Transcript Atípusos HUS

Haemolytikus uraemias syndroma
Prof. Dr. Reusz György
egyetemi tanár
Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest
Hemolitikus urémiás szindróma
Klinikai kép, terápiás lehetőségek
Reusz György
Egyetemi tanár
Semmelweis Egyetem
I. sz. Gyermekklinika
vázlat
1. Esetbemutatás
2. A HUS/TTP pathomechanizmusa – klinikai
szempontok
3. A HUS/TTP
– Rendszerezése
– Diagnosztikája
4. Esetbemutatás
5. A HUS/TTP kezelése
6. Új terápiás perspektívák: Eculizumab és
–
–
–
–
aHUS,
TTP,
EHEC indukálta HUS,
post Tx HUS
HUS – esetbemutatás - 1
• RA 1 éves fiú
• Beutalás indoka: nagyfokú sápadtság,
elesettség, láz, „húslészerű” vizelet
• Családi anamnézis: „negatív”, idősebb testvére
egészséges
• Megelőző betegség: felvétele előtt egy héttel
néhány napos láz
2015.04.13.
reusz: hus
4
HUS – esetbemutatás - 1
• Felvételi status:
– Fizikális jelek: sápadtság, hepato- splenomegália,
testszerte petecchiák
• Labor adatok:
–
–
–
–
–
–
Vérképben: htk: 22%, fvs: 11G/l, thr: 25 G/l,
Gr: 35, ly: 65%,
Kreatinin: 164 mmol/l, sebi: 12 mmol/l
LDH: 8900 U/l, fragmentociták
Vizelet: fehérje:21 g/l, c-, ac++,
üledék: zsúfolva dysmorf vvs
• Diagnózis: HUS
2015.04.13.
reusz: hus
5
HUS – esetbemutatás - 1
• HUS formája – etiológiai diagnosztika
• Endémiás HUS
– Negatív bakteriológia: E.Coli O167: H7, Shigella,
Salmonella, Yersinia, Campylobacter
– Verotoxin: negatív
• Sporadikus HUS
– H faktor: normális (remisszióban)
– vW faktor normális (remisszióban)
– Antitestmeghatározás nem történt
• Kórlefolyás: sporadikus HUS-re jellemző
2015.04.13.
reusz: hus
6
HUS – esetbemutatás - 1
FFP
NTX
diuresis
kreatinin
PF
1999
CAPD
2000
2001
2002
2003
HUS
2015.04.13.
reusz: hus
7
2015.04.13.
reusz: hus
8
HUS – esetbemutatás - 1
Szövődmények
– Anaemia – transfusio
– Hyperhydratio
– Hypertonia
– Hypertensiv encephalopahtia - convulsiok
– Cardialis decompensatio
– CAPD peritonitisek
– NTX – HUS relapsus
– Sepsis – exitus lethalis
2015.04.13.
reusz: hus
9
HUS - Klinikai kép
• Hemolyticus anémia
– LDH, Haptoglobin emelkedés
• Thrombocytopenia
• Microangiopathia
– Veseérintettség
• Urémia (hematuria, proteinuria, hypertonia, oliguria)
– Egyéb szervek érintettsége
• Idegrendszer, pancreas, béltraktus, szívizom
• Etiológia függő egyéb jelek
– Infectió (diarrhoea, invazív pneumococcus infectió,
stb.)
Komplement aktivációs kaszkád
ECULIZUMAB
Acanthocyták és microthrombusok a vesében
HUS-ban
Acanthocyták
Glomeruláris
Eltérések
microthrombusok
Felosztás: etiológia alapján
1: Ismert okok
1.1 Fertőzéses eredet
A: Shiga- és verocytotoxin
(shiga-like toxin) termelő
baktériumok okozta fertőzések
(enterohaemorrhagiás
Escherichia coli törzsek,
Shigella dysenteriae 1-es típus,
Citrobacter (D+HUS)
B: Neuraminidázt termelő
Streptococcus pneumonae
okozta fertőzések (P-HUS)
Ismert okok
1.2 Komplement
regulációs folyamatok
károsodása
A: A komplement reguláció zavara
genetikai eltérések miatt (aHUS)
B: Szerzett komplement regulációs
zavarok, pl. H-faktor ellenes
autoantitest (aHUS, Ab+)
1.3 von Willebrand
faktort hasító proteáz
károsodása
(ADAMTS13)
A: Az ADAMTS13 zavara genetikai
eltérések miatt (TTP)
B: Szerzett ADAMTS13 zavar, pl.
autoantitest (TTP, Ab+) miatt vagy
gyógyszer indukált (ticlopidin,
clopidrogel)
1.4 Károsodott cobalamin-C
metabolizmus
1.5 Kinin indukált formák
2: Ismeretlen etiológia, szekunder formák
2.1 HIV fertőzés
2.2 Malignus betegség, kemoterápia vagy ionizáló
sugárzás
2.3 Gyógyszerek (calcineurin gátlószerek, orális
fogamzásgátlók)
2.4 Terhesség, HELLP szindróma, DIC, sepsis
?
2.5 SLE, antifoszfolipid szindróma
?
2.6 Glomerulopátia
?
2.7 Az első részbe nem tartozó familiáris formák
?
2.8 Nem klasszifikált
?
?
?
?
Klinikai diagnózis: HUS
Klinikai kép
Hasmenés vagy
véres hasmenés
a HUS-t
megelőző két
hétben
ÉS
Életkor >6 hónap
ÉS
EHEC , S.
dysenteriae 1
endémiás terület
Elsővonalbeli
diagnózis
Megerősítő
vizsgálati
eredmény
D+HUS
Invazív S.
pneumoniae
fertőzés
(konfirmált vagy
gyanú) pl.
pneumonia,
meningitis,
empyema,
sepsis.
P-HUS
Hasmenés ? (-/+)
VAGY
•Életkor <6 hónap
•Bizonytalan kezdet, több
napos panaszok
•Korábbi ismeretlen
etiológiájú anémia
•HUS relapszus/ gyanú
korábbi HUS epizódra
•Aszinkron családi
halmozódás
•Post-transzplantációs
HUS (bármely szerv)
aHUS
Valószínűleg EHEC/S.
dysenteriae infekció az
egyetlen kórok
Valószínűleg a Pneumococcus által termelt
neuraminidáz a kórok
Komplement regulációs zavar
a legvalószínűbb. Alternatív vagy
•Kórokozó identifikálás
•Stx2 toxin kimutatása
•IgM anti-O157 LPS
antitest jelenléte
•Direkt Coombs pozitivitás
•T-antigén jelenléte a
vörösvértesteken
•Neuraminidáz aktivitás
jelenléte a plazmában
Részletes kivizsgálás
indokolt, ld. 2. lépés
többes kórok előfordulhat
Elsővonalbeli diagnózis:
Nem D+HUS, nem P-HUS
Javasolt
vizsgálatok
Másodikvonalbeli
diagnózis
Megerősítő
vizsgálati eredmény
•Komplement C3,
• Alternatív-összkomplement
•H-faktor, B-faktor és I-faktor szint
•H-faktor ellenes autoantitest
•MCP-expresszió vizsgálata
•Mutációanalízis (CFH, CFI, CD46, CFB, C3)
•Rizikóhaplotípusok (CFH, CD46)
•Gén-kópiaszám (CFHR 1-3)
•ADAMTS13
aktivitás
meghatározása
•ADAMTS13
gátló
autoantitestek
meghatározása
Atípusos
HUS
(Gasser
szindróma)
Atípusos
HUS,
autoimmun
TTP,
autoimmun
(Moschcowitz
szindróma)
•Alacsony C3,
ALT, FH, FB
vagy FI szint
•Mutáció kb.
60%-ban
azonosítható
•Anti-HF autoantitest pozitivitás
•CFHR1-3
homozygota
deléció 90%-
•csökkent
ADAMTS13
aktivitás (<5%)
•Gátló antitestek
TTP,
(UpshawSchulman
szindróma)
•csökkent
ADAMTS13
aktivitás (<5%)
•Gátló antitestek hiánya
•Mutációanalízis
(ADAMTS13)
•Szekunder
formák
vizsgálata
•(alapbetegség kiváltó ok
keresése 1.
táblázatnak
megfelelően)
HUS/TTP,
mint
alapbetegség
szövődménye
•Egyszerre lehet
jelen alacsony
komplement
faktor szint (C3,
FH) és csökkent
ADAMTS13
aktivitás (5-50%)
•Gátló antitest
nem jellemző
1. eset:
2008 január
2. eset :
2010 január
• 8 éves lány
• hányás, sápadtság,
petechiák
• 8 éves lány
• hányás, gyengeség,
petechiák
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
hgb: 57 g/l
Thr: 33 G/l
kreatinin: 207 umol/l
LDH: 2233 U/l
perif. kenet:
fragmentocyta
• proteinuria, haematuria
• széklet bakt: neg.
HUS
hgb: 86 g/l
Thr: 23 G/l
kreatinin: 156 umol/l
LDH: 1894 U/l
perif. kenet:
fragmentocyta
• proteinuria, haematuria
• széklet bakt: neg.
HUS
1. eset: komplement profil vizsgálatok
2008 február:
• össz-komplement: normális
• C3: alacsonyabb
• C4: normális
• H faktor antigén: < 30 mg/l
• H faktor funkcionális akt.: csökkent
2008 november:
• H faktor ellenes antitest: pozitív
H faktor mutáció?
antitest mediált
aHUS
1. eset: kórlefolyás/ terápia
2000
1800
I.
1706
1600
II.
1400
1327
1200
III.
1000
952
LDH (U/l)
800
600
566
400
392
228
200
kreatinin (umol/l)
2x5 PE
FFP……………………………………………………………………………………………...
CAPD……………………………………………………………………...
antihypertenzív terápia………………………………………………………………………….
okt.
szept.
aug.
júl.
jún.
máj.
ápr.
márc.
febr.
2010.jan.
dec.
nov.
okt.
szept.
aug.
júl.
jún.
máj.
ápr.
márc.
febr.
2009.jan.
dec.
nov.
okt.
szept.
aug.
júl.
jún.
máj.
ápr.
márc.
febr.
2008.jan.
0
Mapview
Homozigóta formában hordozza a CFHR1-CFHR3 gének delécióját.
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
C2
CFHR5 Exon 3
CFHR5 Exon 2
CFHR5 Exon 1
CFHR2 Exon 4
CFHR2 Intron 3
CFHR2 Intron 2
CFHR2 Intron 1
CFHR1 Exon 6
CFHR1 Exon 6
CFHR1 Intron 5
CFHR1 Intron 3
CFHR1 Intron 1
CFHR3 Exon 6
CFHR3 Intron 5
CFHR3 Intron 4
CFHR3 Intron 3
CFHR3 Intron 1B
CFHR3 Intron 1A
CFH Intron 23D
CFH Intron 23C
CFH Intron 23B
CFH Intron 23A
CFH Exon 18
CFH Exon 13
CFH Intron 12
CFH Intron 10
CFH Exon 6
CFH Exon 4
CFH Exon 3
CFH Exon 2
CFH Exon 1
KCNT2 Exon 1
KCNT2 Exon 3
Ratio
1. eset: genetikai vizsgálat
• MLPA technikával (PCR) igazolódott a CFHR1/CFHR3
deléció
MLPA02_4
1.6
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
2. eset: komplement profil vizsgálatok
2010 január:
• össz-komplement: normális
• C3: alacsonyabb
• C4: normális
• H faktor antigén: 98 mg/l (alacsonyabb)
• H faktor ellenes antitest: pozitív
antitest mediált
aHUS
2. eset: kórlefolyás/ terápia
3000
2500
I.
cyclophosphamid
2000
1. rituximab
1500
2. rituximab
3. rituximab
1000
LDH (U/l)
526
500
228
0
2010.jan.
IVIG
kreatinin (umol/l)
80
febr.
márc.
ápr.
máj.
jún.
júl.
aug.
PE 1x5
szteroid…………………….
2 FFP/hét……….1 FFP/hét………1 FFP/2 hét………………………………..1 FFP/3 hét…
szept.
okt.
20
2010
2010-0 20
2010-02-02010
10-02-04 10-0
-02-24 FF -01-0
2- 6 FFP 1- 4
26 F P el 19
F ő
20FFP utátt
2010P elő n
2010-0utátt
2010-03-0n
2010-03-14
2010-03-27
2010-04-13
2010-04-23
2010-04-21
2010-05-07
2010-05-17
2010-05-28
2010-06-05
2010-06-28
2010-07-29
2010-08-03
2010-08-16
2010-09-06
10-09-13
-09-20
9- 4
30
AU/ml (ADD3)
eset
Kakas2.Krisztina
Anti-HF IgG összefoglalás
3000
2000
Anti-HF IgG
1000
0
(dr. Prohászka Zoltán
0
Reference Probe 1218-L627 0
Reference pro be 116 4-L0 720
Reference Probe 2 767-L2196
Reference Pro be 1050 -L18 36
Referen ce Probe 35 71-L3264
Reference p rob e 35 78-L2939
Reference Probe 079 7-L0 463
Reference probe 3 263-L2700
Reference pro be 7777 -L75 33
Referen ce probe 69 63-L6543
rs9 3327 39 (common al lel e)
CFHR5 Exo n 3
CFHR5 Exon 2
CFHR5 Exon 1
CFHR2 Ex on 4
CFHR2 Exon 3
CFHR2 Exo n 2
CFHR2 Exon 1
CFHR1 Exon 6
CFHR1 Ex on 5
CFHR1 Exon 3
CFHR3 Ex on 6
CFHR3 Exon 4
CFHR3 Exo n 3
CFHR3 Exon 2
CFHR3 Exon 1
CFH Intron 23D
CFH Int ro n 2 3C
CFH In tron 23B
CFH Int ron 23 A
CFH Exon 18
CFH Exo n 13
CFH In t ron 12
deléció
CFH Intron 10
CFH Ex on 6
CFH Exon 4
CFH Ex on 3
CFH Exon 2
CFH Exo n 1
KCNT 2 Ex on 1
KCNT2 Exon 3
Patient/Control
2. eset: genetikai vizsgálat
• MLPA technikával (PCR) igazolódott a CFHR1/CFHR3
Patient HUN61
Genomic rearrangements and copy numbers of RCA cluster genes were investigated by
the multiple ligation-probe amplification method
2,5
2
1,5
1
0,5
Homozigóta formában hordozza a CFHR1 gén delécióját és
heterozigóta formában a CFHR3 gén delécióját.
H faktor ellenes antitest jelenléte
• Plasmaferesis
• FFP infúziók
• Immunoszuppresszió
– Ciklofosfamid
– Rituximab
• Tartós remisszió lehetősége
Klinikai diagnózis: HUS
Elsővonalbeli
diagnózis
D+HUS
Azonnali, empirikus
kezelés
(első 24 órán belül)
Kivételek,
empirikus kezelés
leállítása
Mintavétel diagnosztikai
célra kezelés előtt!
Másodikvonalbeli
diagnózis
Célzott,
molekuláris
etiológiának
kezelés
•Extrarenális
szövődmény vagy
anúria esetén a
plazmaferezis
indokolt FFP
szubsztitúcióval.
•Egyéb esetekben
mérlegelendő.
Atípusos
HUS
Atípusos
HUS,
autoimmun
P-HUS
aHUS
•Plazmaferezis
albumin
szubsztitúcióval
vagy alacsony antiT titerű FFP-vel
indokolt.
•Napi 1 plazmaferezis
(1,5x plazmatérfogat)
5 egymást követő
napon, majd heti 5
két hétig, majd heti 3
két hétig,
szubsztitúció FFP-vel,
vagy vírus inaktivált
FFP-vel
TTP,
autoimmun
•Plazmaferezis
•Plazmaferezis folytatása
•Fenntartó FFP
•Immunszuppresszív és/vagy Bkezelés
sejt gátló kezelés indítása
•ECULIZUMAB
•TX-maj-vese?
•Fenntartó kezelés FFP
szubsztitúcióval remisszió
esetén
TTP,
UpshawSchulman
szindróma
•FFP
szubszti
túció
HUS/TTP, mint
alapbetegség
szövődménye
•Alapbetegség,
ok kezelése.
Plazmaferezis ?
ha az alapbetegség sikerrel
kezelhető.
Klinikai vizsgálatok
•
Hirtelen halál és szervkárosodás1
•
A betegek 33-40% -a meghal,
vagy végállapotú veseelégtelenné
válik már a betegség első
manifesztációja kapcsán2,3
•
•
Krónikus progresszív lefoylás,
korai halálozással2,3,4
Plazma pótlás és/vagy
plazmaferezis ellenére az első év
végére a betegek 65%-a
végállapotú veseelégtelenné
válik, vagy meghal 2,5
A kemény-végpont metnes betegek
százalékos aránya a kórlefolyás során
Atipikus HUS(aHUS):
Örökletes vagy szerzett, súlyos életveszélyes állapot
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
0
3
6
12.5
25
Követés (hónapok)
Modified from Caprioli et al. 2006. CFH Mutation Depicted
1. Sallee M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:2028-32. 2. Caprioli et al Blood. 2006; 108:1267-72. 3. Noris M, et al. CJASN. 2010;10:1844-59. 4. Noris
M, et al. N Engl J Med. 2009;361:1676-1687. 5. Loirat C et al. Semin Thromb Hemost. 2010;36: 673-681.
A „Soliris Clinical Program in aHUS1”
eredményei
C08-003
serdülő/felnőtt
Prospektív vizsgálat
(N=20)
C08-002
serdülő/felnőtt
Prospektív vizsgálat
(N=17)
C09-001 Retrospektív
gyermek alvizsgálat
(N=15)
48 hó
(range: 0.66-286)
10 hó
(range: 0.26-236)
az első Soliris dózisig 14 hó
(<1, 110)
A kontrollálatlan
komplement aktiváció
gátlása
igen
igen
Not Available
Komplement mediálta TMA
gátlása
igen
igen
igen
Invazív beavatkozások
terhének csökkenése
igen
igen
igen
vesefunkció
javult
javult
javult
Dialízis igény
Nincs új dialízis
Elhagyható 80%
Elhagyható 67%;
Nincs új dialízis
Jól torelált, minden beteg
életben van
Jól torelált, minden beteg
életben van
Jól torelált, minden beteg
életben van
Median (terjedelem) idő a
HUS diagnózisa óta
biztonságosság
1. Soliris® (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2011.
Az eculizumab az esetek 100%-ban csökkentette a
komplement aktiválódást1-4
Change From Baseline to End of Study Period
Study C08-002 (P<0.0001)
Study C08-003 (P<0.0001)
 A csökkenés a kezelést
követően 1 órán belül
kialakult 3.4
 A csökkenés a kezelés
végéig megfigyelhető
volt2,3.4
0
50
100
150
*Based on a pharmacodynamic assay that quantified the complement activity in patient’s serum by measuring the degree of hemolysis;
the measure of hemolysis is the amount of hemoglobin release as determined via spectrophotometer.
1. Soliris® (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2011. 2. Soliris® (eculizumab) European Public Assessment
Report available on http://www.ema.europa.eu [accessed December 15, 2011]. 3. Greenbaum L, et al. Presented at 2011 Annual ASN Congress.
Poster TH-PO367 4 .Licht C et al. ASH Annual Meeting 2011
A thrombocyta (trhcyta) szám változása, mint a TMA aktivitás jelzője
eculizumab kezelés során1-4
P=0.0001
Elsődleges végpont
Thrombocyta-szám (x109/l)
120
 Átlagos thrcyta-szám
emelkedés a kezelés
végére: 73 x109/L
(P=0.0001)1,4
100
80
60
 A thrcytaszám emelkedés a
kezelés 7. napjtól
szignifikáns7 (P=0.027)4
40
20
 A thrcytaszám emelkedés
tartós a kezelés teljes ideje
alatt4
0
-20
0
30
60
90
120
150
Soliris kezelés tartama (napok)
180
LS = least squares.
1. Soliris® (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2011. 2. Greenbaum L, Babu S, Furman RR, et al. Presented at: 53rd
Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH); San Diego, CA; December 10-13, 2011. Abstract #44113. 3. Loirat C, Babu S, Furman R, et al.
Presented at: 44th Annual Scientific Meeting of the European Society for Pediatric Nephrology (ESPN), Dubrovnik, Croatia; September 14-17, 2011. Poster
PS2-FRI-273. 4. Soliris® (eculizumab) European Public Assessment Report available on http://www.ema.europa.eu [accessed December 15, 2011].
A vesefunkció javulása Soliris kezelés során
 Szignifikáns, idő-függő eGFR növekedés a kiinduláshoz képest3
• 31 mL/min/1.73m2 (17-45) a 26. hétig (P=0.0001)
• 29 mL/min/1.73m2 (14-44) az 52 hétig (P=0.0005)
Soliris
40
eGFR változás
30
20
10
eGFR (simple means)
eGFR (estimated 3-piece
linear trend)
95% CI
0
-42
0
21 42
70
98
•Treatment Initiated 10 Months* After aHUS Diagnosis1-4
•Median (range, 0.66-286 months).
126 154 182
224 252 280 309 336 364
Nap
1. Soliris® (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2011. 2. Greenbaum L, Babu S, Furman RR, et al. Presented at: 53rd
Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH); San Diego, CA; December 10-13, 2011. Abstract #44113. 3. Greenbaum L, et al. Presented at
2011 Annual ASN Congress. Poster TH-PO367 4. Soliris® (eculizumab) European Public Assessment Report available on http://www.ema.europa.eu [accessed
December 15, 2011].
Tx és HUS
C5 ellenes monoclonalis antitest HUS-ben
Zimmerhacl LB et al: Eculizumab for Atypical Hemolytic–Uremic Syndrome
N Engl J Med 360;5 nejm.org january 29, 2009
C5 ellenes monoclonalis
antitest HUS-ban
transzplantációt követően
thrcy
C3
Zimmerhackl et al:
Prophylactic Eculizumab
after Renal
Transplantation in Atypical
Hemolytic–Uremic
Syndrome
N Engl J Med 2010;
362:1746-1748
Hptg
krea
aTCC
Klinikai diagnózis: HUS
Elsővonalbeli
diagnózis
D+HUS
Azonnali, empirikus
kezelés
(első 24 órán belül)
Kivételek,
empirikus kezelés
leállítása: ld. a szövegben!
Mintavétel diagnosztikai
célra kezelés előtt!
Másodikvonalbeli
diagnózis
Célzott,
molekuláris
etiológiának
kezelés
•Extrarenális
szövődmény vagy
anúria esetén a
plazmaferezis
indokolt FFP
szubsztitúcióval.
•Egyéb esetekben
mérlegelendő.
Atípusos
HUS
Atípusos
HUS,
autoimmun
P-HUS
aHUS
•Plazmaferezis
albumin
szubsztitúcióval
vagy alacsony antiT titerű FFP-vel
indokolt.
•Napi 1 plazmaferezis
(1,5x plazmatérfogat)
5 egymást követő
napon, majd heti 5
két hétig, majd heti 3
két hétig,
szubsztitúció FFP-vel,
vagy vírus inaktivált
FFP-vel
TTP,
autoimmun
•Plazmaferezis
•Plazmaferezis folytatása
•Fenntartó FFP
•Immunszuppresszív és/vagy Bkezelés
sejt gátló kezelés indítása
•ECULIZUMAB
•TX-maj-vese?
•Fenntartó kezelés FFP
szubsztitúcióval remisszió
esetén
TTP,
UpshawSchulman
szindróma
•FFP
szubszti
•ECULIZUMAB
?
túció
HUS/TTP, mint
alapbetegség
szövődménye
•Alapbetegség,
ok kezelése.
Plazmaferezis ?
ha az alapbetegség sikerrel
kezelhető.
Összefoglalás
• A HUS és az FSGS heterogén kórképek.
• A háttérben öröklött és szerzett okok állhatnak
• A pathomechanizmus ismerete elengedhetetlen a
racionalis terápia bevezetésére
• A korszerű diagnosztikus és terápiás ajánlások
rendelkezésre állnak
• A betegek vizsgálata és kezelése az erre felkészült
centrumokban kell történjen
• Az új terápiás lehetőség jelentősen
megváltoztathatja a betegség természetes
kórlefolyását és javíthatja a jelenleg még rossz
prognózist.
4/13/2015
reusz: hypertonia
40