Transcript *************I

Antoinette Lemoine
Oncogénétique
Plate-forme INCa; Oncomolpath
Paul Brousse, GH Paris-Sud,
Inserm U1004
Villejuif
Epidémiologie des mutations EGFR en France
Première description des
mutations somatiques EGFR/TKI
Epidémiologie des mutations EGFR




Genre
Age
Ethnie
Statut tabagique
Plus forte prévalence de mutations du gène EGFR :
La femme,
jeune
d’origine asiatique,
non fumeuse
Prévalences différentes selon les études
El Telbany et Ma, Genes Cancer 2012
Faible nombre de patients / étude
Critères épidémiologiques différents
Variations de prévalence EST-OUEST
De nouvelles
mutations oncogéniques
Prévalences et épidémiologies différentes
Prévalence des mutations KRAS
El Telbany et Ma, Genes Cancer 2012
Premières études EGFR/patients européens
Prévalence des mutations EGFR en France
 En France (Rapport INCa)
28 plates-formes
0
5
10
15
20
Une prévalence moyenne entre 10 à 11%
Pourcentage plus faible qu’en Asie et en Espagne
Variabilité importante entre plates-formes
25
Taux de mutations EGFR en Allemagne
Etude multicentrique – 1200 NSCLC
Gahr S et al, Br J Cancer 2013
Prévalences similaires aux Pays-Bas (10.9%, Kemer SS, Plos One 2013)
Variations Sud-Nord ?
Hispaniques / Caucasiens
Incidence des mutations de l’EGFR dans
la population latino-américaine
® D.R.
Nombre de patients : 4 605
Taux de mutation : 1 176/4 605
(25,5 % ; IC95 : 24,2-26,7)
Colombie : 309/1 252
(EGFR : 24,7 %)
Mexique : 419/1 247
(EGFR : 33,6 %)
Pérou : 201/393
(EGFR : 51,1 %)
Argentine : 247/1 713
(EGFR : 14,4 %)
WCLC® 2013 - D’après Bramuglia G et al., abstr. MO10.02 actualisé
Prévalence des mutations EGFR
aux Etats Unis
Consortium
Technologie Sequenom
 Lung Cancer
1000 ADK
7% de fumeurs actifs
Johnson BE et al, ASCO 2013
Facteurs influençant le calcul de prévalence
 Non Epidémioloques
– Pourcentage des adénocarcinomes / NSCLC
– Recherche des mutations rares
– Localisation de la biopsie
 Epidémiologiques
– Pourcentage et origine des populations immigrantes
– Ratio Femme/Homme
– Statut tabagique
Pourcentage des adénocarcinomes
Epidermoïdes (5% analysés en 2011, INCa) : mutations EGFR exceptionnelles
Sous-types histologiques d’adénocarcinomes
Corrélation à l’expression de TTF1
TTF1
N tumeurs
EGFR muté
(n)
EGFR muté
(%)
positive
627
101
16
négative
227
7
3.1
p
P<0.001
Gahr S et al, Br J Cancer 2013
Recherche des mutations rares
- Mutations activatrices exon 18, exon 21 autre que L858R
- Mutations de résistance exon 20
Gahr S et al, Br J Cancer 2013
ERMETIC-IFCT network : 10 117 NSCLC/15 PF (INCa)
1047 (10%) NSCLC avec une mutation EGFR (exon 18 à 21)
102 (10%) mutations rares
41 (4%) exon 18, 49 (5%) exon 20, 12 (1%) autres mutations
Mutations exons 20 : non fumeurs vs mutations exon 18 (P < 0.001)
Michelle Beau-Faller et coll, Annals of Oncology, 2013
Mutations exon 21 vs délétions exon 19
Nature de mutations
%
Exon 19: p.E746_A750del
Exon 19: p.E746_S 752delinsV
Exon 19: p.E746_S752del
Exon 19: p.E746_S752delinsA
Exon 19: p.E746_S752delinsV
Exon 19: p.E746_T751delinsA
Exon 19: p.K745_E746delinsIPVAIK
Exon 19: p.L747_A750delinsP
Exon 19: p.L747_P750delinsP
Exon 19: p.L747_P753delinsQ
Exon 19: p.L747_P753delinsS
Exon 19: p.L747_T751del
Exon 19: p.R748_S753del
Exon 19: p.T751_I759delinsN
3.5
0.1
0.2
0.1
0.4
0.3
0.1
0.2
0.1
0.1
0.3
0.3
0.1
0.2
Exon 21: p.D855N and p.E868G
Exon 21: p.E866K
Exon 21: p.G863D
Exon 21: p.L851I
Exon 21: p.L858R
Exon 21: p.L858R and exon18: p.E709G0.1
0.1
0.1
0.1
0.1
2.2
Gahr S et al, Br J Cancer 2013
Localisation du prélèvement
 Tumeur primitive : 80%
– Biopsie / différentes techniques prélèvement >> pièce op
– Différentes localisation
– Taux de mutation EGFR : 11%
 Ganglions : 12%
– Différentes localisations (cervicale, médiastinale, …)
– Taux de mutation : 8%
 Métastases : 8%
– Différentes localisation (os, cutanée, surrénale, cérébrale)
– Taux de mutation : 8%
– Taux de mutation os : 4%
Correspond aux données de la littérature : 32 / 16%
(e.g. Kalilali et al, Br J Cancer 2008)
Populations immigrantes
Afrique
10%
Asie
1.5%
1809 patients
consécutifs
1 seule PF
(Paul Brousse)
Plusieurs centres
hospitaliers
2012-2013
France
Pays de naissance (patient/parents – dossier médical)
Age moyen : 65.1 (SD 11.3)
F/M: 42/58
Non fumeurs/ Fumeurs et anciens fumeurs : 13/87
Prévalence des mutations
en fonction du pays d’origine
Pays
naissance
(N patients)
EGFR
N (/%)
KRAS
N (/%)
Europe
(1596)
Afrique
(187)
Asie
(26)
Total
(1809)
176 (11.0)
16 (8.6)
p=0.317
9 (34.6)
11.2 %
30 (16.0)
p=0.003
3
411 (25.8)
p=0.001
24.5 %
Ratio Femme/Homme
Prévalence des mutations en fonction du genre
Mutations
Male
N (%)
Female
N (%)
P
KRAS
284 (24)
202 (26)
NS
EGFR
72 (6)
144 (18)
<0.001
822 (70)
449 (56)
<0.001
Non mutés
(EGFR, KRAS, BRAF,
HER2, PI3KCA)
Pourcentages calculés sur une série de 2000 ADK consécutifs / PF Paul Brousse
Ratio Femme/Homme
Femme
EUROPE
AFRIQUE
ASIE
N (%)
N (%)
N (%)
KRAS
200 (27)
2 (5)
0 (0)
< 0.001
EGFR
126 (17)
12 (32)
6 (50)
< 0.001
Mutations
P
Homme
Mutations
KRAS
EGFR
EUROPE
N (%)
251 (25)
57 (6)
AFRIQUE
N (%)
30 (18)
9 (5)
ASIE
N (%)
3 (16)
6 (31)
Calculé sur une cohorte de 2000 ADK consécutifs
P
0.001
Population immigrante africaine
Profil mutationnel oncogénique différent
en France et aux Etats Unis
Tumor specimens from African American patients (Brooklyn, NY)
and population-based cases (Detroit, MI)
J. Matthew Reinersman, J Thorac Oncol. 2011;6: 28–31)
Age
 Femme jeune
– Plus chez la femme que chez l’homme
– 65 ans ?, 60 ans ?
Maladie différente ?
Influence du tabagisme
Étude biomarqueurs France*
* Incluant les 2 664 cas avec données cliniques totalement disponibles au moment de l’analyse
Fumeurs
Non-Fumeurs
EGFR act
ALK
EGFR resist
PI3K
KRAS
HER
BRAF
Inconnu
Barlesi et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8000)
Mutations chez les
non fumeurs en Asie
Résultats superposables aux non fumeurs asiatiques
Prévalence des réarrangements EML4-ALK
Peu d’influence de l’origine ethnique sur la prévalence
du réarrangement ALK
El Telbany et Ma, Genes Cancer 2012
Prévalence des autres
mutations oncogéniques
Étude biomarqueurs France
Résultats (%)
n = 9 911
9,5
0,8
Mutation activatrice
de l’EGFR
0,9
Mutation de résistance
de l’EGFR
HER2 muté
KRAS muté
53,8
27
BRAF muté
PI3K muté
Réarrangement ALK
1,7
3,7
Résultats exprimés en pourcentage des données disponibles.
Inconnu/autres
Barlesi et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8000)
Prévalence des mutations BRAF, HER2 et
PI3KCA dans une cohorte française
Plate-forme Paul Brousse – dizaine de services cliniques
BRAF
(n/%)
HER2
(n/%)
PIK3CA
(n/%)
1449 tested
Europe
(1596)
Afrique
(187)
Asie
(26)
Total
(1809)
25 (1.6)
1 (1.6)
p=0.122
0
1.4 %
18 (1.1)
7 (3.7)
p=0.0116
2
1.5 %
28 (2.2)
6 (4,1)
p=0.317
0
2.3 %
Les mutations HER2 peuvent être ciblées
Conclusions
 La prévalence des mutations EGFR, mais aussi KRAS, et HER2 varie
selon le genre, l’ethnie, et le statut tabagique
 Considérer la composition des populations étudiées / prévalence
rapportées
 File active de patients
–
Hommes
Fumeurs
Nés en France depuis plusieurs générations
> peu de mutations EGFR
 File active de patients
–
Femmes
origine asiatique ou africaine
> mutations EGFR + mutations HER2