Transcript Infekcija ir išeminė širdies liga geras

Infekcija ir išeminė širdies liga
Paruošė : gyd.rezid.R.Didžiokienė
Konsultavo : prof.R.Babarskienė
2010.05.24.
Kardiovaskulinės rizikos veiksniai
Hiperlipidemija
AH
CD
Gyvensena
Hemostazė
Trombozė
Uždegimas
Paveldimumas
ATEROSKLEROZĖ
•
•
•
•
•
Metabolinė
Uždegiminė
Infekcinė
Hemodinaminė
Hemostazės sutrikimu sukeliama liga?
Šiuo metu teigiama, kad visi šie faktoriai
dalyvauja formuojant bei aktyvuojant
aterosklerotinę plokštelę
Uždegimo, kaip ir bazinio aterosklerozės ir koronarinių
įvykių, patogenetinio faktoriaus reikšmė paskutiniuoju metu yra
intensyviai diskutuojama. Yra skiriama lėtinės ir ūminės
uždegiminės būklės.
Ūminės būklės, kurios klinikoje debiutuoja ūminiu
miokardo infarktu, PTKA, stentų implantavimu – sukelia
trumpalaikes uždegimines reakcijas ir trumpalaikis aktyvus
gydymas gali apsaugoti nuo infarkto ar restenozių išsivystymo.
Ūmioje situacijoje galima pasiekti didesnio priešuždegiminio ir
klinikinio efekto – tai intriguojanti ateitis.
Esant lėtinėms klinikinėms situacijoms,
tikslinga atrinkti ligonius, turinčius padidintą
uždegimo riziką ar išreikštus trombogeniškumo
požymius – šiems ligoniams siekiama ilgalaikės
plokštelės stabilizacijos.
UŽDEGIMO STIMULIATORIAI IR JŲ POVEIKIS
STIMULIATORIAI
POVEIKIS
Oksidaciniai procesai
Antioksidantai, dieta, rūkymo
nutraukimas
Dislipidemija
Dieta, statinai, fibratai
Bakterijos
Antibiotikai
Glikemija
Priešdiabetiniai
Homocysteinai
Foliatai/vitaminas B6
Arterinis kraujospūdis
Priešhipertenziniai vaistai
VA stenozė
PTKA/stentavimas
Trombai /trombocitai
Antikoaguliantai/fibrinolitikai/an
tiagregantai
C. Kluft, 2002
ŽYMENYS, SUKELIANTYS AR
STIMULIUOJANTYS UŽDEGIMINĮ PROCESĄ












Oksiduoti lipidai
Modifikuoti lipidai
Bakterijos, virusai
Homocysteinas
Rezistencija insulinui, hiperglikemija
Didelio jautrumo CRB
Interleukinai (IL-1, IL-6)
Interferonas – gama
Makrofagų proteinas (MSP-1)
Makrofagų migracijos inhibitoriai
Tumor nekrozės faktorius (TNF alfa)
Limfotoksinas (TNF-beta)
Endotelio
disfunkcija
Plokštelės
erozija ir
ruptūra
Trombai
Audinių
išemija
Aterogenezės ir uždegimo žymenys
Rader, NEJM 2000; 343: 1181.
Uždegimo žymenys
Citokinai
 Pirminiai prouždegiminiai citokinai
(IL-1, TNF-a)
 Antriniai prouždegiminiai citokinai (IL-6)
 Chemoatrakciniai citokinai – chemokinai (IL-8)
Adhezijos molekulės
 Selektinai (P-selektinas, E-selektinas, L-selektinas)
 Tarpląstelinės adhezijos molekulės (ICAM-1, VCAM-1)
Ūmios fazės baltymai
 CRB, serumo amiloidas A (SAA)– nustatomos mažos
koncentracijos (mg/L)
 Fibrinogenas – nustatomos didelės koncentracijos (g/L)
Biocheminių žymenų įtaka išemijos pasekmių
išsivystymui
Women Health Study tyrimo duomenys
Lipoproteinas(a)
Homocisteinas
IL-6
BC
MTL-C
ICAM-1
SAA
Apo B
TC:DTL-C
dj-CRB
dj-CRB + BC:DTL-C
0
1.0
Ridker PM et al. N Engl J Med 2000;342:836-843.
2.0
4.0
6.0
Santykinė išemijos pasekmių rizika
CRB – rizikos veiksnys ar rizikos
žymuo?
CRB - rizikos veiksnio modelis
Rizikos veiksniai
Aterosklerozė
Uždegimo žymuo
Kardiovaskulinės
ligos
CRB - rizikos žymens modelis
Uždegimo žymuo
Rizikos veiksniai
Aterosklerozė
Uždegimo žymuo
Kardiovaskulinės
ligos
Sukelia
monocitų migraciją
Suaktyvina fagocitozę
į arterijų sienelę
Sukelia
komplemento aktyvaciją
Randamas
aterosklerozinėje intimoje
Bet ne normalioje
Skatina
MTL cholesterolio oksidavimą
Padidina citokinų
Inhibuoja PAI
slopina fibrinolizę
ir adhezijos molekulių gamybą
Skatina
epitelio ląstelių apoptozę
Padidina endotelino-1 kiekį
Mažina NO gamybą
CRB struktūra
Uždegiminiai žymenys pradinėse
aterosklerozės vystymosi
stadijose
C-reactyvusis baltymas intimoje:
Spindis
Makrofagai
(raudoni)
C-reaktyvusis
baltymas
(rudas)
Intima
Medija
25 µm
Žmogaus širdies vainikinė arterija
Torzewski et al, ATVB 2000;20:2094-2099
dj-CRB padidėjimo priežastys sergant
kardiovaskulinėmis ligomis





Aterosklerozės vystymosi įtakotas uždegimas
Širdies vainikinėse arterijose bakterinės bei virusinės
infekcijos sukeltas uždegimas
Uždegimas sukeltas miokardo išemijos
Uždegimas sukeltas miokardo nekrozės
Dėl kitų priežasčių padidėjusi prouždegiminių citokinų
(TNF-, IL) koncentracija kraujyje
Veiksniai, įtakojantys dj-CRB
koncentraciją kraujyje
Mažina
Didina








Arterinė hipertenzija
Padidėjusi kūno masė
Rūkymas
Metabolinis sindromas
Cukrinis diabetas
Oksiduotas LDL
Pakaitinė hormonų
terapija
Lėtinės ir ūmios
infekcijos




Saikingas alkoholio
vartojimas
Padidėjęs fizinis
aktyvumas
Svorio mažinimas
Vaistai:
Statinai
Fibratai
Niacinas
Uždegimo žymenų ištyrimo galimybės
klinikinėje praktikoje
Stabilumas
Nustatymo
būdai
PSO
standartizacija
Variabilumo
Koeficientas
(VK)
Tirpstančios adhezijos
molekulės
(E ir P selektinai)
Nestabilus
Riboti
Nėra
VK<15 %
Citokinai (IL-1, IL-6, IL8, IL-10,TNF-)
Nestabilus
Keletas
Yra
VK<15 %
Fibrinogenas
Nestabilus
Daugelis
Yra
VK<8 %
SAA
Stabilus
Vienas
Yra
VK<9 %
Dj-CRB
Stabilus
Daug
Yra
VK<10 %
Leukocitai
Stabilus
Daug
Yra
VK<3 %
Analitė
AHA/CDC rekomendacijos uždegiminių
žymenų panaudojimui klinikinėje praktikoje
I klasė: Tirti tikslinga
II klasė: Duomenys prieštaringi
a: Duomenys už naudą/efektyvumą
b: Nauda/efektyvumas mažiau pagrįsti
III klasė: Netikslinga atlikti
Laboratoriniai tyrimai
• Iš visų žinomų uždegiminių žymenų dj-CRB tyrimas
labiausiai tinka naudoti praktikoje (IIa klasė, įrodymų
lygmuo B).
• Kitų uždegiminių žymenų panaudojimas kardiovaskulinės
rizikos nustatymui yra netikslingas (III klasė, įrodymų
lygmuo C)
AHA/CDC Statement. Circulation 2006; 107:499–511
AHA/CDC rekomendacijos uždegiminių
žymenų panaudojimui klinikinėje praktikoje
Klinikinė praktika
• dj-CRB yra nepriklausomas rizikos veiksnys, vidutinės
rizikos susirgti IŠL asmenims (10%-20% IŠL rizika) jis gali
padėti patikslinti IŠL riziką ir gydymo taktiką, taikant
pirminės profilaktikos priemones (IIa klasė, įrodymų
lygmuo B)
• dj-CRB gali būti naudojamas gydytojo nuožiūra visuminei
kardiovaskulinei rizikai nustatyti asmenims, kuriems IŠL
nediagnozuota CVD (IIb klasė, įrodymų lygis C)
• Šiuo tyrimu pagrįsto gydymo vertė nėra visiškai aiški
AHA/CDC Statement. Circulation 2006; 107:499–511
AHA/CDC rekomendacijos uždegiminių
žymenų panaudojimui klinikinėje praktikoje
Klinikinė praktika
• Ligoniams, kuriems nustatyta lėtinė IŠL arba ūmus
išeminis sindromas, dj-CRB gali būti naudingas
nepriklausomas žymuo staigiai mirčiai, MI ir restenozei
po PTKA prognozuoti (IIa klasė, įrodymų lygmuo C)
• dj-CRB vertinimas neturėtų įtakoti antrinės
profilaktikos priemonių (III klasė,įrodymų lygmuo A) ir
ūmių išeminių sindromų gydymo nuostatų (III klasė,
įrodymų lygmuo C)
AHA/CDC Statement. Circulation 2006; 107:499–511
AHA/CDC rekomendacijos uždegiminių
žymenų panaudojimui klinikinėje praktikoje
Laboratoriniai tyrimai
• dj-CRB turėtų būti tiriamas 2x (vertinti vidurkį) kas 2
savaites metaboliniu požiūriu stabiliam pacientui. Jei djCRB >10 mg/L, ieškoti kitų uždegimo židinių, tyrimą kartoti
(IIa klasė, įrodymų lygmuo B)
• dj-CRB matuoti mg/L (I klasė, įrodymų lygmuo A)
• dj-CRB vertnimas:
Koncentracija
< 1 mg/L
1.0 – 3.0 mg/L
> 3.0 mg/L
AHA/CDC Statement. Circulation 2006; 107:499–511
Santykinė rizika
Maža
Vidutinė
Didelė
AKF INHIBITORIAI
• Angiotenziną konvertuojančio fermento
inhibicija mažina audininio faktoriaus
ekspresiją monocituose
• Mažina IL-6, IL-8, makrofagų proteiną MCP-1,
kraujagyslių ląstelių adhezines molekules
VCAM-1, audinių faktorių
M.A. Hernandez-Preas su bendraautoriais, 1999
L.Gullestad su bendraautoriais, 1999
H. Soejima su bendraautoriais, 1999
J. Theuer su bendraautoriais, 2002
FIBRATAI, TIAZOLIDINEDIONAI
Aktyvuoja ląstelių branduolių hormoninį
receptorių - peroksisomų proliferatoriaus
aktyvuojamą gama receptorių, kuris plazmoje
mažina uždegiminius žymenis (IL-6, CRB),
ligoniams, turintiems hipertrigliceridemiją ir
rezistenciją insulinui
STATINAI
• mažina mevalonato susidarymą
• modifikuoja endotelio ir lygiųjų raumenų
ląstelių funkciją
•
•
•
•
•
•
keičia PPAR aktyvumą
inhibituoja leukocitų funkciją
slopina makrofagų aktyvaciją, T limfocitus
turi prokoaguliacinį poveikį
veikia į azoto oksido sintazės ekspresiją
stabilizuoja aterosklerotinę plokštelę
M. Aikava su bendraautoriais, 1998
S.H. Wilson su bendraautoriais, 2001
R. Beata su bendraautoriais, 2002
MEDIKAMENTINĖ FIBRINO –
FIBRINOGENO MODULIACIJA
•
Fibrino formavimasis kraujagyslių sienelėje gali
skatinti uždegiminį procesą įvairiose ligos stadijose
/ REGRESS, ECT IM /
• Vaistai, mažinantys uždegimą kraujagyslių sienelėje:
- tiklopidinai (klopidogrelis)
- fibratai
- pentoksifilinas
- defibrotidas ar stanozololis
Išvados




Uždegimas yra svarbus
aterosklerozės patogenezinis
veiksnys
Uždegimas arterijose prasideda ženkliai
anksčiau, negu pasireiškia kardiovaskulinių ligų
simptomai
Uždegimo žymenys (dj-CRB, SAA, IL, TNF-,
ICAM) yra informatyvūs prognozuojant
kardiovaskulinių ligų išsivystymą
dj-CRB koncentracijos vertinimas kartu su kitais
rizikos veiksniais gali padėti tiksliau nustatyti
kardiovaskulinių ligų išsivystymo riziką
Išvados


dj-CRB gali padėti prognozuoti IŠL eigą po
ūminių išeminių sindromų
Gyvensenos korekcija, aspirino didesnės
(300 mg) dozės, HMG C-A reduktazės
inhibitoriai mažina dj-CRB koncentraciją
kraujyje
INFEKCIJA viena nelemia kardiovaskulinių
ligų atsiradimo, bet kartu su kitais veiksniais gali
skatinti ar pagreitinti aterosklerozinės plokštelės
formavimąsi.
INFEKCIJA gali pažeisti arterijų sieneles
tiesiogiai, jas infekuodama, ar netiesiogiai sukelti autoimunines reakcijas prieš kai kuriuos
jos komponentus.
P. Theuroux, 2006
INFEKCINĖ ATEROGENEZĖS HIPOTEZĖ
Naujo biologinio ir patologinio proceso aterosklerozės
patofiziologijoje identifikavimas.
Tai perspektyvi mokslinė sritis metodiškoms,
tikslingoms, plačioms tarpdisciplininėms studijoms patologams, mikrobiologams, epidemiologams, genetikams,
klinicistams.
Plečiantis šios krypties tyrinėjimams, turėtų būti
įvertintas antibiotikų efektyvumas, patvirtintos ar paneigtas
uždegiminis aterosklerozės etiologinis veiksnys.
?
Ar uždegimas yra tiktai pakviestas svečias ar
aktyvus uždegiminio proceso dalyvis, turintis
įtakos
į
plokštelės
ruptūrą
ir
trombo
formavimąsi?
Uždegiminis procesas yra aktyvus, agresyvus
dalyvis destabilizuojant ateromatozinę
endotelio plokštelę
Nors pirmieji samprotavimai apie infekcijos reikšmę
pasirodė anksčiau, vėl pradėta domėtis uždegimine infekcine aterosklerozės etiologijos hipoteze.
Pasaulio laboratorijose atlikti tyrimai parodė ryšį tarp
uždegimo žymenų ir aterosklerozės progresavimo,
uždegiminio proceso įvertinimo ūmios miokardo išemijos
metu, ypač ankstyvose reperfuzijos stadijose.
Pripažinta, kad tradiciniai rizikos faktoriai - rūkymas,
dislipidemija, hipertenzija ir cukrinis diabetas negali pilnai
paaiškinti koronarų aterosklerozės paplitimo didelėje
pacientų populiacijoje.
GALIMOS UŽDEGIMINIO PROCESO PRIEŽASTYS
Keliama hipotezė, kad lėtinės uždegiminės reakcijos priežastis, vystantis
išeminei širdies ligai, gali būti persistuojanti vainikinių arterijų infekcija:
Chlamydia
pneumoniae
Helibacter
pylori
Citomegalinis
virusas
INFEKCIJA
Coxsakie B4
Herpes virusas
UŽDEGIMINIO PROCESO POVEIKIS
VAINIKINĖS ARTERIJOS OKLIUZIJAI
Infekcinis veiksnys
Uždegiminės ląstelės*
Arterijų ekstraląstelinės
struktūros metabolizmo
pasikeitimas
Plokštelės plyšimas
Endotelio aktyvacija
Pasieninis trombas
Obturacinis trombas
* aktyvuoti T limfocitai
monocitų kilmės makrofagai
aktyvuotos lygiųjų raumenų ląstelės
Arterijų lygiųjų
raumenų ląstelių
hiperaktyvacija
Pastarųjų metų literatūros apžvalgoje
aprašyta klinikinių atvejų, kuomet ūminiai
koronariniai sindromai išsivystė sergantiems
ūminio žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV)
sukeltu sindromu
N.J. Mechta su bendraautoriais, 2008
ROXIS studija
HIPOTEZĖ
KONTINGENTAS
SEKIMAS
VAISTAI
REZULTATAI
Roxytromicin in non – Q wave coronary syndromes
Gydymas roksitromicinu gali apsaugoti ar sumažinti
plokštelės nestabilumą sergantiems NKA ar be Q
bangos MI
202 pacientai (102 roksitromicino grupėje / 100
placebo)
6 mėnesiai
Roksitromicinas 150 mg X 2 k.d., 30 dienų / placebo
• Gydytų roksitromicinu grupėje sumažėjo letalinių
baigčių, MI, grįžtamosios KA 30 ir 180 dienų periode
• Tai pilotinė studija, kuri patikslino hipotezę, kad
antibiotikai galėtų būti vartojami gydant
aterosklerozės sukeltas ligas
E. Gurfinkel, 2000
STAMINA studija
Effect of treatment for Chlamydia pneumonia and Helicobacter
pylori on markers of inflammation and cardiac events in patients with acute coronary
syndromes: South Thames Trial of Antibiotics in Myocardial Infarction and Unstable Angina
KONTINGENTAS
VAISTAI
GYDYMO TRUKMĖ
SEKIMO TRUKMĖ
REZULTATAI
325 pacientai, sergantys ūminiais išeminiais sindromais
I. Placebo
II. Amoxacillinas 500 mg x 2 k.d.
Metronidazolis 100 mg x 2 k.d.
Omeprazolis 20 mg x 2 k.d.
III. Azitromicinas 500 mg x 1 k.d.
Metronidozolis 400 mg x 2 k.d.
Omeprazolis 20 mg x 2 k.d.
7 dienos
1 metai
• Nestebėta skirtumo tarp dviejų antibiotikais gydytų
• Pakartotinių hospitalizacijų letalių baigčių įvyko 36 proc.
mažiau antibiotikais gydytų grupėje negu placebo
A.F. Stone su bendraautoriais, 2002
WIZARD studija Weekly intervention with Zithromax for Atherosclerosis
and its Related Disordes
HIPOTEZĖ
KONTINGENTAS
VAISTAI
GALINIAI TAŠKAI
REZULTATAI
Antibiotikų vartojimas gali apsaugoti nuo pakartotinių išeminių
įvykių
Persirgę ŪMI po 6 savaičių, kuriems buvo diagnozuota padidėję C.
pneumonia IgC titrai (3868 pacientai - aktyvus gydymas / 3856 pac.
placebo)
Azitromicinas 600 mg/parai 3 dienas, vėliau 600 mg savaitei - 11
savaičių laikotarpyje
Letalinė baigtis, pakartotinis MI, revaskuliarizacija, hospitalizacija
dėl krūtinės anginos
• Antibiotikais gydytų grupėje nereikšmingai sumažėjo
pakartotinių kardiovaskulinių įvykių
• C. pneumonia antikūnių titrai neturėjo įtakos atokiesiems
rezultatams
• Šie rezultatai negali būti apibendrinantys kitoms antibiotikų
grupėms
M.Dunne, 2002, ACCM, Atlanta
ACADEMIC studija Randomized secondary prevention trial of azitromycin in
patients with coronary artery disease and serological evidence for Chlamydia
pneumoniai infection
HIPOTEZĖ
KONTINGENTAS
SEKIMAS
VAISTAI
REZULTATAI
Ar C. pneumonia infekcija yra papildomas aterosklerozės rizikos
faktorius sergantiems išemine širdies liga
302 pacientai (150 aritromicino grupėje / 152 placebo), sirgę MI,
turėję AKJO ar > 50 proc. stenozę bent vienoje VA
2 metai
Azitromicinas 500 mg/parai 3 dienas, vėliau 500 mg savaitėje 3
mėn. placebo
• Po 6 mėn. gydymo azitromicinu sumažėjo uždegiminiai žymenys
(CRB, IL-1, IL-6, tumor nekrozės faktorius)
• Nestebėta klinikinio efekto vertinant pakartotinių išeminių įvykių
išsivystymo dažnį
• Reikalingos didelės, multicentrinės, ilgalaikės studijos infekcinės
IŠL hipotezės patvirtinimui
J.Anderson su bendraautoriais, 1999, 2000
AZACS studija The Effect of Short Term Treatment with Azithromycin
on Recurrent Ischemic Events in Patients With Acute Coronary Syndrome
HIPOTEZĖ
KONTINGENTAS
SEKIMAS
VAISTAI
REZULTATAI
Standartinis gydymas azitromycinu sumažina
pakartotinių išeminių įvykių dažnį sergantiems
ūminiais išeminiais sindromais
1439 pacientai, sergantys ūminiais išeminiais
sindromais
6 mėnesiai
Azitromicinas 500 mg, vėliau 4 dienas 250 mg /
placebo
Pacientams, sergantiems ūminiais išeminiais
sindromais trumpalaikis gydymo kursas azitromicinu
turėjo įtakos 6 mėn. laikotarpyje kartotinių išeminių
įvykių išsivystymui
CLARICOL studija Chlamydia pneumoniae IgG and IgA antibody
titers and prognosis in patients with coronary heartdisease
HIPOTEZĖ
KONTINGENTAS
SEKIMAS
VAISTAI
REZULTATAI
Trumpalaikis gydymas Klaritromycinu sumažina išeminių
įvykių ir mirčių dažnį pacientams sergantiems stabilia
krūtinės angina. IgA ir IgG titrų reikšmė IŠL baigties
prognozavimui
4372 pacientai, sergantys stabilia krūtinės angina
2,6 metai
Clarythromycin 500 mgx1 dienoje, 2savaites / placebo
Pacientams, sergantiems stabilia krūtinės angina trumpalaikis gydymo
kursas klaritromycinu turėjo įtakos 2,6 m laikotarpyje kartotinių
išeminių įvykių išsivystymui (padidino kardiovaskulinių įvykių dažnį,
padidėjo kardiovaskulinis mirtingumas claritromycino grupėje ).
Ak prieš C.pneumoniae pokyčiai (Ig A padidėjimas ir IgG sumažėjimas
)titro pakitimai nepadėjo paaiškinti kardiovaskulinių įvykių dažnio
padidėjimo antibiotikais gydytų pacientų grupėje
Aterosklerozė šiandien suprantama kaip
lėtinis uždegiminis kraujagyslių pažeidimas
ir manoma, kad infekcija gali turėti įtakos
IŠL patofiziologijoje
L. Perttu su bendr., 2008
Ačiū už dėmesį...