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Biomarqueurs en cancérologie:
comment sélectionner le meilleur
médicament pour un patient donné?
Docteur Elisabeth LUPORSI
Centre Alexis Vautrin - CHU
Nancy
SFCP Ajaccio
11 mai 2012
www.nature.com/reviews
202/ march 2012 /volume 11
Constat
Pourcentages de
réussites
suivant les phases
d’essais cliniques
Problématique actuelle
Cancer du sein le plus courant (70% des cas) : T1, N0, ER+, Grade 2.
Seule 1 patiente (mais laquelle) sur 100 bénéficiera de façon optimale
de la chimiothérapie
Décision de phase III :
« go or no go » décision
Activité biologique
Taux de réponse <
20 %, PK
favorables,
Inhibition cibles
Inhibition
cibles seules
Phase III
Phase III
Retourner en
phase I et II
Phase III inutile,
phase II suffisante
Phase III
Phase III si
potentiel et
cytostatique
Taux de réponse >
20 %
significative
Pas d’activité
biologique
Arrêter le
développement
Toxicité
modeste
Arrêter le
développement
Roberts JCO 2003, oct 1; 21 (19) 3683-95
Réponse Susceptibilité Toxicité
Situation de la R et D (Recherche et Développement
clinique)
En 2000 la FDA, l’Université d’Arizona, le Stanford Research
Institute publient un rapport: « Critical Path Initiative List ».
Ce rapport traduit une inquiétude face au faible taux de
rentabilité du développement classique (limites des essais
avec augmentation du risque d’erreur car comparaisons
statistiques multiples, analyses intermédiaires inopinées)
En 2004 quelques chiffres :
•
- développement d’un nouveau médicament 10 à 15 ans
•
- coût moyen de développement d’un médicament = 1,5B$
•
- faible productivité (1 mise sur le marché pour 5000
composés testés)
 Raison : absence d’outils méthodologiques d'analyse
probabiliste efficaces en phases I et II
Les 6 recommandations du « Critical
Path Opportunities Report » de 2006
Développement de biomarqueurs à partir de modèles
expérimentaux pertinents : « surrogates endpoints »
prédictifs de l’efficacité et de la tolérance
Rationalisation clinique efficace : sécurisation des patients,
avec contrôle d’innocuité (méthodologies probabilistes
modernes)
Bioinformatique
Qualité de fabrication
Lutte contre les infections émergentes
Recherche clinique en pédiatrie
 Méthodologies adaptatives « adaptive designs »
Renouveau actuel constaté aux US
Critères de jugement des essais
Biais
Puissance
Survie globale
Aucun
Faible car nécessite beaucoup de
patients
Qualité de vie
Beaucoup de
variables
inconnues
Faible car nécessite beaucoup de
patients
Critères peu
adaptés aux
traitements ciblés
Correcte mais subjectivité
Taux de réponse
Critères peu
adaptés aux
traitements ciblés
Correcte mais subjectivité
Biomarqueur
Oui (mais
contrôles qualité)
Excellente : mesure objective
Survie sans
maladie (adjuvant)
Survie sans
progression
(métastatique)
Les biomarqueurs
Définition d’un biomarqueur
Caractéristique mesurée objectivement (avec
précision et reproductibilité suffisantes) et
évaluée comme indicateur de processus
physiologique ou pathologique ou de l’action de
médicaments
Variable au sens statistique dans la perspective
du niveau de preuve
http://www.nih.gov/biomarkers
http://www.cancer.gov/biomarkers
Type de biomarqueurs
Physiopathologiques (définition d’une cible
thérapeutique)
Diagnostiques (classification des individus)
Pronostiques (prédiction de l’issue spontanée)
De réponse thérapeutique (prédiction de l’issue traitée)
D’effets délétères (toxicité)
Pharmacogénétiques
 trouver le bon biomarqueur (qui peut être composite)
Her2, BCR-ABL, Braf, Alk, EGFR, Kras, BRCA…
2007 : marché mondial des
biomarqueurs
48% pour la découverte des médicaments
43% pour le diagnostic moléculaire
9% pour les essais cliniques (efficacité et toxicité
d’un médicament candidat)
 marché théranostique (approche
translationnelle)
 companion test (1 biomarqueur associé à une
molécule): her2 et trastuzumab
www.biotech-finances.com
Le concept de biomarqueur n’est
pas récent mais il évolue
Les technologies nouvelles d’approches analytiques et
de criblage à haut débit ont permis l’expansion en
particulier de la métabolomique (ensemble des molécules
de faible poids moléculaire synthétisées par un organisme)
permettant la caractérisation des phénotypes métaboliques,
(modifications génétiques et/ou conditions
environnementales) et d’établir le lien entre phénotypes et
génotypes.
 définir un médicament en passant par l’ADN, l’ARN,
la protéine et la cible thérapeutique.
ASCO 2001 : système d’évaluation des
biomarqueurs
TMUGS (Tumor Marker Utility Grading System) reposant sur :
 Des recommandations pour la conduite des
phases d’évaluation : protocoles établis,
hypothèses claires, définitions des populations et
des sous populations, techniques de dosages
analytiques répondant à des critères de qualité et
mises en place de contrôles de qualité.
 2 principes : le concept d’utilité (puissance) et le
degré d’évidence (niveau de preuve)
nécessité d’une méthodologie
appropriée
Harris JCO nov 2007, vol 25, 33
Hayes
2 types de biomarqueurs utiles
Sélection des patients qui doivent répondre
Mesure de la réponse à un traitement
 Les 2 sont nécessaires
 Les 2 doivent être à l’épreuve de schémas
d’essais cliniques innovants et de nouvelles
méthodologies permettant de valider leur niveau
de preuve et leur utilité clinique
Biomarqueurs de caractérisation
de la maladie
Biomarqueurs de réponse
Standardisation des phases d’évaluation
Hypothèse :
Cible moléculaire potentielle
Phase 1
Objectif
:
Acteur(s)
Méthodes
:
:
caractérisation et mesure de
la cible : définition de la
méthode analytique
laboratoire de recherche
étude de faisabilité
Phase 2
Phase 3
Objectif
:
Acteur(s)
Méthodes
:
:
standardisation, contrôle
laboratoire expert
étude pilote
Objectif
Acteur(s)
:
:
Méthodes
:
Objectif
:
Acteur(s)
Méthodes
:
:
utilité clinique
réseau de laboratoires et
groupes cliniques
études rétrospectives, métaanalyses
Phase 4
valeurs pronostique et/ou
prédictive
groupes cliniques
essai prospectif dédié
Utilité et Preuve
Utilité clinique
+++
- Critère spécifique de la décision
Niveau de preuve
Niveau I (LOEI)
clinique
- Standard dans la pratique clinique
-Activité clinique du biomarqueur
-Métaanalyse
-Validation par un essai prospectif
ou l’analyse des marqueurs est
l’objectif principal
++
- Information nouvelle et
indépendante
- Doit être pris en considération
dans des conditions spécifiques
+
- Signification biologique
- inutilisable
Niveau II
(LOEII)
-Technique analytique validée
-Études prospectives
-Analyse des marqueurs en objectif
secondaire
Niveau III
(LOEIII)
-Hypothèse biologique
-Large étude rétrospective
-Analyse rétrospective des
marqueurs
TMUGS modifiée – méthode d’évaluation
d’un marqueur biologique
LOE
Type d’étude
Validation
IA
Essai clinique randomisé qui vise l’évaluation du
marqueur. Les échantillons sont collectés et analysés
en temps réel
Pas nécessaire mais souhaitable si possible
IB
Etude prospective randomisée qui ne vise pas
l’évaluation du marqueur. Les échantillons sont
stockés pendant l’étude et analysés après la fin de
l’étude suivant un protocole
Au moins deux études avec des résultats cohérents
IIA
Etude prospective randomisée qui ne vise pas
l’évaluation du marqueur. Les échantillons sont
stockés pendant l’étude et analysés après la fin de
l’étude suivant un protocole
Une seule étude, ou plusieurs études avec des résultats
incohérents
IIB
Etude rétrospective non randomisée pour l’analyse du
marqueur, après échantillons collectés de patients
suivis dans un registre observationnel (traitement et
suivi standards)
Au moins deux études avec des résultats cohérents
III
Etude rétrospective non randomisée pour l’analyse du
marqueur, après échantillons collectés de patients
suivis dans un registre observationnel (traitement et
suivi standards)
Une seule étude, ou plusieurs études avec des résultats
incohérents
IV-V
Aucun aspect de l’étude est prospective
Pas nécessaire, car ce type d’étude ne permet pas d’évaluer
l’utilité clinique
23
Simon et al JNCI 2009;21:1446-52
Guidance pour les biomarqueurs
en essais cliniques (1)
Guidance pour les biomarqueurs
en essais cliniques (2)
Guidance pour les biomarqueurs
en essais cliniques (3)
Guidance pour PET (1)
Guidance pour PET (2)
Les méthodes
adaptatives
Les études adaptatives permettent :
Une acquisition dans un temps court d’une information
sécurisée pertinente pour orienter la stratégie de
développement sur des bases conformes à la réalité du
produit à l’étude
La recherche de dose optimale
La détection rapide du bénéfice d’un traitement
La limitation du nombre de patients exposés aux risques
toxiques
Le réajustement de la taille de l’échantillon
Le changement de l’échelle de doses
La redéfinition au cours de l’essai des critères de jugement
La création de critères composites ( combinaison de
plusieurs biomarqueurs)
 Nécessité d’avoir des marqueurs mesurés objectivement,
d’acquisition rapide sur une courte période de temps
Exemple de modèle : Approche Bayésienne
Méthodologie largement utilisée en sciences fondamentales
et en aide à la décision
La probabilité est la traduction numérique d’un ensemble
de connaissances cliniques (collaboration forte cliniciensanatomopathologistes-biologistes-méthodologistes)
L’expérience personnelle et les connaissance acquises
permettent la modélisation au début de la recherche de
notions éventuellement subjectives
L’information est accumulée et traitée mathématiquement
 Analogie avec approche professionnelle de tous les acteurs
 Lien information-crédibilité pour établir des propositions
utilisables dans le modèle
 Formule de Bayes (probabilités conditionnelles, « si, alors sinon »)
Adaptation et formation
Complexité des réponses biologiques à un médicament,
importance des facteurs environnementaux (importance de
l’interaction)
Variable continue ou classes de variables , réponse dichotomique
(2 classes), problème de la zone grise (seuil)
Difficultés éthiques : utilisation de données de pharmacogénomique et génétique
Implication des professionnels : utilisation adaptée des
biomarqueurs et des bénéfices apportées par le test
SPY trial 2 : 720 patients sur 4 ans
phase II et 120 patients en phase III
Les essais cliniques
évoluent…
Les essais avec biomarqueur existent
Combination design) (Freidlin 2010)
(ex:
Sélection du traitement guidée
par le biomarqueur
Essai avec analyse stratifiée par
statut biomarqueur
Molecular signature design
Qu’est ce qu’un bon
biomarqueur?
Le clinicien a besoin :
- De tests simples à interpréter
- D’assurance qualité
 Donc nécessité d’une méthodologie
appropriée
Les nouveaux challenges!
Conclusions et perspectives
Obtention rapide de preuves d’efficacité et de toxicité de la
thérapeutique en cours de développement
Choix de la dose pour l’essai de phase III, diminution du
risque de non-démonstration d’effet ou d’effets secondaires
trop importants (biomarqueurs du risque thérapeutique)
Au final le nombre de sujets doit être suffisant en appui des
connaissances acquises sur le domaine
Les études pré-analytiques (anatomopathologie en
particulier) doivent être correctement réalisées
(conditionnement des échantillons)
Les analyses biologiques doivent être standardisées avec
consensus et contrôles de qualité (traçabilité)
Les données sont nombreuses, l’analyse statistique et
intégrative est essentielle avec outil et approche
progressive standardisée (comparer le nouveau marqueur
avec ceux qui sont validés)
Une collaboration
multidisciplinaire forte
entre
cliniciens, anatomopathologistes,
biologistes, statisticiens, imagiers et
industriels
est essentielle