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Traitement des SPA rebelles aux anti TNFα
Dr. Elisabeth Palazzo
Service du Pr. Ph. Dieudé
Hôpital Bichat
Anti TNFα et SPA
révolution des années 2000
• 4 anti TNFα bientôt 5 avec le certolizumab
• 30 à 40% SPA ne répondent pas aux anti TNFα
• Pas de DMARD en dehors du rhumatisme psoriasique et des atteintes périphériques
• AINS restent le traitement de référence
SPA rebelles aux anti TNFα
•
•
•
•
•
Définition de l’échec à l’aide des scores
Confirmer l’échec
Primaire ou secondaire
Optimiser le traitement conventionnel
Optimiser les anti TNFα
Scores utilisés
BASDAI : Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
BASFI : Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index
BASFI
BASDAI
6 QS
ASAS
ASDAS
CRP
ASAS : Assessment of SpondyloArthritis international society
ASDAS : Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
Items à recueillir pour calculer les scores
BASDAI
ASAS
ASDAS
Q1 (fatigue)
+
‐
‐
Q2 (douleurs rachis)
+
+
+
Q3 (atteinte périphérique)
+
‐
+
Q4 (douleurs enthèses)
+
+
‐
Q5 (intensité RM)
+
+
‐
Q6 (durée RM)
Evaluation globale patient
+
+
+
‐
+
+
BASFI
‐
+
‐
VS/CRP
‐
‐
+
Critères de réponse
Amélioration de 20% de 3 des 4 items de l’ASAS ASAS 20
sans aggravation du 4ème
Amélioration de 40% de 3 des 4 items de l’ASAS ASAS 40
sans aggravation du 4ème
BASDAI 50
Amélioration de 50% du BASDAI
ASDAS amélioration majeure Diminution de 2 du score ASDAS
ASDAS amélioration importante
Diminution de 1,1 du score ASDAS
état d’activité
inactive
modérée
active
très active
ASDAS
<1,3
>1,3et<2,1
2,1<et<3,5
>3,5
SPA rebelles aux anti TNFα
Echec primaire absence de réponse au bout de 3 à 6 mois Echec secondaire
après réponse initiale immunogénicité
Optimiser le traitement après avoir confirmé le diagnostic
analysé les réponses aux QS du BASDAI
Immunogénicité
• Les Ac anti TNF (Infliximab, Adalimumab)
induisent des ADAb dans 25 % des cas le plus souvent au cours de la 1ère année
• Ces ADAb sont neutralisants et diminuent l’efficacité du traitement
• Leur apparition est limitée par le MTX
• Les récepteurs solubles (Etanercept) induisent des ADAb dans 5% des cas qui ne sont pas neutralisants
Optimiser le traitement
•
•
•
•
Anti TNFα
Conventionnel
Conventionnel
Anti TNFα
(Infliximab)
AINS
• Dose (5 mg/kg)
Infiltrations
• Intervalle (6 sem)
Signes extra‐articulaires • Dosage résiduel infliximab
et recherche d’ADAb
DMARD en cas d’atteinte périphérique ‐ Si taux faible et présence :
d’ADAb, rapprocher et/ou augmenter les doses ‐ MTX /SZ
‐ Si taux normal pas de ‐ Leflunomide en cas de modification
Rhumatisme pso
périphérique
Optimiser le traitement
Conventionnel
• Pas d’indication des DMARD en cas d’atteinte axiale
• Discussion du MTX dans le but de prévenir l’apparition d’ADAb
Anti TNFα
• Possibilité de rapprocher les injections d’Adalimumab
• Possibilité d’augmenter la dose de golimumab
• Pas d’intérêt d’augmenter la dose d’etanercept
Rotation des anti TNFα
• Changer d’anti TNFα et de mécanisme d’action ‐ Ac → Récepteur soluble
‐ Récepteur soluble → Ac
• DANBIO registre danois 1436 patients
– Recours 2ème anti TNF : 30% SPA, 40% Rhumpso
– Perte d’efficacité 2ème anti TNF 37% , puis 30%
– Recours 3ème anti TNF : 10%
Drug adherences by treatment course. Glintborg B. Ann Rheum Dis 2013;72:1149‐1155
©2013 by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism
Changer de classe thérapeutique
Lumière
intestinale
Cellules épithéliales
Inflammation/
MICI
Stress mécanique
Ostéoformation
CD
IL‐1R
TH17
IL‐17
IL‐22
IL‐6
IL‐1β
IL‐22
Inflammation
Microbiote intestinal
Perte osseuse
IL‐23R
Lamina
propria
Cellule TH17
IL‐1, IL‐23, IL‐6, IL‐17, IL‐22
Sites distants
Ankylose
IL‐17
IL‐23
IL‐23R
Sang
↑IL‐23
HLA‐B27 UPR
Ligament
CD3+
CD4‐
CD8‐
ROR‐γt
Spondylarthrite ankylosante Inflammation
Muscle
Tendon
Enthésite
ACR 2012 ‐ D’après Sherlock (725)
Changer de classe thérapeutique
TH17
Zhu Clinical Science2012;122:487
Changer de classe thérapeutique
TH17
Zhu Clinical Science 2012;122:487
Changer de classe thérapeutique
Aucun traitement n’a l’AMM dans les SPA hormis l’ustekinumab dans le rhumatisme psoriasique
Traitements utilisés dans la PR
Anakinra, Tocilizumab, Abatacept
• Pas d’étude contrôlée positive
• Etude Builder 102 patients naïfs d’anti TNFα
Tocilizumab/placebo
Pas de différence ASAS 20 ou ASAS 40
Sieper J. Ann Rheum Dis 2014;73:95
• Quelques courtes séries positives
• Surtout des cas cliniques très démonstratifs
Rituximab
•
•
•
•
•
Etude ouverte 24 semaines
10 naïfs anti TNFα/10 échec anti TNFα
Dose : 2g
Pas d’efficacité dans le groupe échec anti TNFα
Efficacité dans le groupe patients naïfs d’anti TNFα
– ASAS 40 :40%
– Rémission partielle :30%
– BASDAI 50 :50%
Song LH. Arthritis Rheum 2010;62:1290
Rituximab
• Registre AIR de SFR • 26 patients dont 23 échecs anti TNFα (9 rhumatisme psoriasique, 3 Crohn, 4 uvéites)
• 11 réponses pouvant se maintenir pendant 12 mois
Wendling D et al J Rheumatol 2012;39:2327
Nouvelles voies thérapeutiques
IL12/IL23/IL17/PDE4
En premier étudiées dans le rhumatisme psoriasique
Synthèse du rôle pathogénique de l’IL‐23 et du microbiote dans la SPA
Lumière
intestinale
Cellules épithéliales
Inflammation/
MICI
Stress mécanique
Ostéoformation
CD
IL‐1R
IL‐17
IL‐22
IL‐6
IL‐1β
TH17
IL‐22
Inflammation
Microbiote intestinal
Ankylose
IL‐17
IL‐23
Perte osseuse
IL‐23R
IL‐23R
Lamina
propria
Sang
↑IL‐23
HLA‐B27 UPR
Cellule TH17
IL‐1, IL‐23, IL‐6, IL‐17, IL‐22
Sites distants
Ligament
CD3+
CD4‐
CD8‐
ROR‐γt
Spondylarthrite ankylosante Inflammation
Muscle
Tendon
Enthésite
ACR 2012 ‐ D’après Sherlock (725)
Ustekinumab
anticorps anti fraction p40
•
Ustekinumab
• Ac humain contre la sous unité P40 commune à l’IL12/23
• Voie sous cutanée seul ou avec MTX
• AMM dans le psoriasis rebelle à 2 traitements systémiques (puvathérapie, MTX, ciclosporine)
• AMM dans le rhumatisme psoriasique non remboursé
Ustékinumab, un anticorps monoclonal
anti‐IL‐12/23 dans le rhumatisme psoriasique •
10
5
SDC = 2,01
0
‐5
‐10
‐15
0
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 %
Placebo (n = 310)
Variation du vdH mTSS
en fonction du temps (ITT)
1,4
par rapport à l’inclusion
15
Variation moyenne du vdH mTSS
Principales caractéristiques des 927 patients à l’inclusion – NAD : 14, CRP : 18 mg/l, vdH mTSS : 24
– ≈ 50 % sous MTX (PSUMMIT I et II) et ≈ 50 % en échec d’un anti‐TNF (PSUMMIT II)
Probabilité cumulée de progression structurale à S24 (vdH mTSS)
Variation du vdH mTSS
24
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Semaine 0
Placebo → UST 45 mg à S24 (n = 269)
Semaine 24
UST 45 mg (n = 308)
Semaine 52
UST 90 mg (n = 309)
Î Inhibition de la progression structurale dans le Rh Pso avec les 2 posologies d’ustékinumab à 24 semaines Efficacité structurale confirmée à 52 semaines Ritchling C. Ann Rheum Dis 2014
Ustekinumab
• Effet paradoxal rapporté chez 4 patients sous la forme de poussée de rhumatisme psoriasique chez des patients avec ou sans atteinte articulaire alors que l’atteinte cutanée s’améliorait
Stamel E. et al JAMA Dermatol 2013:149 :1410
Ustekinumab et SPA (TOPAS)
Etude prospective, ouverte, 24 semaines
•
•
•
•
•
•
ustekinumab : 90 mg sous cutanée (S0, S4, S16)
20 patients naïfs d’ anti TNFα
ASAS 40 : 65%
BASDAI 50 : 55%
ASDAS<1,3 : 35%
Résultats prometteurs à confirmer
Poddubnyy, et al Ann Rheum Dis 2014
27
Les stratégies d’inhibition du signal de l’IL‐17
n
o
Ac spécifique
anti-IL-17A
Ac spécifique
anti-IL-17F
IL-17A
p
Protéine de fusion
IL-17RA-Fc
Protéine de fusion
IL-17RC-Fc
Fragment Fc d’IgG
Ac spécifique
anti-IL-17RA
Peptides PLAD
solubles anti‐IL‐17RA
FN2
Région extracellulaire
FN1 de l’IL‐17RA
IL-17F
Ac spécifique
anti-IL-17RC
Souris seulement
Humains seulement
Secukinumab
• Anticorps anti IL17 A (Novartis)
• Intra Veineuse toutes les 3 semaines
• Psoriasis •
Étude FIXTURE : sécukinumab
Sécukinumab : anticorps monoclonal dans
les psoriasis avec atteinte
humanisé ciblant sélectivement l’IL‐17A
articulaire
•
29
Étude de phase III contrôlée, randomisée, en double insu, comparant sécukinumab
(150 et 300 mg) IV, étanercept et placebo dans le psoriasis cutané
192 patients avec Rh Pso concomitant par le HAQ-DI
– Âge : 47 ans, hommes : 55 %, poids : 87 kg, HAQ‐DI : 0,6 – Exposition antérieure : DMARD : 66 %, biologiques : 19 %
PASI 75
90
*
Répondeurs (%)
80
70
*
60
*
*
50
40
Sécukinumab 150 mg (n = 327)
Sécukinumab 300 mg (n = 323)
*
30
20
10
0
*
0
Étanercept (n = 323)
*
*
*
* p < 0,01
Placebo (n = 324)
HAQ-DI
0,1
Variation par rapport à l’inclusion
100
0,0
‐0,1
‐0,2
‐0,3
*
‐0,4
*
‐0,5
‐0,6
‐0,7
* p < 0,05
Sécukinumab 150 mg (n = 42)
Sécukinumab 300 mg (n = 45)
Étanercept (n = 36)
Placebo (n = 39)
‐0,8
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 53
Semaines
0
4
8
12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 53
Semaines
Î Efficacité majeure du sécukinumab dans le psoriasis cutané
Î Une piste prometteuse pour le rhumatisme psoriasique
Secukinumab et SPA
•
•
•
•
•
•
Double aveugle contre placebo
Perfusions 10 mg/kg à 3 semaines d’intervalle
24 patients (échec anti TNFα 50%)
Réponse ASAS 20 :61%
ASAS 40 : 40%
Résultats à confirmer
Baeten et al Lancet 2013; 382:1705
Brodalumab
• Ac humanisé anti récepteur de l’IL17
• Voie sous cutanée toutes les 2 semaines
32
Brodalumab anti récepteur IL17RA dans le (2)
rhumatisme psoriasique
ACR 20
DAS28
80
Répondeurs (%)
70
64,4
60
51,1
43,5
50
40
30
20
10
0
2 4
8
12
16
Placebo (n = 55)
Variation moyenne du DAS28
entre S0 et S24
Tous les patients à
brodalumab 280 mg
Tous les patients à
brodalumab 280 mg
0,2
0,0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
-1,0
-1,2
-0,89
-1,35
-1,53
-1,4
-1,6
-1,8
24
Brodalumab 140 mg (n = 57)
2 4
8
12
16
24
Semaines
Brodalumab 280 mg (n = 56)
Î Efficacité du brodalumab à la posologie de 280 mg/2 semaines dans le Rh Pso
Î Le plateau d’efficacité ne semble pas atteint à la fin des 24 semaines
Î Pas de différence en cas de traitement préalable par anti TNFα
2013 ‐ D'après Genovese
33
Inhibiteur de la PDE4
Surface cellulaire d’une cellule présentatrice d’antigène
• La phosphodiestérase 4 (PDE4) est une enzyme clé de la dégradation intracellulaire de l’AMPc
CMH classe II
Peptide
antigénique
Récepteur lymphocyte T/
Complexe CD3
β
B7-1
B7-2
α
α β
γ δ
CD28
Inhibiteur
PDE4
ε
Surface lymphocyte T
ACGs
ζζ
• L’aprémilast module la synthèse des cytokines pro‐inflammatoires
5’-AMP
cAMP
C
R R
C
PKA
IL-2
IFNγ
TNFα
NF-kB NFATp AP-1
• Voie orale
ATP
Schett G. Ther Adv Musculoskel Dis 2010;2:271
34
Apremilast dans le rhumatisme psoriasique
PDE4 dans le rhumatisme
Etude PALACE
pEsoriasique (2)
Réponse ACR 20 à S16
(ITT)
Réponse ACR au cours des 52 semaines
(per protocole)
40
28,6
*
30
20
31,3
**
70
Placebo
Aprémilast 20 mg x 2/j
Aprémilast 30 mg x 2/j
15,9
10
n=
176
175
176
0
Répondeurs (%)
Répondeurs (%)
50
58,7 %
60
ACR 20
50
40
31,9 %
ACR 50
30
18,1 %
20
ACR 70
10
0
* p = 0,0043 ; ** p = 0,0007 vs placebo
•
16
24
40
52 Semaines
n =
APR 20 mg
0
162
155
131
131
n =
APR 30 mg
164
153
144
138
Tolérance
– EI sévères à S24 : 1,1 %, 2,3 % et 3,4 % dans les bras aprémilast 30 mg, 20 mg et placebo, respectivement – EI fréquents : nausées (9 à 16 %), diarrhées (7 à 12 %), céphalées (3 à 9 %) avec un effet dose‐dépendant
Î Efficacité modeste de l’aprémilast chez des Rh Pso naïfs de DMARD à 16 semaines
par voie orale
2013 – D’après Wells Apremilast et SPA
•
•
•
•
•
Double aveugle contre placebo 12 semaines
Voie orale
38 patients Dose 60 mg
Résultats modestes
Pathan E. Ann Rheum Dis 2013;72:1475
Vieux médicaments
Le retour ?
• Bisphosphonates
– Maksymowych 2002 relative efficacité SPA à la dose de 60 mg/mois 6 mois
– Pas de confirmation des premiers résultats
– Nesidronate 100mg IV/mois (6 mois) vs Infliximab
Viapiana O. Rheumatol 2014;53:90
• Thalidomide
– Dose 100 à 300 mg
– BASDAI 50 :>50% effet suspensif
– Prévention des rechutes après arrêt etanercept
Deng X. Rheumatol Int 2013;33:1409
Conclusions
1. Hormis les anti‐TNFα et l’ Ustekinumab dans le rhumatisme psoriasique aucun biomédicament n’a l’AMM dans les SPA
2. Echec 1er anti‐TNFα : optimiser le traitement puis rotation des anti‐TNFα
3. En cas de CI ou intolérance aux anti‐TNFα: rituximab et l’ustekinumab 90 à discuter
4. Echec des anti‐TNFα :
‐ Nouvelles voies thérapeutiques
‐ Tocilizumab/Abatacept
‐ Vieux médicaments
Avenir
• Nouveaux anti IL23
• Nouveaux anti IL17
• Anticorps bi spécifiques Anti‐IL‐17
Anti‐TNF
+
Anti‐TNF/IL‐17 DVD‐Ig™