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SFCP, 1ers MACA
-
10 mai 2012, Ajaccio
EURTAC: Erlotinib vs chimiothérapie en 1ère
ligne des CBNPC EGFR mutés
Dr Eric Dansin, pneumologue
Département de cancérologie générale, CLCC Oscar Lambret Lille
[email protected]
Liens d’intérêts

Boards d’experts


Consultant


INCa, Lilly
Instances


Pfizer, Genentech, Roche
Fonds de recherche (PHRC)


Roche, Vivactis, TBWA
Coordonnateur essais cliniques France


Lilly, Roche, Boehringer-Ingelheim
Afssaps, INCa, HAS
Sujet abordé dans cette présentation
MAJ mai 2012
MACA, session poumons





Sélection
Contexte
Méthodologie & résultats
Perspectives & questions
Conclusion
MACA, sélection
Lancet Oncol 2012:13(3);239-246
EURTAC, contexte





EGFR driver oncogénique
TKI-EGFR intéressants
 2ème ligne (patients non sélectionnés)
 Profil patient
Mutations activatrices EGFR
Corrélations bio-cliniques
TKI-EGFR très efficaces
 1ère ligne (patients bio-sélectionnés)
de Mello World J Clin Oncol 2011;2(11):367-76
Sharma Nat Rev Cancer 2007;7:169-81
TKI-EGFR en
ère
1
ligne, EGFRm+ (ph III)
RO (%)
TKI-EGFR
chimio
IPASS*
n=132/129
71%
47%
WJTOG3405
n=88/89
62%
32%
SG (mois)
SSP (mois)
TKI-EGFR
chimio
p=0.0001
9.5
6.3
p<0.0001
9.2
TKI-EGFR
chimio
HR 0.48
p<0.001
21.6
21.9
HR 1.00
p= 0.99
6.3
HR 0.49
p<0.0001
30.9
non
atteinte
HR 1.6
p: 0.21
27.7
S 2 ans
58%
26.6
S2a
54%
HR 0.88
p: 0.48
ND
ND
NEJ002
n=114/110
74%
31%
p<0.001
10.8
5.4
HR 0.30
p<0.001
OPTIMAL
n=82/72
83%
36%
p<0.0001
13.7
4.6
HR 0.16
p<0.0001
* sous population EGFR mutés
IPASS
NEJM 2009;361:947-57
WTOGLancet Oncol 2010;11:121-28
NEJ 002
NEJM 2010;362(25):2380-8
OPTIMAL
Lancet Oncol 2011;12:735-42
TKI-EGFR en
ère
1
ligne, EGFRm+ (ph III)
TKI-EGFR
chimio
Patients
Auteur
IPASS*
n=132/129
gefitinib
cb/pac
asiatiques
Mok
WJTOG3405
n=88/89
gefitinib
cis/doc
asiatiques
Mitsudomi
NEJ002
n=114/110
gefitinib
cb/pac
asiatiques
Maemondo
OPTIMAL
n=82/72
erlotinib
cb/gem
asiatiques
Zhou
* sous population EGFR mutés
IPASS
Mok NEJM 2009;361:947-57
WTOGMitsudomi Lancet Oncol 2010;11:121-28
NEJ 002
Maemondo NEJM 2010;362(25):2380-8
OPTIMAL
Zhou Lancet Oncol 2011;12:735-42
Questions

Transposabilité des résultats aux patients caucasiens ?
irinotecan JCOG 9511 vs SWOG S0124(1)
 PG et polymorphismes: SNPs métabolisme/transport/DNA repair(2)
 Fréquence mutations EGFR: 30%-50% vs 10%-15%(3)
 Chimiosensibilité:
(1) Lara
Cancer 2010
Ther Drug Monit 2004
(3) Sequist JCO 2007
(2) Donnelly

Niveau de preuve entre TKI-EGFR ?
 gefinitib
(4 essais, N=358) vs erlotinib (1 essai, N=83)
Gao Int J Cancer 2012

Pertinence de la question TKI-EGFR (erlotinib) vs chimio en
1ère ligne chez des caucasiens EGFRm+
TKI-EGFR en 1ère ligne, ph III randomisées
EURTAC, méthode


Phase III, SLCG, GFPC, AIOT (42 centres)
IP: R. Rosell
lésions EGFR mutées
Délétion exon 19 ou
mutation exon 21 L858R
• Patients non prétraités
• Caucasiens
• Stade IIIB, IV
ERLOTINIB
150 mg/j
x4
Stratification:
mutation 19 vs 21,
PS 0 vs 1 vs 2
*3G = docetaxel ou gemcitabine
Carbo autorisé
Pemetrexed non retenu
Objectif principal
• survie sans progression
(relecture centralisée, analyse
intermédiaire prévue)
Progr.
Cross over
autorisé
cis/3G*
59
Progr.
Objectifs secondaires
• RO
• survie globale
• qualité de vie
• amélioration des symptômes
• tolérance
Biomarqueurs
• mutation EGFR
• FISH EGFR
• IHC EGFR
Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);239-246
EURTAC, patients
Recrutement entre 02/2007 et 01/2011
14%
Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);239-246
EURTAC, patients (1)
Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);239-246
EURTAC, patients (2)
*
* séquençage exons 19 et 21 et PCR
Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);239-246
EURTAC, survie sans progression (ITT)
SSP (mois)
erlotinib
chimio
Médiane
1 an
2 ans
9.7
40%
11%
5.2
10%
0%
Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);239-246
EURTAC, SSP (analyse sous groupes)
EURTAC, réponse objective
RO
(%)
TKI-EGFR
Chimio
EURTAC
erlo vs cis/3G
n=77/73
64%
18%
p<0.0001
IPASS*
gefi vs cb/pac
n=132/129
71%
47%
p=0.0001
WJTOG3405
gefi vs cis/doc
n=88/89
62%
32%
p<0.0001
NEJ002
gefi vs cb/pac
n=114/110
74%
31%
p<0.001
OPTIMAL
erlo vs cb/gem
n=82/72
83%
36%
p<0.0001
* sous population EGFR mutés
EURTAC, toxicités
✖
✖
✖
✖
EURTAC, traitements ultérieurs et SG

2ème ligne
Tts ultérieurs

TKI-EGFR
(n=86)
Chimio
(n=87)
OUI / NON
45% / 21%
77% / 22%
Chimio / TKI-EGFR
37% / 22%
19% /
76%
Survie globale
SG (mois)
Médiane
erlotinib
chimio
19.3
19.5
p=0.87
Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);239-246
EURTAC, discussion

Erlotinib vs chimiothérapie en 1ère ligne pour les lésions
EGFR mutées (patients caucasiens)
 Améliore
la SSP
 Améliore le taux de réponse
 Est mieux toléré
 Suscite des questions…
EURTAC, perspectives et questions

1. Quelle séquence thérapeutique ?
 TKI-EGFR

2. Quel TKI-EGFR ?
 gefitinib

puis chimio vs chimio puis TKI-EGFR
vs erlotinib
3. Quelle génération de TKI-EGFR ?
 1ère
vs 2ème génération ?
Quelle séquence ?


Consensus relatif: TKI-EGFR puis chimiothérapie
Contre:
 Le
plus difficile à tolérer de suite…
 Survie globale identique…
Méta-analyse, TKI-EGFR vs chimio.
6 essais, N=1021 patients
SSP (mois)
EGFR-TKI
chimiothérapie
9.5
5.9
HR 0.37
(0.27-0.52) p<0.001
RO (%)
66%
30%
RR 5.68
(3.17-10.18) p<0.001
SG (mois)
30.5
23.6
HR 0.94
(0.77-1.15) p:0.57
Comparing with first-line chemotherapy, treatment of EGFR-TKI …
should be the first choice in the previously untreated NSCLC patients with activated EGFR mutation
Gao Int J Cancer december 2011
Quelle séquence ?


Consensus relatif: TKI-EGFR puis chimiothérapie
Pour:
 Applicable
PS 0-3
 Méthodologie des essais (obj. principal, puissance, tts ultérieurs)
 Permet recours à chimio de 2ème ligne avec platine
 Amélioration clinique rapide et meilleure qualité de vie
TKI-EGFR vs chimio: qualité de vie
IPASS, Qualité de vie (patients EGFR mutés)
FACT: Functional Assessment of Cancer Therapy – Lung
TOI: Trial Outcome Index
LCS: Lung Cancer Score
Thongprasert JTO 2011;6:1872-80
TKI-EGFR vs chimio: qualité de vie
IPASS, Qualité de vie (patients EGFR mutés)
Délai jusqu’à dégradation de la QDV significativement plus long pour Gefitinib
(11.3 vs 2.9 mois)
Thongprasert JTO 2011;6:1872-80
TKI-EGFR vs chimio: qualité de vie
IPASS, Qualité de vie (patients EGFR mutés)
Délai jusqu’à amélioration de la QDV chez les patients EGFR mutés
s’améliorant sous gefinitib
Thongprasert JTO 2011;6:1872-80
ESMO guidelines 2011
Felip Ann Oncol 2011;22:1507-19
EURTAC, perspectives et questions

1. Quelle séquence thérapeutique ?
 TKI-EGFR

2. Quel TKI-EGFR ?
 gefitinib

puis chimio vs chimio puis TKI-EGFR
vs erlotinib
Quelle génération de TKI-EGFR ?
 1ère
vs 2ème génération ?
Quel TKI-EGFR ? gefitinib vs erlotinib

Ph II randomisée coréenne gefitinib vs erlotinib en 2ème ligne (1)


96 patients EGFR mutés ou présentant au moins 2 critères/3 (F, ADK, NF)
Cohorte taïwanaise sur les pratiques TKI-EGFR (G: 440, E: 276) (2)



N=327 patients testés EGFR/716
170 EGFR mutés (52%)
Aucune ≠RO (67%) et SG (18-16 mois)
(1) Kim
(2) Wu
ST. Lung Cancer 2012 Jan;75(1):82-8
JY. Lung Cancer 2011;72(2):205-12
EURTAC, perspectives et questions

Quelle séquence thérapeutique ?
 TKI-EGFR

Quel TKI-EGFR ?
 gefitinib

puis chimio vs chimio puis TKI-EGFR
vs erlotinib
3. Quelle génération de TKI-EGFR ?
 1ère
vs 2ème génération ?
F
NH
Cl
Quelle génération ?
N
N
H
N
N
O
O
CH 3
CH 3
O
Figur e 1 Chemical structure of BIBW 2992.

Afatinib TKI-EGFR irréversible
 Actif
(2ème
génération)
PATIENTS AND METHODS
Eligibili ty criteria
Patients with histologically or cytologically confirmed solid
tumours historically known to express EGFR and/or HER2, for
whom no proven therapy exists or who are not amenable to
established treatments were eligible. Additional eligibility criteria
were as follows: age X 18 years; Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG) performance status p 2; life expectancy X 3
months; adequate bone marrow (absolute neutrophil count
X 1.5 109 l 1, platelet count X 100 109 l 1), hepatic (bilirubin
p 26mmol l 1, serum alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) o 3 times upper limit of normal
(ULN) (*)
or oYang
5 timesLancet
ULN in case
of liver
metastases) and renal
Oncol
2012;13:539-38
(creatinine p 132 mmol l 1) function; no chemotherapy, immunotherapy, radiotherapy, or hormonal therapy within 28 days
excluding LHRH agonists or hormones taken for breast cancer.
A normal left ventricular ejection fraction (LVEF) based on
echocardiography or MUGA scan was required. Specific exclusion
criteria included impairment of gastrointestinal function interfering
with drug absorption or chronic diarrhoea.
en cas de mutations EGFR
II LUX-Lung 2 (*), N =129 patients EGFR mutés, 1ère ou 2ème ligne
 RO: 61%-66%, SSP: 13.7 mois
 ph
 Evalué
en ph III LUX Lung 3 & 6 (N attendus 330 & 364)
AFATINIB 40 mg/j
lésions EGFR mutées
• Patients non prétraités
• Stade IIIB, IV
*LUX Lung 3: cis/pem USA Europe
LUX lung 6: cis/gem Asie
Progr.
Cross over
autorisé
cis/3G* x 6
Progr.
Study design
BIBW 2992 was supplied by Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH,
Biberach, Germany as tablets of 5, 20, or 100 mg. Tablets were
taken 1h before breakfast. A cycle was defined as 14 days on
treatment followed by 14 days off medication. At days of
pharmacokinetic evaluation, BIBW 2992 was taken 1h before
breakfast. The starting dose corresponded with one-fifth of the
toxic dose low in rats, the most sensitive species. The dose for
successive cohorts was doubled until observation of drug-related
AE grade X 2 according to common toxicity criteria v3.0 in one or
more patients in the first cycle. Thereafter escalation steps were
p 50%. Should DLT be observed in one out of six patients and
dose escalation continued, escalation steps were p 35%. Initially,
three patients were treated per dose level. If one patient
experienced drug-related DLT, three additional patients were
treated. When no further patient experienced DLT, the dose was
escalated. When X 2/6 patients experienced DLT, three additional
patients were treated 1 dose tier below unless six had already been
treated there.
Maximum tolerated dose was defined as the highest dose with
p 1/6 patients experiencing DLT during cycle 1. Dose-limiting
toxicity was defined as grade 3 or 4 nonhaematological toxicity
Objectif principal
• SSP
d
a
d
E
c
P
P
w
c
w
X
w
C
fu
p
(T
P
B
4
3
c
o
s
c
im
c
p
m
G
0
(v
n
th
p
(C
h
1
c
P
P
B
fi
p
‘S
d
d
p
p
e
2
a
m
p
a
Conclusion





Efficacité erlotinib en 1ère ligne en cas de lésions EGFR mutées
Réalité de l’individualisation thérapeutique chez les patients
caucasiens (perspectives avec autres agents…)
Pertinence et cohérence de l’effort national (plateformes biomoléculaires, anatomo-pathologistes…)
Progrès thérapeutiques dans les CBNPC
Mobilisation en recherche fondamentale & translationnelle,
pratique de terrain et en recherche clinique…