF-1R = 1 x % + 2 x % + 3 x %
TUMEURS RESISTANTES
(RESIDUELLES)
BIOMARQUEURS TUMORAUX
TENDANCES
pré
pré-Th
postpost-Th
EGFR
IGF-1R
pré
pré-Th
postpost-Th
Nina RADOSEVICRADOSEVIC-ROBIN, Carrefour pathologie 2013
BIOMARQUEURS (post-Th) : TUMEUR RESIDUELLE
MET - RESISTANCE SECONDAIRE AUX ANTI-HER1-2
2013
TYPAGE
MOLECULAIRE
RE, RP, HER2
EGFR
CK 5/6
CK 8/18
TVA
CYCLE CELLULAIRE
MORT CELLULAIRE
Ki67
PTEN
p53
EGFR-COOPERATEURS
HER3
IGF-1R
MET
CS TUMORALES / TEM
ALDH1
P-CADHERINE
ACTIVATION LOCALE
DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
T I L
CD8+
FOXP3+
EGFR POST-NACT DOWN OR FLAT : 14
HER3 up : 9
HER3 flat : 5
MET up : 1
MET down / flat : 8
MET up : 2
MET down / flat : 3
EGFR POST-NACT UP : 3
HER3 up : 1
MET up : 1
MET down / flat : 0
HER3 ↑ = 10
MET ↑ = 2
HER3 flat : 2
MET up : 2
MET down / flat : 0
HER3 ~ = 7
MET ↑ = 4
BIOMARQUEURS (post-Th) : TUMEUR RESIDUELLE
EGFR, HER3 et MET : HETEROGENEITE DES « TN »
pre-NACT
post-NACT
pre-NACT
post-NACT
2013
EGFR down
EGFR down
HER3 up
HER3 up
MET down
MET flat
TYPAGE
MOLECULAIRE
RE, RP, HER2
EGFR
CK 5/6
CK 8/18
CYCLE CELLULAIRE
MORT CELLULAIRE
Ki67
PTEN
p53
EGFR-COOPERATEURS
HER3
IGF-1R
pre-NACT
post-NACT
pre-NACT
post-NACT
MET
CS TUMORALES / TEM
ALDH1
P-CADHERINE
EGFR up
EGFR up
HER3 flat
HER3 up
MET up
MET up
ACTIVATION LOCALE
DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
T I L
CD8+
FOXP3+
PHENOMENES
SPECIFIQUES
AU TRAITEMENT ?
PHENOMENES
SPECIFIQUES
A L’ORIGINE
TUMORALE ?
BIOMARQUEURS (post-Th) : TUMEUR RESIDUELLE
EGFR, HER3 et MET : HETEROGENEITE DES « TN »
TVA
TENEO
PANITUMUMAB + FEC + DOCETAXEL
CETUXIMAB + DOCETAXEL
2013
Ki67+ (%)
60
40
Ki67+ (%)
70
65
PANITUMUMAB
CYCLES
8
6
CETUXIMAB
CYCLES
11
13
FEC CYCLES
4
3
TAX CYCLES
4
4
TAX CYCLES
4
4
PRE-TH EGFR ELEVE
TENDANCES OBSERVEES
POST-TH : EGFR ↓ HER3 ↑
:
PRE-TH EGFR BAS
POST-TH : MET ↑ HER3 ↑
BIOMARQUEURS (post-Th) : TUMEUR RESIDUELLE
EGFR + HER3 + MET
2013
HETEROGENEITE DES « TN »
+
VERS UNE SIGNATURE SIMPLE POUR GUIDER LE TRAITEMENT ?
Radosevic-Robin N, Abrial C, Dauplat MM, Kwiatkowski F, Cayre A, Maury F, Roche M, Chalabi N,
Mouret-Reynier MA, Penault-Llorca F, Nabholtz JM:
HER3, MET and immune pathways play important roles in the resistance of triple negative
breast cancer after neoadjuvant anti-EGFR (panitumumab) combined with FEC100.
CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium, Dec 10-14, 2013, San Antonio, USA;
abstract 780; poster P5-08-07
Radosevic-Robin N, Abrial C, Dauplat MM, Nabholtz JM, Penault-Llorca F:
EGFR, HER3 and MET immunohistochemistry can help tailoring
targeted therapy of triple-negative breast cancer.
United States and Canada Academy of Pathology (USCAP) Annual Meeting, March 1-7, 2014,
San Diego, USA; abstract accepted for oral presentation
Radosevic-Robin N, Abrial C, Dauplat MM, Roche M, Cayre A, Privat M, Kwiatkowski F, Chalabi N, MouretReynier MA, Bignon YJ, Chollet P, Nabholtz JM, Penault-Llorca F:
Heterogeneity of triple-negative breast cancer response to neoadjuvant treatment:
EGFR, HER3 and MET expressions can provide clues for therapy tailoring.
Am Assoc Cancer Research (AACR) Annual Meeting, April 5-9, 2014, San Diego, USA; submitted
MARQUEURS NON-TUMORAUX : MICROENVIRONNEMENT TUMORAL
ACTIVATION LOCALE
DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
T I L
CD8+
FOXP3+
TYPAGE
MOLECULAIRE
RE, RP, HER2
EGFR
CK 5/6
CK 8/18
Un enfant (enfin) devenu grand !
Structural representations of tumor host relationship in mammary carcinoma: biologic and prognostic significance.
Black MM et al, Am J Clin Pathol 26, 250–265, 1956
CYCLE CELLULAIRE
MORT CELLULAIRE
Ki67
PTEN
p53
TUMOR-ASSOCIATED LYMPHOCYTES AS AN INDEPENDENT PREDICTOR OF RESPONSE
TO NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY IN BREAST CANCER
Denkert C et al, J Clin Oncol, 28: 105-13, 2010
EGFR-COOPERATEURS
HER3
IGF-1R
MET
CS TUMORALES / TEM
ALDH1
P-CADHERINE
San Antonio Breast Cancer Symposium 2013
Loi S et al : Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TIL) indicate trastuzumab benefit
in early stage HER2-positive breast cancer (ORAL PRESENTATION)
Denkert C et al : Increased tumor-associated lymphocytes predict benefit from addition
of carboplatin to neoadjuvant therapy for triple-negative and HER2-positive early breast cancer
in the GeparSixto trial (ORAL PRESENTATION)
Adams S et al : Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs)
in two phase III randomized adjuvant breast cancer trials: ECOG 2197 et ECOG 1199
(ORAL PRESENTATION)
BIOMARQUEURS (post-Th) : TUMEUR RESIDUELLE
ACTIVATION LOCALE
DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
T I L
CD8+
FOXP3+
TYPAGE
MOLECULAIRE
RE, RP, HER2
EGFR
CK 5/6
CK 8/18
CYCLE CELLULAIRE
MORT CELLULAIRE
Ki67
PTEN
p53
Development of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer after neoadjuvant paclitaxel chemotherapy.
Demaria S et al, Clin Cancer Res 10: 3025-30, 2001
EGFR-COOPERATEURS
HER3
IGF-1R
MET
CS TUMORALES / TEM
ALDH1
P-CADHERINE
In situ immune response after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer predicts survival.
Ladoire S et al, J Pathol 224: 389-400, 2011
Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes on residual disease after primary chemotherapy
for triple-negative breast cancer: a retrospective multicenter study.
Dieci MV et al, Ann Oncol 2014, Jan 8 (E-pub)
BIOMARQUEURS (post-Th) : TUMEUR RESIDUELLE
ACTIVATION LOCALE
DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
T I L
CD8+
FOXP3+
toujours sans critères d’évaluation bien établis…
TYPAGE
MOLECULAIRE
RE, RP, HER2
EGFR
CK 5/6
CK 8/18
CYCLE CELLULAIRE
MORT CELLULAIRE
Ki67
PTEN
p53
DENSITE GLOBALE DE L’INFILTRAT
CRITERES DE LADOIRE et al, J Pathol 2011
EGFR-COOPERATEURS
HER3
IGF-1R
MET
20 champs microscopiques x 400
CS TUMORALES / TEM
ALDH1
P-CADHERINE
BON PRONOSTIC
FOXP3+
CD8+
+
0 ou 1
2 ou 3
MAUVAIS PRONOSTIC
FOXP3+
CD8+
+
2 ou 3
0 ou 1
BIOMARQUEURS (post-Th) : TUMEUR RESIDUELLE
TVA
2013
ACTIVATION LOCALE
DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
T I L
CD8+
FOXP3+
TYPAGE
MOLECULAIRE
RE, RP, HER2
EGFR
CK 5/6
CK 8/18
CYCLE CELLULAIRE
MORT CELLULAIRE
Ki67
PTEN
p53
EGFR-COOPERATEURS
HER3
IGF-1R
MET
CS TUMORALES / TEM
ALDH1
P-CADHERINE
> 50% de réduction
de la masse tumorale :
BONNE REPONSE
IMMUNE LOCALE
< 50% de réduction
de la masse tumorale :
MAUVAISE REPONSE
IMMUNE LOCALE
Patient
ID
Response Response
grade
grade
% OF
TUMOR
TIL DENSITY
REDUCTION
(grade)
(breast)
IN SITU
IMMUNE
RESPONSE
(breast)
(Chevallier's
classification)
(Sataloff's
classification)
TBNB
TBNA
87
91
3
4
GOOD
GOOD
no tumor in the breast
tumor bed : Ly-cytes & M-phages
1
2
JAC-AN
3
3
3
SIM-MA
3
TANB
100
not applicable
4
BER-CA
3
TCNB
40
2
POOR
PIN-MA
5
PAG-IS
3
TANC
100
not applicable
no tumor in the breast
tumor bed : Ly-cytes & M-phages
6
7
DER-CA
PFR-AL
3
3
TCNB
TCNB
36
40
2
2
POOR
POOR
8
THI IS
3
TANC
100
not applicable
no tumor in the breast
tumor bed : Ly-cytes & M-phages
9
CHA-BE
3
TBND
33
1
POOR
10
RAB-CH
3
TANC
100
not applicable
no tumor in the breast
tumor bed : Ly-cytes & M-phages
11
12
13
DIE-NA
GEH-CA
4
3
4
TDND
TBNB
TDND
< 20
55
0
1
3
1
POOR
GOOD
POOR
14
SCH-AL
3
TAND
100
not applicable
no tumor in the breast
tumor bed : Ly-cytes & M-phages
15
16
17
ME-F
4
3
3
TDND
TCNB
TBNB
25
20
81
2
4
3
POOR
GOOD
GOOD
PAU-IS
BE-E
PUY-ST
BIOMARQUEURS (post-Th) : TUMEUR RESIDUELLE
TIL CD8+
2013
Pt. 11
Big RT – POOR ISIR
No TIL CD8+
TIL CD8+ / FOXP3+ < 1.2
ACTIVATION LOCALE
DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
T I L
CD8+
FOXP3+
TYPAGE
MOLECULAIRE
RE, RP, HER2
EGFR
CK 5/6
CK 8/18
TIL FOXP3+
ISIR
Pt. 15
CYCLE CELLULAIRE
MORT CELLULAIRE
Ki67
PTEN
p53
Insular RT – POOR ISIR
TIL CD8+ coming in
No TIL FOXP3+
EGFR-COOPERATEURS
HER3
IGF-1R
MET
CS TUMORALES / TEM
ALDH1
P-CADHERINE
Pt. 2
Very small RT – GOOD ISIR
Numerous TIL CD8+
No TIL FOXP3+
In Situ
Immune
Response
BIOMARQUEURS (post-Th) : TUMEUR RESIDUELLE
RECHERCHE EN COURS
2014
EGFR, HER3, MET, CK 8-18 : pause en ce moment
PLAN : analyse des cohortes de « TN » traités sans les anti-EGFR
analyse des rechutes et de métastases
« Tumor-Infiltrating Lymphocytes »
- définition précise de « good ISIR » = bonne réponse immune locale
(% de la surface du lit tumoral occupée par les TIL; rapport CD8+/FOXP3+)
- analyse des cohortes de « TN » traités sans les anti-EGFR
comparaison avec nos cohortes traitées par les anti-EGFR
détermination de la fréquence de conversion :
peu de TIL avant le traitement bonne réponse immune locale après le traitement
(fréquence d’induction de la « mort immunogène » par les traitements)
- analyse de l’infiltrat tumoral par des TIL CD39+
PD1+
CD16+
BIOMARQUEURS DES « TN » : RECHERCHE EN COURS
PROJETS « DERIVES »
(de nos résultats)
2014
Projet financé par les fonds « Oncostarter »
du Cancérolopôle Lyon-Auvergne-Rhône Alpes (CLARA)
HERTeN
MIEUX COMPRENDRE LE ROLE DE L’AXE IGF-1R / IGF-1
DANS LA REPONSE DES CANCERS DU SEIN TRIPLE-NEGATIFS
AUX AGENTS ANTICANCEREUX CIBLES (anti-EGFR) ET NON-CIBLES
4 lignées cellulaires de type « TN »
1) IGF-1R haut, BRCA1 non-muté
2) IGF-1R haut, BRCA1 muté
3) IGF-1R bas, BRCA1 non-muté
4) IGF-1R bas, BRCA1 muté
stimulation par
une gamme de doses
d’IGF-1
(correspondante aux
doses physiologiques
trouvées chez les patientes)
traitement par :
panitumumab
cetuximab
docetaxel
epirubicine
et leur combinaisons
ANALYSE POST-TRAITEMENT :
viabilité, apoptôse, anti-apoptôse, expression des récepteurs HER etc.
Equipe de Recherche sur les Traitements Individualisés des Cancers
projet en cours
IGF – 1R
pré
pré-Th
EGFR
IGFIGF-1R
LE REFLET
Cas 1
D’UNE – TRANSITION (EM) ?
Cas 2
Cas 2
EGFR
IGFIGF-1R
IGFIGF-1R
Nina RADOSEVICRADOSEVIC-ROBIN, Carrefour pathologie 2013
BIOMARQUEURS DES « TN » : RECHERCHE EN COURS
PROJETS « DERIVES »
(de nos résultats)
« GENENTECH »
Projet qui a permis l’obtention, de la part de Genentech,
de l’anti-EGFR/HER3 (MEHD7945A)
EXPLORER LA POSSIBILITE D’UN TRAITEMENT DES « TN »
QUI COMBINE ANTI-EGFR/HER3 ET LA RADIOTHERAPIE
RATIONNEL :
- les « TN » sont hétérogènes
- certains ont les défauts de la réparation des endommagements de l’ADN
- les dimères EGFR/HER3 sont les « boucliers protecteurs » de la cellule
- la radiothérapie est un traitement LOCAL, PUISSANT, IMMUNOGENE
- les signatures moléculaires de radiosensibilité sont découvertes récemment
ET SI ON POUVAIT TRAITER LES « TN »
PAR UN TRAITEMENT COURT, CIBLE, EFFICACE SUR LE LONG TERME ?
« OSEZ . . . DOSEZ
!»
( bien sur, d’abord sur les lignées… )
Equipe de Recherche sur les Traitements Individualisés des Cancers
projet en cours
« BASAL & GLOBAL » ?
EGFR et CK 8/18
DIFFERENTIATION « BASOBASO-LUMINALE »
TN
EGFR haut
CK 8/18 bas
VERS LES NOUVELLES
ENTITES ?
Th systémique
ANTI-EGFR + CYTOTOXIQUES
« LE VOYAGEUR DETACHE » ?
« LUMINAL & LOCAL » ?
EGFR bas
TN
EGFR bas
ANTI-EGFR
TN
ANTI-EGFR
CK 8/18 intermed
+ IL FAUT INNOVER…
CK 8/18 haut
?
Nina RADOSEVICRADOSEVIC-ROBIN, Carrefour pathologie 2013
24 01 2014
MERCI
TRAITEMENT CIBLE
POUR TOUS
Nina RADOSEVICRADOSEVIC-ROBIN