Transcript Intérêts des bio-marqueurs en vie réelle l*exemple de l

Intérêts des bio-marqueurs en vie réelle
l’exemple de l’oncologie digestive (actuel et à venir)
Pierre Laurent-Puig
Université Paris Descartes
Hôpital européen Georges Pompidou
Les possibilités thérapeutiques du
cancer colorectal en 2013
ADJ
L1
L2
L3
REG
PAN
T1T2N0 (I)
5FU IV/PO
FOLFOX
Twelves NEJM 2005
André NEJM 2004
BEV:
CET:
IRI:
PAN:
REG:
M+ (IV)
N+ (III)
chirurgie
T3T4N0 (II)
±BE
V
FOLFIRI
FOLFIRI
±BE
V
FOLFOX
FOLFIRI
±CET
IRI
FOLFOX
Abstention
Van Cutsem NEJM 2009
Saltz J Clin Oncol 2008
Tournigand JCO 2004
Hurwitz NEJM 2004
Adam Ann Surg 2004
Bevacizumab (Avastin Roche)
Cetuximab (Erbitux. Merck KGaA/Imclone/BMS)
Irinotecan
Panitumumab
Regorafenib
IRI
CET
Cunningham NEJM 2004
CET
FOLFOX
Van Custem NEJM 2009
Grothey A Lancet 2013
Avons nous besoin de marqueurs pronostiques
et théranostiques
– La réponse à cette question est oui
• Pour sélectionner les patients de stade II qui vont
récidiver(~15%)
• Pour sélectionner les patients de stade III à faible risque
récurrence de (~50%)
• Pour sélectionner les patients de stade II & III qui
bénéficieront d’une chimiothérapie adjuvante
• Pour sélectionner les patients qui bénéficieront d’une
thérapie ciblée
• Pour définir une nouvelle nosologie des cancers
colorectaux
• Classification TNM-UICC : seule
classification pronostique utilisée
Chromosomal
Instability
(aneuploidy)
(LOH)
(85 % CC,
including FAP)
en routine
• Hétérogénéité moléculaire des
cancers coliques (CC) : au moins 3
entités moléculaires
 Instabilité chromosomique (CIN)
 Instabilité des microsatellites (MSI)
 Phénotype méthylateur (CIMP)
proximal CC (40 %) :
- MSI+ : 40 %
- LOH+: 60 %
Pr
ox
im
Di
al
st
al
C
CC C
Differents types de cancers colorectaux
Genetic
Instability
(diploidy)
(MSI)
(15 % CC,
including HNPCC)
distal CC (60 %) :
- MSI+ : 5-10 %
- LOH+ : 90-95 %
Les différents phenotypes
P
D
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
D côlon distal
P côlon proximal
BRAF mutation V600E
KRAS mutation 12-13
Barault et al. Cancer Res 2008;68:8541-46, Barault al. Int J cancer 2008;122:2255-59; & consortium colon CIT2
MSI +
(12%-15%)
Les différents phenotypes
D
P
P
P
P
P
P
P
P
P
D
D
P
P
P
D
P
P
P
P
D distal
P proximal
BRAF mutation V600E
KRAS mutation 12-13
P
MSI +
(12%-15%)
CIMP+ MSI + / CIMP+
18%
Barault et al. Cancer Res 2008;68:8541-46, Barault al. Int J cancer 2008;122:2255-59; & consortium colon CIT2
Les différents phénotypes
CIN +
P
P
D
D
D
P
P
P
P
P
P
P
D
D
D
D
D
P
P
P
P
P
D
D
D
D
D
D
D
D
P
P
D
D
D
D
D
D
D
D
P
P
D
D
D
D
D
D
D
D
P
P
D
D
D
D
D
D
D
P
P
P
D
D
D
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P
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P
D
D
D
D
D
D
P
P
P
P
D
D
D
D
D
D
D
D
P
P
P
D
D
D
D
D
D
D
P
P
D distal
P proximal
BRAF mutation V600E
KRAS mutation 12-13
MSI +
(12%-15%)
CIMP+ MSI + / CIMP+
18%
Barault et al. Cancer Res 2008;68:8541-46, Barault al. Int J cancer 2008;122:2255-59; & consortium colon CIT2
Les différents phénotypes
CIN +
P
P
D
D
D
P
P
P
P
P
P
P
D
D
D
D
D
P
P
P
P
P
D
D
D
D
D
D
D
D
P
P
D
D
D
D
D
D
D
D
P
P
D
D
D
D
D
D
D
D
P
P
D
D
D
D
D
D
D
P
P
P
D
D
D
D
P
P
P
P
D
D
D
D
D
D
P
P
P
P
D
D
D
D
D
D
D
P
P
P
P
D
D
D
D
D
D
D
P
P
D côlon distal
P côlon proximal
BRAF mutation V600E
KRAS mutation 12-13
Syndrome
MSI +
de LYNCH
CIMP+ MSI SPORADIQUES
18%
Barault et al. Cancer Res 2008;68:8541-46, Barault al. Int J cancer 2008;122:2255-59; & consortium colon CIT2
Dan Sargent et al.
1027 patients inclus dans des essais cliniques démontrant l’efficacité de la
chimiothérapie en situation adjuvante
MSI + (dMMR) 185 pts (18%)
Pas de chimiotherapie
5FU chimiothérapie
Mutations de KRAS et cancer colorectal
•
•
JL Bos … B Vogelstein Nature 1987
Mutations de RAS (Codons 12, 13, 61) – 27 tumeurs colorectales
•
Mutations de KRAS: 40% (n=11/27)
•
Localisées sur le codon 12 dans 81% des cas
•
Présentes dès le stade d’adénome
9%
Vogelstein N Engl J Med 1989
58%
KRASm
47%
Mutations de KRAS et cancer colorectal
Codons 12 et 13: hotspot de mutations (> 95% des cas)
23% (G12V)
COSMIC (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer)
http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/
35% (G12D)
81%
18% (G13D)
Exon 2
cetuximab panitumumab
Ligand
REGF
membrane
PIP2
P
P
Grb
hSOS
PIP3
PTEN
PI3K
PDK1/2
Ras/MAPK
Ras
pathways
AKT1/2
PI3K/AKT
pathways
mTOR
Raf
p21
p27
MEK1
MEK2
4EBP1
GSK3
VEGF
BAD
p70S6K
eIF4E
ERK1/2
Cell survival
Cell survival
Proliferation
Angiogenesis
Migration
transcription
Angiogenesis
apoptosis
Traduction
Meta-analysis KRAS
•
11 selected studies from randomized controlled phase II and phase III trials
Trial
Phase
Line of
chemotherapy
KRAS mutated
tumors
BSC versus BSC + Pmab (Amado)
III
3rd line
184 (43.1%)
BSC versus BSC + Cmab (Karapetis CO-17)
III
3rd line
164 (41.6%)
FOLFIRI versus FOLFIRI + Cmab (Van Cutsem CRYSTAL)
III
1st line
397 (37.%)
FOLFIRI versus FOLFIRI + Pmab (Peeters 2005-181)
III
2sd line
486 (44.9%)
FOLFOX4 versus FOLFOX4 + Cmab (Bokemeyers OPUS)
II
1st line
136 (43.2%)
Ox, 5FU versus Ox, 5FU + Cmab (Maughan COIN)
III
1st line
565 (42.9%)
FOLFOX4 versus FOLFOX4 + Pmab (Douillard PRIME)
III
1st line
440 (40.1%)
FLOX versus FLOX + Cmab (Tveit NORDIC VII)
III
1st line
195 (39.2%)
Ox-Ct/Bev versus Ox-Ct/Bev + Pmab (Hecht PACCE)
III
1st line
260 (39.1%)
Iri-CT/Bev versus Iri-CT/Bev + Pmab (Hecht PACCE)
III
1st line
86 (43.0%)
Cap, Ox, Bev versus Cap, Ox, Bev + Cmab (Tol CAIRO2)
III
1st line
206 (39.6%)
Total
Adelstein et al. Eur J Cancer 2011;47:1343-54
3119/7577 (41%)
Mutations de KRAS et réponse au cetuximab
• Marqueur prédictif de résistance au cetuximab (30 pts)
KRAS Status
KRAS muté(%)
KRAS wild type (%)
Répondeurs
Non répondeurs
Total
0 (0%)
13 (100%)
13
11 (65%)
6 (35%)
17
p=0,0003
• Multicentric and retrospective french study for validation (89 patients)
Tumor Response rate
14 (21,6)
100%
14 (58,3)
80%
progression
25 (38,4)
60%
40%
10 (41,7)
20%
0%
mutated
KRAS muté
n (%)
Lièvre et al. Cancer Res 2006; 66:3992-95
Lièvre et al. J Clin Oncol 2008; 26: 374-9
0 (0)
25 (38,4)
Wild-type
KRAS non
muté
n (%)
stabilisation
1 (1,1)
réponse
partielle
Partial response
réponse
Completecomplète
response
p=0,001
Mutations de KRAS et réponse au cetuximab
Chez les patients chimiorésistants
Survie sans progression
20
40
Semaine
M
0.75
1.00
60
80
100
NM
p=0.026
0.50
0.00
0.25
0.50
Survival probability
p = 0.0001
0
n=88 pts
0.25
0.75
1.00
n=88 pts
0.00
Survival probability
Survie globale
0
10
20
Mois
M
NM
KRAS status
Median PFS (95% CI)
Median OS (95% CI)
KRAS muté
KRAS non muté
10,1 sem (8-16)
31,4 sem (19-36)
10,1 mois (5.1-13)
14,3 mois (9.4-20)
Lièvre et al. J Clin Oncol 2008; 26: 374-9
Données confirmées par plusieurs études rétrospectives
30
Mutations de KRAS et réponse aux anti-EGFR
Chez les patients chimiorésistants
• Valeur prédictive des mutations de KRAS dans 2 essais randomisés contrôlés
HR: 0.68 (95% CI, 0.57 to 0.80)
P<0.001
HR: 0.99
P = 0.96
HR: 0.40 (95% CI, 0.30 to 0.54)
P<0.001
Jonker N Eng J Med
Karapetis N
Eng J Med
2007
2008
KRAS muté
KRAS WT
Van Cutsem J Clin Oncol
Amado J Clin Oncol
2007
2008
Enregistrement européen du panitumumab dans le CCRm
chimiorésistant et KRAS wild-type
Les mutations rares de RAS
Distribution des mutations sur les différents
codons
KRAS
1
12-13
37
38
Exon 2
59-61
97
97
Exon 3
85%
50% 32% 3%
94%
117-146
Exon 4
2%
13%
5.6% - 4.1%
ND
Exon 5
Cosmic database
Peters Clin Cancer Res 2013
Andre Ann Oncol 2012
7.4%
NRAS
1
12-13
37
38
59-61
Exon 2
Exon 3
42%
58%
4.6%
3.9%
3.7%
5.5%
97
97
117-146
Exon 4
150
151
189
Exon 5
Cosmic database
Peters Clin Cancer Res 2013
Andre Ann Oncol 2012
18
• Séquençage nouvelle génération de 288 tumeurs de patients traités
dans le cadre de 2 études
• Etude de phase III panitumumab versus BSC (Etude 408)
• Etude ouverte panitumumab versus BSC (Etude 194)
• Plusieurs gènes sont explorés de manière systématique sur l’ensemble
de la séquence codante
• NRAS
• BRAF
• PTEN
• PIK3CA
• TP53
• AKT1
• EGFR
• CTNNB1
Author Manuscript Published OnlineFirst on
January 16, 2013; DOI:10.1158/1078-0432.
Taux de réponse (Pts KRAS wild-type) en fonction
des autres mutations
Combined
Panitumumab + BSC
n=138
Gene
Status
N
Response rate %
(CI 95%)
NRAS
WT
MUT
126
9
17 (11-25)
0 (0-34)
BRAF
WT
MUT
107
13
17 (10-25)
0 (0-25)
PTEN
WT
MUT
122
9
16 (10-24)
11 (0-48)
PIK3CA
WT
MUT
117
10
15 (9-22)
20 (3-56)
TP53
WT
MUT
50
84
14 (6-27)
17 (9-26)
Peeters M Clin Cancer Res 2013
20
288 patients analysables
Phase III panitumumab
versus BSC
Impact prédictif:
Les mutations de NRAS
semble avoir un impact sur
la PFS
21
Conclusions
– Le phénotype MSI est un marqueur de bon pronostic;
• Il indique la possibilité d’une prédisposition génétique au cancer
du côlon (syndrome de Lynch)
• Il indique une possible résistance au 5FU
– La mutation KRAS est marqueur indispensable à la prise de
décision de la stratégie thérapeutique des patients atteints
d’un cancer colorectal
– D’autres mutations plus rares sont probablement
impliquées NRAS
De nouvelles altérations vont devoir être caractérisées afin
de donner accès à d’autres thérapies ciblées