Transcript AUTOIMMUNITE-MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES Introduction

AUTOIMMUNITE-MECANISMES
PHYSIOPATHOLOGIQUES
Introduction
- existence de récepteurs pour auto AG dans notre génome
- éducation thymique: élimination des clones très auto- réactifs (apoptose)
- différences entre T et B ( mais rôle des T helper)
Professeur Monique Capron Pharma IV 2008
AUTOIMMUNITE-MECANISMES
PHYSIOPATHOLOGIQUES
Autoimmunité = Processus Physiologique
(clones Lc T autoréactifs de faible affinité)
Anomalies de l’éducation des Lc T
ou conditions particulières d’exposition à l’antigène
+ facteurs environnementaux/ génétiques/ hormonaux
maladies autoimmunes (MAI)
Définitions
autoAg
autoAc
MAI: S.O/ N.S.O
4fonda
Augmentation de la prévalence des maladies autoimmunes
Un problème majeur de Santé Publique
3ème de cause de morbidité dans les pays développés (6 à 7 %)
Pour 100 000 habitants:
Diabète de type 1: 200 à 400
Lupus: 100
Polyarthrite rhumatoïde: 800
Sclérose en plaque: 10
Thyroïdite: 1000
Maladie de Basedow: 200-100
Très forte augmentation dans les Pays En Développement (diabète)
CLASSIFICATION DES MAI
Selon les organes - cibles
- MAI spécifiques d’organes (S.O.)
La RI est dirigée contre un Ag cible spécifique d’un seul organe ou d’une seule glande
( ex: thyroide ou pancréas)
- MAI non spécifiques d’organes ou systémiques
(N.S.O.)
La RI est dirigée contre des Ags cibles présents dans de nombreux organes
et implique donc plusieurs organes et tissus
(ex : noyaux cellulaires)
5fonda
Comparaison entre les maladies spécifiques
et non - spécifiques d’organe
Spécifique d’organe
Non - spécifique d’organe
Antigène
Surtout situé dans
des organes spécifiques
Dispersé au travers
de l’organisme
Lésions
L’antigène dans l’organe
est la cible d’une attaque
immunitaire
Dépôt de complexes immuns
Systémiques, notamment dans
les reins, articulations et peau
Avec d’autres
maladies spécifiques
d’organe
Avec d’autres maladies
non - spécifiques
d’organe
Superposition
Maladies spécifiques
d’organe
Maladies
non - spécifiques
d’organe
Thyroïde
Noyau
Estomac
CLASSIFICATION DES MAI
Selon les organes - cibles
- MAI spécifiques d’organes
- MAI non spécifiques d’organes
Selon les mécanismes pathogènes
- MAI à autoAc (type II):
anémie hémolytique auto-immune/thyroidite
-MAI à immuncomplexes (type III)
Lupus erythémateux disséminé/PR
-MAI à Lc T (type IV)
Diabète insulinodépendant/psoriasis/SEP
et Immuncomplexes
AUTO-AC
MAI5
IMMUN
COMPLEXES
MAI6
CLASSIFICATION DES MAI
Selon les organes - cibles
- MAI spécifiques d’organes
- MAI non spécifiques d’organes
Selon les mécanismes pathogènes
- MAI à autoAc (type II)
- MAI à immuncomplexes (type III)
- MAI à Lc T (type IV)
Selon la classe de CMH
- MAI associées à HLA classe I (SA/Psoriasis)
- MAI associées à HLA classe II (DID/PR)
MAI = MULTIFACTORIELLES
Facteurs génétiques
- modèles animaux/études familiales
- association HLA/maladie
Facteurs exogènes
- agents pathogènes
- médicaments
- UV
Facteurs hormonaux
Facteurs inflammatoires
Prédisposition génétique
Formes familiales et concordance de maladies chez jumeaux monozygotes
Différences ethniques
Modèles animaux (souris NOD, NZB….)
 Haplotype HLA (CMH classe I et classe II)
 présentation d’épitopes auto-immuns augmentée
 présentation inefficace d’autoAgs dans le thymus
Notion de composante génétique sans gène anormal
Transmission d’un facteur de risque, pas d’une maladie
Association entre HLA et maladies autoimmunes
Maladie d’Addison
(glande surrénale)
B8
DR3
B8
Diabète insulino dépendant
(type I ou juvénile)
DR3
DR4
25
DR3/4
Polyarthrite rhumatoïde
B8
DR4
1
2
3
4
5
6
7
14
Risque relatif
Spondylarthrite ankylosante
HLA-B27
90-100
Prédisposition génétique
Polymorphisme de gènes impliqués dans la régulation immunitaire
 gène AIRE
 gène Foxp3 (IPEX, syndrôme lié à X)
 CTLA4 (Maladie de Graves (Basedow), Diabète de type 1)
 gènes des composants du complément (déficit en C1q, C2, C4)
 gène lpr: déficit en Fas (modèle murin)
Prédisposition hormonale
Association entre sexe et maladies autoimmunes
Incidence du ratio Femme / Homme
LED
Polyarthrite rhumatoïde
Sclérodermie
Syndrome de Sjögren
Thyrotoxicose de Graves
2
4
6
8
10
Facteurs de l’environnement
Médicaments, Stress, exposition UV…..
 Le métabolisme des médicaments est susceptible de modifier les composants du soi
Néo-antigènes
Pas de tolérance
Exemple: apparition de lupus après exposition à la procaïnamide
 UV (lupus)
Poussières minérales, produits chimiques
ANOMALIES DU
SYSTEME IMMUNITAIRE
Rupture de tolérance au « soi »
-altération de l’éducation thymique
(anomalies de l’apoptose)
-rôle inducteur des Ags (autoAg)
•
« soi » ignoré
« soi » exclu
« soi » modifié
« soi » mimé
Expression inappropriée de CMH classe II
Anomalies des lymphocytes B
6fonda
7fonda
Fas =
apoptose
Bcl2 =
apoptose
9fonda
8fonda
10fonda
11fonda
Diagnostic des MAI
- Immunofluorescence indirecte
- Immunoprécipitation en gélose (Ouchterlony)
AutoAcs
=marqueurs MAI
- ELISA
- ImmunoTransfert (Western Blot)
- RIA (Test de Farr)
Valeurs
pronostics
Evolution
Spécificité
Sensibilité
VARIABLES
Diagnostic délicat
Dialogue clinico-biologique
Anticorps spécifiques d’organe (SO)
Syndrome
de Goodpasture
Maladie
d’Addison
Maladies bulleuses
autoimmunes
Rein
Poumon
Surrénale
Peau
Anti GBM
Anti - Peau
Anti surrénale
Thrombopénie
Plaquettes
Anti - GP
Anti - Insuline
Anti - R
à l’ACH
Globules
rouges
Anti - Myéline
Nerf
Neuropathie
Estomac
Anti - FI
SO
Anti - GR
Anémie
hémolytique
Maladie
de Biermer
Pancréas
Anti - Thyroglobuline
Anti - TPO
Anti - TSH R
Jonction
neuro musculaire
Thyroïde
Diabète
Insulino
dépendant
Thyroïdite de
Hashimoto
Myasthénie
Maladie de Basedow
Anticorps non spécifiques d’organe (NSO)
Anti Réticulum (LKM1)
Anti Mitochondrie (M2)
Anti Actine
Hépatite autoimmune (type 2)
Cirrhose biliaire primitive
Hépatite autoimmune (type 1)
Anti - Kératine
AntiEndomysium
NSO
Polyarthrite rhumatoïde
Maladie coeliaque
Anti Centromètre
Ac ANTINUCLEAIRES
Sclérodermie systémique
Anti - DNA natif
LED
(60 - 98 %)
Anti - La / SSB
Anti Sm
LED
(30 %)
Anti - RNP
Anti Histones
LED
Connectivite mixte
LED (30 – 40 %)
LI (100 %)
PR
LED
Goujerot - Sjögren
Anti - Ro / SSA
LED
Goujerot - Sjögren
Traitement des maladies autoimmunes
Objectifs
Prévenir les poussées de la maladie
S’opposer à l’évolutivité des atteintes viscérales
Préserver l’insertion socioprofessionnelle
Guérir la maladie en évitant effets indésirables
TRAITEMENT DES MAI
Contrôle métabolique
Immunosuppresseurs
Anti-inflammatoires
Manipulations immunitaires
16fonda
Mécanismes d’induction des réponses autoimmunes
Inflammation
et HSR locale
Libération de
l’antigène
séquestré
macrophage
activé
THSR
Expression inappropriée
du CMH sur des cellules
non - APC
Epithélium du
tissu cible
IFN g
TCR
Molécule
de classe I
du CMH
Molécule
de classe II
du CMH
CD8
CD4
Lésion
tissulaire
IL - 2
Cellule Th
Cellule Th
activée
Cellule Th
Cellule Tc
CTL
APC avec un
Ag cross-réactif
(mimétisme moléculaire)
Y
Aide
Cellule Th
Y
Ac contre les
autoantigènes
Cellule B
Plasmocyte
Activation polyclonale
LES MALADIES AUTOIMMUNES (MAI):
Genéralités
Emmanuel Hermann- EC-pharma 2007
Comparaison entre les maladies spécifiques
et non - spécifiques d’organe
Spécifique d’organe
Non - spécifique d’organe
Antigène
Surtout situé dans
des organes donnés
Dispersé au travers
de l’organisme
Lésions
L’antigène dans l’organe
est la cible d’une attaque
immunitaire
Dépôt de complexes immuns
Systémiques, notamment dans
les reins, articulations et peau
Avec d’autres
maladies spécifiques
d’organe
Avec d’autres maladies
non - spécifiques
d’organe
Superposition
5fonda
MAI5
MAI6
Mécanismes physiopathologiques des maladies auto-immunes
Historique
Début 1900: Paul Erlicht:
description de la notion d’ »Horror autotoxicus »
Années 1950: Macfarlane Burnett:
description de la séléction clonale=élimination des clones autoréactifs
Aujourd’hui:
chaque individu contient des cellules autoréactives reconnaissant des
autoantigènes: nécessité de mécanismes de contrôle
Maladie auto-immune = rupture de la tolérance immunitaire qui contrôle
l’activité des lymphocytes T et B vis-à-vis d‘autoantigènes exprimés par
les organes et les tissus de l’organisme
AutoAntigène: Ag du soi
AutoAnticorps: Acs contre AutoAgs, anticorps naturels (Facteurs rhumatoïdes)
Mécanismes physiopathologiques des maladies auto-immunes
Un potentiel auto-immun existe chez tous les individus
Les acteurs de la tolérance du soi
 Moelle osseuse (LcB): sélection négative, anergie
Centrale
Tolérance
aux auto Ags
 Education thymique (Lct)
 Sélection négative
 Expression d’Ags de la périphérie (AIRE)
 Elimination des clones autoréactifs
 Echappement à la tolérance
• Pas d’Ag du soi présenté
• Faible avidité
 Sélection de lymphocytes T régulateurs
(CD4+CD25+Foxp3+)
Périphérique
Contrôle du répertoire immunitaire
auto agressif
 Ignorance (absence de CMH ou de costimulation)
 Anergie et apoptose (Fas et Bcl2) pour LcB et LcT
 Rôle des cellules dendritiques
 Lymphocytes régulateurs:
 CD4+CD25+
 Lc T CD4+ Th3 : production TGF-b
 Lc T CD4+ Tr1: production IL-10
Mécanismes de déclenchement de l’auto-immunité
(multifactorielles)
Hypothèses sur les mécanismes de rupture de la tolérance naturelle
1) Activation des cellules autoréactives ignorantes
a) Rupture des barrières naturelles=libération des autoAgs séquestrés
(chambre antérieur de l’œil, cerveau, spermatozoïdes)
b) Antigènes cryptiques présentés par CMH
c) Mécanismes d’apoptose
2) Activation des cellules autoréactives anergiques
a) Le mimétisme moléculaire
- Ag du streptocoque/myosine (Rhumatisme articulaire aigüe)
- Mycobactéries/protéines du stress (Polyarthrite rhumatoïde)
- Virus Coxsackie/GAD (Glutamate décarboxylase; diabète de type I)
b) Activation des cellules présentatrices d’Ag
c) Stimulation polyclonale non spécifique
- Lc B (LPS, motifs nucléiques/récepteurs Toll, complexes immuns (IgG2a et FR)
- Lc T (IFN-a)
3) Défaut de délétion des cellules autoréactives
4) Rupture de tolérance induite par les cellules T régulatrices
5) Soi mimé=modification du soi par les médicaments
- Méthyldopa (anémies hémolytiques autoimmunes)
- procaînamide (Lupus)
Mécanismes d’induction des réponses autoimmunes
Inflammation
et HSR locale
Libération de
l’antigène
séquestré
macrophage
activé
THSR
Epithélium du
tissu cible
IFN g
TCR
Molécule
de classe I
du CMH
Molécule
de classe II
du CMH
CD8
CD4
Lésion
tissulaire
IL - 2
Cellule Th
Cellule Th
activée
Cellule Th
Cellule Tc
CTL
Y
DC
Présentation
de l’autoantigène
Aide
Cellule Th
Y
Ac contre les
autoantigènes
Cellule B
Plasmocyte
Activation polyclonale
Mécanismes physiopathologiques des maladies auto-immunes
Conclusion
Les maladies auto-immunes sont multifactorielles
Fond génétique
Anomalie de l’éducation des Lc T
Anomalies des LcB
Anomalies des mécanismes de régulation
Environnement
Expression inappropriée des molécules de CMH
Rôle inducteur des autoAgs
« soi exclu » séquestrations
« soi ignoré » absence de présentation
« soi modifié » médicaments
« soi mimé » infections
Anticorps spécifiques d’organe (SO)
Syndrome
de Goodpasture
Maladie
d’Addison
Maladies bulleuses
autoimmunes
Rein
Poumon
Surrénale
Peau
Anti MBG
Anti - Peau
Anti surrénale
Thrombopénie
Plaquettes
Anti - GP
Anti - Insuline
Anti - R
à l’ACH
Globules
rouges
Anti - Myéline
Nerf
Neuropathie
Estomac
Anti - FI
SO
Anti - GR
Anémie
hémolytique
Maladie
de Biermer
Pancréas
Anti - Thyroglobuline
Anti - TPO
Anti - TSH R
Jonction
neuro musculaire
Thyroïde
Diabète
Insulino
dépendant
Thyroïdite de
Hashimoto
Myasthénie
Maladie de Basedow
Anticorps non spécifiques d’organe (NSO)
Anti Réticulum (LKM1)
Anti Mitochondrie (M2)
Anti Actine
Hépatite autoimmune (type 2)
Cirrhose biliaire primitive
Hépatite autoimmune (type 1)
AntiEndomysium
Anti - Kératine
Maladie coeliaque
NSO
Polyarthrite rhumatoïde
(FR)
AntiANCA (polynucléaires)
Vascularites, Glomérulonéphrites
Anti Centromètre
Ac ANTINUCLEAIRES
Sclérodermie systémique
Anti - DNA natif
LED
(60 - 98 %)
Anti - La / SSB
Anti Sm
LED
(30 %)
Anti – U1RNP
LED
Connectivite mixte
ribonucléoprotéines
Anti Histones
LED (30 – 40 %)
LI (100 %)
PR
LED
Goujerot - Sjögren
Anti - Ro / SSA
LED
Goujerot - Sjögren
ribonucléoprotéines
Traitements des maladies autoimmunes
Stratégies
 Suppression des auto-anticorps
Plasmaphérèses
 Mécanismes non spécifiques sur l’activation des Lc et sur les cytokines
 Corticoïdes (Prednisolone)
 Cyclosporine A (LcT)
 Azathioprine (division cellulaire LcT et B)
 Méthotrexate (anti-inflammatoire, Lc T)
 Cyclophosphamide (LcB et LcT)
 Modification de la réponse immunitaire = Immunothérapie
 Inhibition des Lc T (anti-CTLA4, anti-CD3)
 inhibition des Lc B (anti-CD20=rifluximab; neutralisation de BAFF[belilumab],
CD40L)
 Inhibition des cytokines (Anti-TNF-a=influximab)
 Immunoglobulines polyvalentes
16fonda
EXEMPLES DE MAI
I. DIABETE
MAI
Did
- Auto Ac
(0.2 - 0.4 %)
S.O.
de type I
anti-cytoplasme (ICA) (70-80 %)
anti-surface ( ICSA)
anti-insuline (16 - 30 %)
anti-récepteur de l’insuline
- CTL
- HLA DR3, DR4
II. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE (1 % à 3%)
Clinique
Pathologie
Etiologie
- facteurs hormonaux
- facteurs génétiques
- facteurs environnementaux
II. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
Immunologie = activation polyclonale B
- auto-Ac (FR, AAN, AC antikératine)
- complexes immuns pathogènes
- cytokines proinflammatoires
HS
type III
II. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
Diagnostic
- clinique (radiologique)
-Immunologique: FR
peu d’AC anti ADN
Facteurs rhumatoïdes: FR
Auto AC anti-Ig
- retrouvés dans PR
- souvent IgM (IgG, IgA)
- présence dans autres pathologies
Techniques de détection
- agglutination Latex
- R. de Waaler Rose
- précipitation d’IgG agrégées
- ELISA ou RIA en phase solide
Détermination quantitative
- atteinte articulaire
- manifestations extraarticulaires
- efficacité traitement
II. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
Traitement
AINS
Antirhumatismaux
Anti-inflammatoires stéroïdiens
IS
Anticytokines
III. LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE (0.5 à 1.5 ‰)
Clinique
Etiologie
Immunologie
anomalies LcT
anomalies LcB
AC antinucléaires
Cellules de Hargraves
ADN
Histones
ARN
Ag nucl.
sol.
III. LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE
Pathogénie
Dépôt d’immuncomplexes: HS type III
coagulation (Syndrome des antiphospholipides)
lupus anticoagulant
Lupus induit
Anticorps antiphospholipides (APL)
Anticardiolipines
Autres anticorps
antiphospholipides
Anticoagulant circulant
(Antiprothrombinase)
APL
Syndrome des
antiphospholipides
primitif
Autres
Cancer
Hémopathies
Maladies
autoimmunes
Maladies
infectieuses
LED
Syphilis
Lyme
III. LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE
Traitement
AINS
CS ± IS
antimalariques
EVENTAIL DES MALADIES AUTOIMMUNES
Spécifique d’organes
Thyroïdite de Hashimoto
Myxoedème primaire
Anémie pernicieuse
Maladie d’Addison
Diabète sucré insulino-dépendant
Pemphigoîde
Sclérose en plaques
Anémie hémolytique autoimmune
Purpura thrombocytopénique
Hépatite (HBs Ag négatif) chronique active
Polyarthrite rhumatoïde
Sclérodermie
Non - spécifique d’organes
Lupus érythémateux disséminé