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Cancérogénèse du cancer colique:
applications thérapeutiques
Journées DES CAEN
11 et 12 Octobre 2013
PLAN
• Quelques données épidémiologiques
• Mécanismes de carcinogénèse
• Applications thérapeutiques:
– Chimiothérapies
– Immunothérapies
• Anti EGF R
• Anti angiogéniques
– Perspectives thérapeutiques
PLAN
• Quelques données épidémiologiques
• Mécanismes de carcinogénèse
• Applications thérapeutiques:
– Chimiothérapies
– Immunothérapies
• Anti EGF R
• Anti angiogéniques
– Perspectives thérapeutiques
Cancer colorectal dans le monde
Prédominance dans les pays
industrialisés
Plus forte incidence en Australie,
Nouvelle Zélande et Europe de l’ouest
Quelques chiffres
En France :
3ème cancer le plus fréquent chez
l’homme après le cancer de la
prostate et celui du poumon
2ème cancer chez la femme après le
sein
2ème cause de mortalité par cancer
Cancer colorectal en France
PROBLEME DE SANTE PUBLIQUE
Incidence élevée
Nombre estimés de cas de cancers par localisation en France en 2000, Remontet et al.
Hommes et femmes
41 845
1- Sein
40 309
36 257
2- Prostate
3- CCR
27 743
4- Poumon
15 388
5- VADS
0
10 000
20 000
30 000
40 000
50 000
1975
1985
1995
2000
24 900
26 200
33 400
36 300
+ 50%
Cancer colorectal en France
Incidence élevée
4 000
hommes
52% des cas
entre 50 et 74
ans
femmes
3 500
3 000
2 500
2 000
1 500
6% des cas
avant 50
ans
1 000
500
0
0-14
15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84
>85
Nombre estimés de cas de CCR par tranche d’âge et par sexe en France en 2000, Remontet et al.
Le cancer du colon est
- sporadique dans 95% des cas
- héréditaire dans 5% des cas
Survie relative à 5 ans – Eurocare III
PLAN
• Quelques données épidémiologiques
• Mécanismes de carcinogénèse
• Applications thérapeutiques:
– Chimiothérapies
– Immunothérapies
• Anti EGF R
• Anti angiogéniques
– Perspectives thérapeutiques
Modèle de Vogelstein: Séquence adénome-cancer
1 000
adénomes
100
adénomes >1cm
composante villeuse
dysplasie sévère
25
cancers
• Le cancer colique passe par des
stades successifs marqués par une
augmentation de la vitesse de
croissance et une dédifférenciation.
• Vogelstein et al. en 1996: analyses
de séries de polypes et de tumeurs
sporadiques du colon pour des
mutations de gènes candidats.
Deux mécanismes de carcinogénèse colique
Instabilité chromosomique
Instabilité des microsatellites
• Mutations précoces/stade tardif
• Activation de proto-oncogène favorisant la croissance; ex: K-RAS
• Inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs inhibant la croissance cellulaire; ex: APC, TP53
• Mécanismes épigénétiques: hyperméthylation de promoteurs impliqués dans la réparation de
l’ADN, dysrégulation de microARNs
Deux mécanismes de carcinogénèse colique
Instabilité chromosomique
Cancers LOH+
Instabilité des microsatellites
Cancers MSI+
-80-85% des cancers
coliques sporadiques
-Aneuploïdie, pertes
chromosomiques
fréquentes (5q, 17p,
18q )
-Mutations fréquentes
des gènes APC, KRAS
et p53
-15% des cancers
coliques sporadiques
-Anomalies des gènes du
système MMR (mismatch
repair)
-Rôle: détecter et réparer
les erreurs de réplication
de l’ADN survenues au
cours de la mitose
-Retrouvé dans PAF
-Retrouvé dans
Syndrome HNPCC
Instabilité des microsatellites
• Atteinte séquences répétées dans régions codantes
• >80% des cancers MSI+: Hyper méthylation gène
hMLH1-> inactivation du gène et du système MMR
• Mutation gène BRAF
Mécanismes épigénétiques
• Méthylation des cytosines contenues
dans les ilots CpG situés au niveau des
promoteurs de certains gènes-> inhibe
leur expression
• Par l’intermédiaire de l’ADNméthyltransférase DNMT
• La sur-expression de la DNMT-1 peut
conduire à la transformation cellulaire
maligne
Contrôle de
l’expression génique
en régulant directement
ou indirectement
la transcription des gènes
Figure 2. : 1, 2 et 3 : exons ;
cercles blancs : CpG non méthylés ;
cercles noirs : CpG méthylés ; DNMT : DNA méthyl-transférase,
MBP : methyl-binding protein et HDAC : histone déacétylase.
Syndromes de prédisposition génétique
• PAF
• Tumeur LOH+
• Mutation germinale du gène APC
• Maladie autosomique dominante à pénétrance élevée
• HNPCC (Hereditary non polyposis colorectal cancer)
• Tumeur MSI+
• Mutation constitutionnelle d’un des gènes du système
MMR (hMSH2, hMLH1)
• Autosomique dominant
PLAN
• Quelques données épidémiologiques
• Mécanismes de carcinogénèse
• Applications thérapeutiques:
– Chimiothérapies
– Immunothérapies
• Anti EGF R
• Anti angiogéniques
– Perspectives thérapeutiques
Chimiothérapies conventionnelles
• 5 FU, 5-fluoro-uracile,
(fluoropyrimidine, inhibiteur de la
thymidilate synthase) associé à
l’acide folinique -> seul traitement
jusqu’en 1996
• Irinotecan: inhibiteur de
topoisomerase I
• Oxaliplatine
Combinaison -> amélioration survie des
patients
5-FU
TS=Thymidylate synthétase
Principales voies de carcinogénèse
•
•
•
•
Voie K-ras et PI3K/Akt
Voie APC/β-caténine
Voie du TGF-β
Voie p53
Voie K-ras et PI3K/Akt et Anti EGF-R
• Anti-epidermal growth factor receptor:
– Cetuximab/ERBITUX® anticorps monoclonal chimérique IgG1
– Panitumumab/VECTIBIX® anticorps monoclonal humanisé IgG2
• AMM: Cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type
sauvage exprimant l’EGF-R
– Cetuximab: en association avec une chimiothérapie ou en monothérapie après échec
d’un traitement à base d’oxaliplatine et d’irinotécan
– Panitumumab: en monothérapie après échec des protocoles de chimiothérapie
conventionnelle
• Gène KRAS muté = résistance aux anti EGF-R
Voie K-ras et PI3K/Akt
EGFR exprimé dans 60-80%
des cancers coliques
Fixation Ligand
Activation domaine tyrosine
kinase: autophosphorylation
Activation voies de
transduction intracellulaire
MAPK
Activation gènes cibles
(ex: c-MYC)
métastases
Anti EGF-R
Fixation Cmab, Pmab
Cetuximab
Panitumumab
internalisation et dégradation
du Rp, empêchant son
autophosphorylation
MAPK
inhibition transduction du
signal
Anti EGF-R
Mutation KRAS
La famille RAS= famille de proto-oncogènes codant pour des protéines G
Activation EGF-R -> fixation GTP sur protéine RAS
1
Mutation KRAS
2
En cas de mutation, la protéine
RAS possède une activité GTPase
réduite: Phosphorylation
permanente de la protéine RAS
Mutation activatrice shunte l’action
des Ac anti-EGFR car située en aval de
l’EGF-R
Activation des voies de
transduction intracellulaire
(RAS,RAF, MAPk)
= Transformation maligne
Résistance aux anti EGF-R
Mutation KRAS et cancer colorectal
Mutations de KRAS et
réponse à l’ERBITUX®
Mutation KRAS dans 40% les cancers
sporadiques (20 à 50% selon les
études)
Progression-free survival:
NM=31.4 weeks v M=10.1 weeks; p=.0001
Overall survival:
NM=14.3 months v M=10.1 months; p=.026
Résistance aux Anti EGF-R
-Taux de
phosphorylation
Mutation activatrice
de K-RAS
-Amplification
génique
-Différence
d’affinité
entre les
récepteurs et
leurs cibles
PTEN
mutations activatrices de PI3K
ou perte de fonction de PTEN
(gène suppresseur de tumeur)
Principale mutation
activatrice= B-RAF-V600E
PLAN
• Quelques données épidémiologiques
• Mécanismes de carcinogénèse
• Applications thérapeutiques:
– Chimiothérapies
– Immunothérapies
• Anti EGF R
• Anti angiogéniques
– Perspectives thérapeutiques
VEGF et anti-angiogénique
ANGIOGENESE
ASPHYXIE DE LA CELLULE !
VEGF et Anti-angiogéniques
PLAN
• Quelques données épidémiologiques
• Mécanismes de carcinogénèse
• Applications thérapeutiques:
– Chimiothérapies
– Immunothérapies
• Anti EGF R
• Anti angiogéniques
– Perspectives thérapeutiques
Perspectives thérapeutiques
• Immunothérapie
– Anticorps monoclonaux :
• Régorafénib
– Vaccination thérapeutique : stimuler la réponse immunitaire naturelle
contre la tumeur
• Interférence avec MiRNA
– Restaurer l’inhibition sur des ARNm de gènes pro-oncogènes
– Lever l’inhibition d’ARNm de gènes suppresseurs de tumeurs : TP53
Régorafénib
Inhibiteur de kinases à large spectre qui bloque plusieurs voies de
transduction cellulaire vers pro-oncogènes
Actuellement en ATU, en 2e ligne après avoir utilisé Iri, 5 FU, anti
VEGF et/ou EGFR
Etudes cliniques de phase III en cours
Autorisation de la FDA en déc 12
Vaccination thérapeutique
Favoriser la réponse immunitaire de l’organisme en lui présentant
des antigènes tumoraux
Interférence miRNA
• Prix Nobel de Médecine 2006
• Le principe
– Micro-ARN (ou miRNA) = simple brin qui vient se fixer sur
ARNmessager pour former un double brin qui ne peut être transcrit
– Soit miRNA bloque transcription protéine proto-oncogènes soit
protéine suppresseurs de tumeur
• Le principe thérapeutique : amener des miRNA exogènes ou
stimuler la création de miRNA endogènes pour faire pencher
la balance vers le côté suppresseur de tumeur
Enfin,