Transcript Document PPT – 2Mo

FOLFIRI plus CETUXIMAB
VS
FOLFIRI plus BEVACIZUMAB
CCR 1ST LINE KRAS MUTATED
Pr Jean-Philippe SPANO
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
Median survival rates reporteD with colorectal
cancer treated with irinotecan-based regimens
(with focus in elderly)
Kohne, C.-H. et al. Oncologist 2008;13:390-402
Copyright ©2008 AlphaMed Press
Traitements cliniques Anti-EGF
Ligands
Anticorps
monoclonaux
(Cetuximab, Panitumumab,
Matuzumab, Nimotuzumab,
MDX447)
Inhibiteurs de la Tyrosine kinase
(Gefitinib, Erlotinib, CI-1033,
EKB-569, AEE788, Lapatinib,
PKI-166)
R
R
K
K
Transduction du signal
3
Mode d’action des anticorps anti-REGF
cetuximab
panitumumab
Action indirecte:
Action directe: inhibition du REGF
Antibody Dependent Cell Mediated
Cytotoxicity (ADCC)
Mutations KRAS et réponse au
cétuximab
n=88 pts
n=88 pts
0.75
0.50
Survival probability
0.50
0.00
0.25
p=0.026
0.25
0.75
p = 0.0001
0.00
Survival probability
1.00
Survie globale
1.00
Survie sans progression
0
20
40
60
Semaine
M
80
100
0
10
20
30
Mois
NM
M
Statut KRAS
Médiane SSP (95% CI)
Médiane SG (95% CI)
KRAS muté
KRAS non muté
10,1 semaines (8-16)
31,4 semaines (19-36)
10,1 mois (5.1-13)
14,3 mois (9.4-20)
NM
Lièvre et coll. J Clin Oncol 2008
KRAS status: Relevance confirmed in
CRYSTAL and OPUS studies
CRYSTAL study (KRAS wild-type)
1.0
Chemotherapy alone
CRYSTAL
KRAS wt
OPUS
KRAS wt
estimate
PFSPFS
ERBITUX + chemotherapy
70
HR=0.68
0.6
0.4
0.2
ERBITUX + FOLFIRI
0.0
FOLFIRI
4
6
0
61
59
2
50
40
43
37
30
20
10
16
18
HR=0.57
0.6
0.4
ERBITUX + FOLFOX
0
FOLFOX ERBITUX
(n=73) + FOLFOX
(n=61)
14
43% risk reduction for
progression
0.8
0.2
FOLFIRI ERBITUX
(n=176) + FOLFIRI
(n=172)
8
10
12
Time (months)
OPUS study (KRAS wild-type)
1.0
estimate
PFSPFS
Response rate (%)
60
32% risk reduction for
progression
0.8
0.0
0
2
FOLFOX
4
6
8
10
12
Time (months)
14
16
18
rhuMAb VEGF (Recombinant Humanized
Monoclonal Antibody to VEGF)
 Humanized to avoid
immunogenicity (93%
human, 7% murine).
 Recognises all isoforms of
vascular endothelial growth
factor, Kd= 8 x 10-10M
 Terminal half life 17-21
days
Routine oncology practicea
Phase III
clinical trial
Median OS with oxaliplatin-based
chemotherapy consistently >20 months
20 months
XELOX/FOLFOX4 alone (NO16966)1
Bevacizumab + XELOX/FOLFOX4
(NO16966)1
Bevacizumab + oxaliplatin-based
chemotherapy (German registry)2
Bevacizumab + FOLFOX (BRiTE)3
(n=701)
(n=699)
Bevacizumab + FOLFOX (BEAT)4
(n=552)
Bevacizumab + XELOX (BEAT)4
(n=346)
prospective, non-randomised
observational studies
Note: Cross-study comparison
24.4
23.6
25.9
23.0
(n=239)
23.4
(n=241)
21.7
(n=301)
0
aLarge,
27.0
(n=1093)
(n=94)
Bevacizumab + FOLFOX46
(Czech registry)
21.3
(n=312)
Bevacizumab + XELOX (BRiTE)3
Bevacizumab + XELOX (both to PD)
(MACRO)5
Bevacizumab + XELOX (Bev to PD)
(MACRO)5
19.9
29.5
10
20
Median OS (months)
30
1. Saltz et al. JCO 2008; 2. Arnold et al. ASCO GI 2010
3. Kozloff et al. Oncologist 2009; 4. Van Cutsem et al. Ann Oncol 2009
5. Tabernero et al. ASCO 2010; 6. Prausova et al. WCGC 2009
Median OS with irinotecan-based
chemotherapy consistently >20 months
Routine oncology practicea
Phase III
clinical trial
20 months
IFL alone (AVF2107g)1
(n=411)
Bevacizumab + IFL (AVF2107g)1
(n=402)
Bevacizumab + irinotecan-based
chemotherapy (German registry)2
(n=1075)
Bevacizumab + FOLFIRI (AVIRI)3
(n=209)
Bevacizumab + FOLFIRI (BRiTE)4
(n=279)
Bevacizumab + FOLFIRI (BEAT)5
(n=503)
Bevacizumab + XELIRI
(Czech registry)6
Bevacizumab + FOLFIRI
(Czech registry)6
prospective, non-randomised
observational studies
Note: Cross-study comparison
20.3
25.8
22.2
22.9
23.7
27.8
(n=74)
29.1
(n=111)
0
aLarge,
15.6
20
10
Median OS (months)
30
1. Hurwitz et al. NEJM 2004; 2. Arnold et al. ASCO GI 2010
3. Sobrero et al. Oncology 2009; 4. Kozloff et al. Oncologist 2009
5. Van Cutsem et al. Ann Oncol 2009; 6. Prausova et al. WCGC 2009
AVF2107g: OS benefit independent of biomarker
status
Median, months
Bevacizumab Placebo
HR
+ IFL
+ IFL
0.57
26.4
17.5
Biomarker
All subjects (n=267)
KRAS mutation
status
Mutant (n=78)
Wild type (n=152)
0.69
0.58
19.9
27.7
13.6
17.6
BRAF mutation
status
Mutant (n=10)
Wild type (n=217)
0.11
0.53
15.9
26.4
8.0
17.5
KRAS and BRAF
mutation status
Mutant (n=88)
Wild type (n=125)
0.67
0.57
19.9
27.7
13.6
21.7
p53 mutation status
Mutant (n=139)
Wild type (n=66)
0.54
0.67
27.7
NR
21.7
16.4
Positive (n=191)
Negative (n=75)
0.70
0.32
26.4
25.1
17.5
16.3
p53 overexpression
HR
0.2
Ince et al. JNCI 2005
0.5
1
2
5
Rationnel ……
• Quid de l’efficacité du bevacizumab chez des
patients KRAS mutés?
• Qq données rétrospectives: influence KRAS
mutation
– Pas de différence en termes d’efficacité sur le
bévacizumab mais valeur pronostique négative de
KRAS (Hurwitz et al, Oncologist 2009)
– AIO KRK-0604: efficacité équivalente entre CAPOX ou
CAPIRI plus bévacizumab (Reinacher-Schick A, et al,
ESMO 2010)
Schéma de l’étude: objectif RO ITT pour le
sous-groupe kras muté
Stintzing S, Ann Oncol
2012
CARACTERISTIQUES DES PATIENTS
Stintzing S, et al,
Ann Oncol 2012
REPONSE ET SURVIE
Stintzing S, Ann Oncol 2012
PFS et OS
Stintzing S, Ann Oncol 2012
SELON LES DIFFERENTES MUTATIONS
Stintzing S, Ann Oncol 2012
TOXICITE
Stintzing S, Ann Oncol 2012
DISCUSSION
• 1ère étude randomisée comparant de front
FOLFIRI plus cetux à FOLFIRI plus béva
• De manière remarquable, dans le bras cetux, des
taux de réponse de 44% (comparable à certaines
études) et pas de différence S comparé au bras
beva
• FOLFIRI plus beva: RO = 48% (Stintzing, 2012)
• IFL plus beva = 43% (Hurwitz, Oncologist 2009)
• CAPIRI plus beva = 57% (Reinacher-Schick,
ESMO 2010)
• FOLFIRI plus cetux : a control group?
• Différences entre le type de mutation en termes
de réponse (mutation 13 et sensibilité au cetux?)
CONCLUSION
• Quelques données rétrospectives d’efficacité
chez les patients KRAS mutés vis-à-vis du béva
• 1ère étude randomisée comparant cetux vs beva
• Valeur pronostique et prédictive des différents
types de mutation nécessite d’être définies de
manière prospective et aussi pour chaque type
d’AC
•  KRAS MUTATION: PREDICTIVE
REALLY OR PRONOSTIC VALUE
BASICALLY ?