Slide 1

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 2

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 3

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 4

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 5

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 6

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 7

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 8

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 9

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 10

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 11

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 12

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 13

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 14

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 15

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 16

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 17

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 18

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 19

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 20

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 21

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 22

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 23

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 24

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 25

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 26

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 27

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 28

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 29

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 30

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 31

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 32

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 33

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 34

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 35

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 36

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 37

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 38

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 39

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 40

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 41

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 42

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 43

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 44

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 45

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 46

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 47

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 48

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 49

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 50

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 51

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 52

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 53

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 54

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 55

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 56

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 57

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 58

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 59

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 60

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 61

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 62

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 63

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 64

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 65

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 66

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 67

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 68

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 69

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 70

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 71

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 72

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 73

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 74

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 75

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 76

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 77

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 78

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 79

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 80

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 81

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 82

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 83

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 84

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 85

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 86

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 87

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 88

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 89

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 90

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 91

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 92

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 93

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 94

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 95

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 96

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 97

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 98

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 99

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 100

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite


Slide 101

Béatrice André
Service de Rhumatologie
CHU Sart Tilman



Le lupus érythémateux disséminé



La sclérodermie



Le syndrome de Sjögren



La polymyosite et la
dermatopolymyosite

Le lupus
érythémateux
disséminé

Le lupus érythémateux
Maladie essentiellement féminine surtout
pendant la période de reproduction ( 12:1
avant la ménopause vers 2:1)
 Pic incidence de 15 à 45 ans
 Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000
habitants selon race et région du globe
 FR : hormonaux, environnementaux (UV),
viraux (EBV), stress psychologique


Interactions
cellulaires
dans le lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J
Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires
Retrouvés chez 95 à 98 % des patients
 Plusieurs patterns
 Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3%
d’individus sains)
 Présents jusqu’à 10 ans avant le
diagnostic de lupus
 ENA (extractable nuclear antigen) : anti
– Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (antiLa), anti ribosome, anti ds -DNA


Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythmateux
disséminé

Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Manifestations
cliniques

Marqueurs biologiques du lupus
Chute des taux de complément (C3,
C4,CH50)
 Présence de complexes immuns
circulants
 VS >> CRP
 Analyses urinaires : hématurie,
protéinurie, leucocyturie, présence de
cylindres


Manifestations générales


Fatigue



Fièvre (DD : lupus versus autres
causes)



Raynaud sans modification à la
capillaroscopie



Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculosquelettiques
Habituellement plutôt
des arthralgies
inflammatoires mais
authentiques arthrites
possibles, non érosives
habituellement
 myosite
 ONA
 fibromyalgie


Atteinte hématologique
Anémie : d’origine inflammatoire
chronique, par déficit martial ou auto
immune
 Leucopénie : habituellement modérée,
accompagnée ou non d’une neutro ou
lymphopénie
 Thrombopénie : isolée ou dans le cadre
d’une poussée sévère , possible purpura
thrombotique thrombocytopénique


Atteinte neurologique
Système nerveux central
:
 Céphalées
réfractaires
 Epilepsie
 Etat confusionnel aigu
 Troubles cognitifs
 Psychose
 Anxiété
 Troubles de l’humeur
 Accidents cérébro
vasculaires
 Mouvements
anormaux
 Myélopathie
 Méningite aseptique

Système nerveux
périphérique
 Atteinte des nerfs
craniens
 Polyneuropathie
 Mono- ou multinévrite
 Syndrome plexus
 Syndrome de Guillain
Barré
 Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale


Atteinte des vaisseaux mésentériques :
ulcérations, perforations, saignements
digestifs
 Vascularite
 Thromboses dans le cadre du syndrome anti

phospholipide

Pancréatite
 Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite
chronique active, hépatite granulomateuse,
stéatose, thrombose des vaisseaux
hépatiques
 Péritonite (sérite)
 Rare : œsophage, entéropathie exsudative


Atteinte pulmonaire
Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 %
des patients : douleurs >> atteinte RX
 Pneumonie lupique :


 Aiguë : souvent poussée multi-systémique

de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie,
parfois hémoptysie. Evolution très rapide.
DD avec tableau infectieux.
 Chronique : atteinte interstielle

Hémorragie alvéolaire (vascularite)
 Hypertension artérielle pulmonaire
 Divers : bronchiectasies, BOOP


Atteinte cardiaque
Péricardite (sérite ou dans le cadre
d’une atteinte rénale sévère)
 Myocardite (parfois à bas bruit)
 Endocardite d’évolution variable – le
plus fréquemment épaississement mitral
ou aortique – endocardite verruqueuse
de Libman – Sacks
 Atteinte coronaire : rare vasculite –
thrombus sur APL – mais surtout
athérosclérose secondaire aux stéroides


Atteinte rénale
Une des plus sévères manifestations
lupiques
 Manifestations cliniques variables : de la
forme silencieuse au syndrome
néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale
terminale (10 %)
 Glomérulonéphrite lupique (la plus
fréquente) – atteinte tubulo interstitielle –
microangiopathie thrombotique –
vasculopathie notamment secondaire à
l’athérosclérose


Biopsie indispensable

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe I : lésions
mésangiales
minimes
 Classe II : lésions
mésangiales
prolifératives


Classe II

Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie
Classe III : néphrite
lupique focale atteinte
proliférative endo
ou extracapillaire,
focale ou
segmentaire,
touchant < 50 %
des glomérules
 III (A) – III (A/C) –
III ( C)


Classification OMS revue en
2003 par la société
internationale de néphrologie




Classe IV :
néphrite lupique
diffuse – atteinte
proliférative endoou extra capillaire
touchant ≥ 50 %
des glomérules –
forme segmentaire
ou globale
IV-S (A) – IV-G (A)
– IV-S (A/C) – IV-G
(A/C) – IV-S (C) –
IV-G (C)

Syndrome des anti-phospholipides
Atteinte multisystémique auto –immune
associant des thromboses veineuses ou
artérielles récurrentes et/ou des pertes
fœtales liées à la présence d’anticorps
anti phospholipides
 Associé ou non à une autre maladie
auto-immune dont le lupus (formes
primaires ou secondaires)


Syndrome des anti-phospholipides
Fausses couches récurrentes,
accouchements prématurés, éclampsie,
retard de croissance IU
 Thrombopénie (DD : purpura
thrombocytopénique thrombotique,
coagulation intravasculaire disséminée,
HELLP syndrome)
Diagnostic
Présence d’anticardiolipine, anticoagulant
lupique, anti β2 GP1


Critères ACR révisés 1997
Rash malaire
Rash discoïde
Photosensibilité
Ulcères oraux
Arthrite non érosive
Pleurésie ou
péricardite
Atteinte rénale :

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.



Protéinurie > 0,5 g/24h
Présence de cylindres
urinaires

Atteinte neurologique :

8.



Épilepsie
Psychose
En l’absence d’autres
causes

Atteinte hématologique

9.

Anémie hémolytique avec
réticulocytose
10. Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2
fois
11. Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2
fois
12. Thrombocytémie <
100000/mm3
9.

10.




Désordre immunitaire

11.

Anticorps antinucléaire

Anti DNA natif
Anti Sm
Anti phospholipide (
anticoagulant lupique ou anti
cardiolipine ou faux syphilis)

LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps

Traitements
AINS : symptômes ostéo articulaires,
céphalées, sérite - !! Rein !!
 Corticostéroides :


 doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans

les arthrites, sérites, atteintes cutanées
 Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de
1g/j pendant 3 jours dans les atteintes
rénales, du SN, vasculites, pneumonies
aiguës
 Régression progressive pour maintenir la
plus petite dose efficace possible

Traitements


Antimalariques : hydroxychloroquine
(Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j
 Dans le lupus faiblement à modérément

sévère – thérapie adjuvante dans les lupus
sévères
 Suivi ophtalmologique
 Effets secondaires : troubles digestifs,
éruption cutanée, anémie hémolytique si
déficit en G6PD , rétinopathie
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j –
 agent d’épargne stéroidienne dans les

formes faibles à modérées – maintenance
après le cyclophosphamide dans les formes
sévères
 Effets secondaires : troubles digestifs,
atteinte médullaire (voire pancytopénie si
déficit en thiopurine méthyltransférase) ,
pancréatite, cancers
 Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs


Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à
3 g/j en deux doses
 Aussi efficace que le cyclophosphamide en

induction et que l’azathioprine en
maintenance dans la néphrite lupique
 Alternative probable azathiorpine pour le
lupus non rénal
 Effets secondaires : troubles digestifs,
altération de l’hémogramme
 Tératogène

Immunosuppresseurs


Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem
 Dans les formes cutanéo articulaires à titre

d’épargne stéroidienne
 Effets secondaires : toxicité hématologique et
hépatique – réduction de dose si altération
fonctionnelle rénale
 Tératogène mais délai avant conception court
(www.lecrat.org)


Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40)
mg/j
 Dans les formes légères à modérées de lupus
 Effets secondaires : troubles digestifs, HTA,

hépatotoxicité, PNP
 tératogène

Immunosuppresseurs


Cyclophosphamide (endoxan°) : formes
sévères
 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois –








protocole NYH
500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6
cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique)
+ bolus de stéroides
Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil
Effets secondaires : infections, hématotoxicité,
stérilité, cystite hémorragique

Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) ,
ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide,
immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de
moëlle

Traitement antihypertenseur,
dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques
Anti interferon, IL6,

Anti CD
40 L

Grossesse et lupus
Anomalie de développement des artères
spiralées placentaires (12 à 16 semaines
de grossesse)
 Production oestrogènes placentaires
surtout dans la 2ème partie de la grossesse
 Troubles de coagulation si APL


FC à répétition (≥3), risque maternel, risque
foetal

Grossesse et lupus




Complications maternelles :
Prééclampsie, HTA, poussée lupique
prééclampsie

néphrite lupique

Sédiment nl - protéinurie

Sédiment positif

Complément normal

Chute taux de complément

Pas de réponse aux
stéroides

Réponse aux stéroides

Complications fœtales : mort in utéro,
retard de croissance intra utérin,
prématurité, bloc cardiaque congénital
(dépistage de la 22 à la 30ème semaine)

Grossesse et lupus



Planifier la grossesse en phase non active
Revoir le traitement : www.lecrat.org
 AINS plutôt evités (et CI après la semaine 32)
 Stéroides : inactivation placentaire de

l’hydrocortisone et de la prednisolone
 Hydroxychloroquine autorisé
 Imuran autorisé
: méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide,
ciclosporine, mycophénolate mofétil


Syndrome APL :
 ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM
 Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM
 Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit






Mécanismes variables (notamment
réduction de méthylation du DNA)
Prise du médicament de 3 semaines à 2
ans avant le développement du lupus
Amélioration clinique rapide à l’arrêt du
traitement
Réapparition des symptômes lors de la
réintroduction du traitement
Fréquemment arthralgies, myalgies,
éruption cutanée, ANA, anti histones, anti
sdDNA

Le lupus induit
Haut risque

Faible risque < 1%

antiarythmiques

procainamide

Quinidine, dysopyramide, propafenone

antihypertenseurs

hydralazine

Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT,
diltiazem, nifédipine, vérapamil,

Anti dépresseurs

Lithium, bupropion, chlorpromazine

ATB, antifungiques

Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide,
penicilline, terbinafine

anticonvulsivants

Carbamazepine, phénytoine, primidone,
ethosuximide, triméthadione

Anti thyroidiens

Propylthiouracile

AINS et apparentés

D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam,
phenylbutazone, naproxène

hypocholestérolémiants

Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,…

Agents biologiques

Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2

Autres

Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie








Maladie rare :
Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants
aux USA
Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million
habitants/ par an aux USA
Grande variabilité géographique
Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à
14/1)
Âge moyen d’apparition : 30-50 ans
Pas de race particulière mais variation
d’expression raciale ( maladie plus sévère chez
les afro américains)
Cause : inconnue mais gènes, environnement,
microchimérisme (GVH)

Classification
Critères de classification des sclérodermies
systémiques limitées selon Leroy (2001)
Sclérodermie
systémique
limitée (lSSc)

Raynaud objectivé cliniquement PLUS
•Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation
vasculaire et/ou zone avasculaire)
•Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la
sclérodermie

Sclérodermie En plus des critères précédents, infiltration cutanée
systémique
distale en aval des coudes et des genoux
cutanée
limitée (lcSSc)
Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem cidessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax,
l’abdomen le dos et les cuisses

Syndrome de CREST
Terminologie tendant à être abandonnée
 Correspond à une forme cutanée limitée
même si les manifestations n’en sont pas
spécifiques


C : calcinose
R : raynaud
E : atteinte oesophagienne
S : sclérodactylie
T : télangiectasie

La sclérodermie systémique
Triade :
 Atteinte

vasculaire
 Atteinte fibrosante cutanée et viscérale
(poumon, rein, cœur, tube digestif)
 Présence d’auto-anticorps

moucheté

nucléolaire

anti topoisomérase = anti Scl 70

centromère

Le phénomène de Raynaud
90 à 95 % des sclérodermies
systémiques mais 5 % de
tous les Raynaud
 Souvent inaugural –
anomalies à la
capilaroscopie


Sujet sain

Micro
hémmoragies

Dilatation

L’atteinte cutanée
Symptôme cardinal de la
maladie

Extension variable selon le
type de sclérodermie
Facteur pronostic d’évolution
Calcifications sous cutanées
Ulcérations ( ischémiques,
zones de pression,
calcifications), souvent
précoces et récidivantes

Score cutané de
Rodnan

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive







Quasi constante
Tout le tube digestif
peut être touché de
l’œsophage à l’anus
Symptômes de reflux,
ralentissement de
vidange gastrique,
pullulation bactérienne
grêle, constipation,
incontinence anale
Possible association
avec une cirrhose
biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire
La pneumopathie infiltrante diffuse
 Le plus souvent formes diffuses
 Cause de 16 % des décès
 Formes très évolutives versus formes
moins évolutives
 Symptômes : toux, dyspnée,…
 Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire
L’hypertension artérielle pulmonaire
 Primitive versus secondaire à la
fibrose
 Pronostic médiocre : 60 % de
survie à 3 ans
 Manifestations cliniques tardives
et peu spécifiques
 Dépistage systématique annuel
par échographie cardiaque et
EFR, test de marche de 6
minutes, dosage NT-pro BNP
 Cathétérisme cardiaque selon
algorythme

Echographie doppler
VTR < 2,5
m/s

VTR > 2,5 m/s et <
3m/s

VTR > 3m/s

DYSPNEE

HTAP SUSPECTE

Pas HTAP

Cathétérisme cardiaque droit
mPAP au repos ≥ 25 mm Hg
Pcap bloquée < 15 mm Hg

mPAP au repos < 25mmHg
mPAP d’effort < 30 mm
Hg

Pas HTAP

mPAP d’effort ≥ 30mm
Hg

HTAP CONFIRMEE
Hachulla 2005

La crise rénale
sclérodermique







Présente chez 5 à
10 % des patients
Peut précéder le
diagnostic de SSc
chez 20% des
patients

Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à
environ 24 % depuis IEC
50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique








Atteinte des artères rénales , réduction de
perfusion glomérulaire et hyperréninémie
sévère
HTA récente (céphalées, rétinopathie,
rétention hydrosodée, convulsions,…)
Altération fonctionnelle à la biologie - pfs
hématurie et protéinurie faibles
Possible microangiopathie associée
FR : forme diffuse, récente, rapidement
progressive, anti RNA polymérase III,
Stéroides > 15 mg/j

Le coeur
Atteinte fréquente mais souvent peu
symptomatique – haute mortalité des
formes symptomatiques
 Atteinte fibrosante des tissus de
conductions
 Atteinte de la microcirculation
 Péricardite


Les articulations et les os –
les muscles
Arthralgies voire authentiques arthrites
 Rétraction tendineuse
 Canal carpien
 Acro ostéolyse (résorption de la houpe
phalangienne)




Possibles myosites vraies (seule
indication de stéroides haute dose)

Pronostic
Etudes de
cohorte : taux de
survie de 44 à 94
% à 5 ans et 35 à
82 % à 10 ans
 Pas de
changement
global de
mortalité mais
répartition
différente des
causes de
mortalité


Les traitements généraux
Immunosuppresseurs
 Méthotrexate : arthrites – peau
 Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de
l’endoxan
 Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau –
poumon
 Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon
(mais bénéfices modestes)
 Rituximab (Mabthera°) : prometteur
 Greffe de cellules souches après
intensification
Anti fibrosants
 Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D
Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés








Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques
(amlodipine, nifédepine) , IPPD5
Ulcérations digitales : prostaglandines et
prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°),
IPPD5
Œsophage et TD: IPP, dompéridone,
érythomycine, traitement de la constipation
Crise rénale sclérodermique : IEC à doses
rapidement croissante, plus anti calciques,
plus alphabloquants SN
HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de
l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol (
Flolan°), associations

Take home message
Toujours penser à la sclérodermie si
Raynaud tardif
 Attention aux formes diffuses en
particulier dans les premières années
 Suivi de PA
 Dépister , Dépister, Dépister :
exploration cardio respiratoire par des
praticiens expérimentés dans la
pathologie au minimum 1/an


Le syndrome
de Sjögren

Le syndrome de Sjögren
Pathologie à prédominance féminine (9:1)
– prévalence de 0,5 à 3 %
 Mécanisme :


 Auto immunité déclenchée probablement par

des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes
– EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique
(DR 3 – DW 52)
 Entretien de l’auto-immunité par défaut des
mécanismes de régulation
 Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines
notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires


Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie
et xérostomie (douleurs, infections, caries,
périodontites,..)



Sécheresse vaginale : dyspareunie



Sécheresse cutanée : xérodermie



Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes,
épistaxis, trouble de l’olfaction



Sécheresse trachéobronchique : toux sèche,
dyspnée asthmatiforme



Mise en évidence par le test de Schirmer
< 5 mm
après 5 min
(normal : 15 mm)

La
sécheresse
oculaire



Le test au rose Bengale



Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time)
(fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si <
10 sec)

La sécheresse buccale


Objectivé par mesure de production salivaire
pendant 5-15 min (compresse ou salivette)
(1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15
min



Sialographie



Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale
• Biopsie des glandes
salivaires accessoires

Chisholm et Mason
 Pas d’infiltrat (0)
 Infiltrat léger (I)

 < 1 foyer/4 mm2 (II)
 1 foyer/4 mm2 (III)
 >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques


Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile,
myalgies,…)



Parotidomégalie (lymphomes!)



Atteinte articulaire : arthralgies
voire arthrites non érosives



Syndrome de Raynaud sans modifications à la
capillaroscopie



Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie,
thrombopénie)

Autres manifestations cliniques


Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline)



Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites)



Atteinte neurologique ( SNC ou
périphérique, la plus fréquente =
névralgie du trijumeau)



Atteinte rénale (très rare : tubulopathie,
glomérulonéphrite)



Thyroidite auto immune

Lymphomes
5 % des SS avérés –
RR : 44
 Fréquence des atteintes
muqueuses (estomac,
bronches, glandes
salivaires)
 Facteurs prédictifs :






Présence d’une
cryoglobulinémie mixte
du taux de C4
Présence d’un purpura
vasculaire

Anomalies biologiques
Troubles de l’hémogramme
 Élévation de la vitesse de sédimentation
 Augmentation polyclonale des
immunoglobulines
 Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, antiSSB
 Positivité du facteur rhumatoïde
 Présence d’une cryoglobuline


Le syndrome de Sjögren
secondaire











Polyarthrite rhumatoïde
Lupus
Sclérodermie
Connectivite mixte
Cirrhose biliaire primitive
Polymyosite
Vacularites
Thyroidites
Hépatite chronique active
Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie



Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète
Médications : antidépresseurs, anxiolytiques,
diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques,
antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, antiparkinsonniens…






Irradiation de la tête et du cou
Asialies neurologiques : SEP, maladie de
Parkinson, diabète insipide post-traumatique
Affections congénitales : aplasie,
imperforation des canaux salivaires
Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien
Bilatéral
•
•
•

Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV)
Sarcoïdose
Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique,
pancréatite chronique,…)

Unilatéral
•
•
•
•

Infections bactériennes
Néoplasie de la glande salivaire
Lithiase salivaire
Sialadénite

Causes de sialadénite
 Infiltrat

lymphocytaire de l’hépatite C
 Infiltrat lymphocytaire du HIV
 Amylose
 Sarcoïdose
 Réaction du greffon contre l’hôte
 Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec







Larmes et gels artificiels sans conservateur
(sérum physiologique, éthers de cellulose
substitués, acide hyaluronique,…)
Occlusion des points lacrymaux : bouchons,
brûlures, chirurgie
Substituts salivaires (oral balance)
Soins dentaires réguliers et précoces (
utilisation de fluoride, voire de résines
spéciales)
Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en
prescription magistrale)
• gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem.
• Max de 20 à 30 mg/jour.
• Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général











AINS : pour les douleurs articulaires
Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les
atteintes articulaires, purpura vasculaire,
hypergammaglobulinémie sévère
Méthotrexate : dans les atteintes articulaires
Stéroides : dans les atteintes extra
glandulaires sévères
Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les
complications pulmonaires et neurologiques
graves
Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants
Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22,
CTLA4 IgG

la polymyosite
et dermatopolymyosite











Inflammation musculaire chronique dans un
contexte auto-immun (trigger environnemental
– substrat génétique)
Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent
avec d’autres maladies auto-immunes)
Association possible avec une néoplasie(DM)
Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions
d’habitant par an
Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants
Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu
l’adolescent et l’adulte jeune
Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme)
mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie
et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques
Très variables et en relation avec le type
d’auto anticorps retrouvé à la biologie
 Le plus fréquemment : faiblesse
musculaire proximale bilatérale
d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec
ou sans douleur, amyotrophie possible
 Fatigue
 Atteinte cutanée de la DM : papules de
Gottron, œdème héliotrope


Autres manifestations









Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite
déformante et érosive dans le syndrome des
anti synthétases (Anti – Jo-1)
Calcinose : intracutanée, sous cutanée, dans
les fascia, ou intramusculaire
Cardiaques : le plut fréquent, troubles du
rythme par fibrose du tissu de conduction
Raynaud : avec modifications
capillaroscopiques et ulcérations possibles
Rein : très rare – complication de la myolise
Système nerveux : rare
Gastro-intestinal : musculature striée
pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon
Manifestation extramusculaire la plus
commune
 Atteinte interstitielle pulmonaire de
nature variable (valeur pronostique)
 Association avec la présence d’anti Jo-1
ou d’autre anticorps anti aminoacyl –
tRNA synthétase ce qui constitue le
syndrome des anti synthétases


Anti
Jo-1
PL-7
PL-12

Exploration





Biologie générale : syndrome inflammatoire,
élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH,
anticorps antinucléaires non systématiques
EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des
patients actifs : signes myogènes
Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent
chirurgicale
 Signes de dégénérescence et régénération
 Infiltrat périvasculaire
 Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques =

pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T
PM)



IRM : non invasive
 T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de

l’atteinte inflammatoire, site de biospie)
 T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel


Causes non neuro-musculaires de
faiblesse :
 hypotension, hypoglycémie, déficience

cardiaque, stress, anémie,…



Autres causes de faiblesse musculaire :
 Myopathies métaboliques, endocriniennes,





toxiques, glycogénoses
Dystrophies musculaires congénitales
Dénervation, atteinte de la jonction
neuromusculaire
Infections, parasites, myosite septique
Autre connectivite

Traitements


Corticostéroides : traitement de base
 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois
 réduction de 25%/mois
 maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après

rémisssion
 souvent insuffisants seuls
 bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes
très sévères


Méthotrexate : souvent premier choix en
épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30
mg/sem – association possible avec
l’azathioprine

Traitements








Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en
association avec le ledertrexate
Immunoglobulines IV : très efficaces mais
coût!
Mycophénolate mofetil : quelques données à 1
à 2 g/j
Ciclosporine et tacrolimus : quelques données
favorables chez les patients résistants –
fenêtre thérapeutique étroite – suivi de
fonction rénale et de PA
Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans
les atteintes interstitielles pulmonaires actives
Autres : rituximab, anti-TNF peu
encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue
disease









Combine des éléments du lupus, de la
sclérodermie et de la polymyosite
Présence d’anticorps anti RNP
Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut
titre d’IgG, complément souvent normal, FR
souvent présent, pas d’anti DNA
Raynaud, scleroedème, photosensibilité,
calcinose, telangiectasie,..
Arthralgies, arthrites, parfois érosives
Alvéolite fibrosante, HTAP
Myosite, sérite,…

Autres syndromes de
chevauchement
Syndrome de chevauchement avec anti
synthétases
 Syndrome de chevauchement Pm/Scl
 « rupus » : SLE/PR


Anticorps anti nucléaire
Homogène
et anti DNA

Périphériques et
anti_dsDNA

Nucléolaire
cytoplasmique

mouchetés
lupus
SLE

Lupus
induit

Anti
Jo-1

PM

centromère

Scl 70
Pm/Scl
sclérodermie

Sclérodermie
scléropolymyosite
Anti Sm

SLE

Anti RNP

Connectivite
mixte

Anti SSA,
Anti SSB
Sjögren
SLE
RA

Cirrhose
biliaire
primitive
SLE (rare)
Thyroidite