Transcript Lytinių hormonų kaita moters gyvenime ir jų reikšmė

Lytinių hormonų kaita moters
gyvenime ir jų reikšmė
kardiovaskulinei sistemai
Rez.K. Morkūnaitė
Prof. R. Babarskienė
2010 – 04 - 19
Problemos aktualumas
Pasaulyje didėja vyresnio amžiaus žmonių.
2030m 1.2mln. moterų bus apie 50 metų.
Menopauzės sulaukia beveik 95% moterų.
Prieš 200 m. - 30% moterų
Ilgėja vidutinė moters gyvenimo trukmė
Daugiau nei trečdalis gyvenimo praeina po menopauzės
MOTERŲ MIRTINGUMAS
IŠL
Insultas
Mirtirštamumo dažnis 100 000
Plaučių vėžys
Krūties vėžys
Žarnyno vėžys
Endometriumo vėžys
50 proc. moterų (1 iš 2) mirs
nuo kardiovaskulinių ligų,
4 proc. (1 iš 25) – nuo krūties
vėžio
Amžius
MI dažnis JAV per metus
Moterys IŠL suserga vėliau nei vyrai
500,000
Vyrai
Moterys
Moterys
pasiveja
vyrus
400,000
300,000
200,000
Menopauzės pradžia
100,000
29–44
45–64
Amžius (Metai)
65+
Estrogenų kiekis
Progesteronas
Hormonai
Estrogenai
Gonadotropinai
Menopauzė
35
40
45
50 51
Premenopauzė
Perimenopauzė
55
60
Klimaksas
65
Postmenopauzė
Metai
Estrogenų poveikis moters sveikatai




Reprodukcinė moters funkcija
Širdies ir kraujagyslių sistemos veikla.
Medžiagų apykaita.
Moters fizinė, psichinė ir emocinė savijauta.
Estrogenų poveikis moters sveikatai



Reprodukcinio amžiaus moterų pagrindinė estrogenų
gamybos vieta yra kiaušidžių grūdėtosios ląstelės.
Androgenai (androstenedionas ir testosteronas)
grūdėtose ląstelėse, veikiant fermentams
aromatazėms, konvertuojami į estradiolį ir estroną.
Antinksčiuose sintezuoti androgenai riebalinėse
ląstelėse konvertuojami į estroną.
Estrogenų poveikis moters sveikatai

Trijų rūšių endogeniniai estrogenai:
estradiolis (E2) - biologiškai aktyviausias
estronas
estriolis.

E2 kraujyje yra 2 formų: laisvas ir surištas su albuminu
ir LHSG (biologiškai neaktyvus).
Estrogenų poveikis moters sveikatai
Specifinis estrogenų biologinis ir metabolinis poveikis
į įvairius audinius ir organus priklauso nuo gebėjimo
prisijungti prie ląstelių membranose esančių
estrogenų receptorių.
Dviejų tipų estrogenų receptoriai -  ir  (ER- ir
ER- ).
ESTROGENŲ REIKŠMĖ
Estrogenai mažina ląstelių
hipertrofiją, palaiko
kraujagyslių sienelių
elastingumą, apsaugo nuo
kraujagyslių
aterosklerozinio pažeidimo
ESTROGENŲ REIKŠMĖ
Estrogenai sumažina
lygiųjų raumenų ląstelių
proliferaciją, kolageno
atsidėjimą kraujagyslių
sienelėje
ESTROGENŲ REIKŠMĖ
Estrogenai ir
progesteronas veikia
kolagenazių degradaciją ir
uždegiminius žymenis
(djCRB)
Estrogenai “saugo” širdį :
Antioksidantai
Teigiamai veikia lipidų apykaitą
Mažina kraujagyslių tonusą
Atpalaiduoja spazmus
Klimakterinis periodas
Klimakterinis periodas – tai pereinamasis
laikotarpis nuo moters lytinio brandumo
pabaigos iki senatvės pradžios
Skirstoma į periodus:
Premenopauzė
Perimenopauzė
Menopauzė
Postmenopauzė
Klimakterinis periodas
Premenopauzė – tai mėnesinių sutrikimas
t.y. sutrumpėjęs, rečiau prailgėjęs
mėnesinių ciklas, bet išlaikomas
cikliškumas, vėliau oligomenorėja arba
amenorėja, bet ciklas trumpesnis nei 12 mėn.
Vidutinė trukmė – 4-5 metai
Klimakterinis periodas
Perimenopauzė- pasireiškia menstruacijų
sutrikimu (oligomenorėja ir amenorėja, bet
menstruacinis ciklas yra trumpesnis nei 12
mėn.), kartais su ankstyvais vazomotorinių
sutrikimų simptomais. Jos vidutinė trukmė – 4-5
metai (ribos – 1-9 metai)
Klimakterinis periodas
Menopauzė – tai visiška mėnesinių pabaiga,
t.y. menstruacijų nebuvimas paskutinių 12
mėn. laikotarpiu arba folikulus
stimuliuojančio hormono kiekis plazmoje >40
IU/l ir 17 ß- estradiolio <110 pmol/l
Klimakterinis periodas
Postmenopauzė – tai periodas, praėjęs
metams po menopauzės
Menopauzė
Mažėja estrogenų kiekis
Vystosi endotelio disfunkcija
ATEROSKLEROZĖ
Estrogenų įtaka endotelio funkcijai
Mažėjant estrogenų kiekiui
Mažėja NOsintetazės aktyvumas
↑ endotelino - 1
Mažėja NO sintezė
Vystosi spazmas
Clinical Cardiology. Vol.20, N11, 1997
Studija WISE –
“Women’s ischemia syndrome evalution”
Nurodo, kad būtina kurti naujus
diagnostikos ir tyrimo būdus moterims.
Ištyrus 936 moteris buvo nustatyta, kad
pusei moterų, turėjusių tipinius angininius
skausmus, nerasta hemodinamiškai
reikšmingų stenozių vainikinėse arterijose
Taigi endotelio disfunkcija ir
metabolizmo sutrikimais galėtų būti
paaiškinami išeminės širdies ligos
klinikiniai simptomai
Estrogenų įtaka endotelio funkcijai
4
3,5
Kardiovaskulinių įvykių
skaičius
100 moters metus
Moterys, kurių
endotelio funkcija
sutrikusi,
patiria daugiau
kardiovaskulinių
įvykių
p<0.0001
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
%FMD7,1+2,5 %FMD13,9+2,6
400 moterų menopauzėje, sergančių lengva –vidutine hipertenzija,
vidutinis amžius 57 metai, (stebėtos 5 metus)
Journal of American College of Cardiology. Vol. 40, No 3, 2002, 505-510. Maria G Modena et al. Prognostic role of
reversible endothelial dysfunction in hipertensive postmenopausal women.
Estrogenų įtaka endotelio funkcijai
Kuo blogesnė
endotelio
funkcija, tuo didesnė
hipertenzijos
išsivystymo rizika
Hipertenzijos išsivystymo rizika
6
*p<0,0001
*
5
4
3
2
1
0
Q-4
%FMD>5,5
Q-3
%FMD>4,3- 5,4
Q-2
%FMD>3,6–4,2
Q-1
%FMD<3,5
952 sveikos moterys menopauzėje, suskirstytos į
keturias vis blogėjančios endotelio funkcijos grupes,
vidutinis amžius 53 metai, stebėtos 3,6 metus
Journal of American College of Cardiology. Vol. 44, No 8, 2004, 1636-1640.Rosario Rossi et al. Flow-mediated vasodilation
and the risk of developing hypertension in healthy postmenopausal women
Kuo blogesnė
endotelio funkcija,
tuo didesnė II tipo
CD išsivystymo rizika
Cukrinio diabeto išsivystymo rizika
Estrogenų įtaka endotelio funkcijai
p<0.0001
6
5
4
3
2
1
0
T-3
%FMD>5,6
T-2
%FMD4,4-5,5
T-1
%FMD<4,3
800 sveikų moterų menopauzėje, su normalia gliukozės
tolerancija,suskirstytos į tris vis blogėjančios endotelio
funkcijos grupes (vidutinis amžius 53 metai, stebėtos
3,9 metus)
Diabetes Care 28:702-707, 2005. Rosario Rossi et al. Endothelial-dependent vasodilation and incidence of type II diabetes in a
population of healthy postmenopausal women.
Svarbi endotelio funkcija –
antitrombotinis vaidmuo:
- Sinergistinis NO ir prostaciklino veikimas slopina
trombocitų adheziją ir agregaciją
- Reguliuoja fibrinolizės procesus, slopindamas
plazminogeno aktyvatorių inhibitorių t-PA ir u-PA
veikimą, taip apsaugantis nuo trombų susiformavimo
Sutrikus endotelio funkcijai, didėja:
• hipertenzijos išsivystymo rizika
• cukrinio diabeto išsivystymo rizika
• kardiovaskulinių įvykių išsivystymo rizika
• depresijos išsivystymo rizika
Kontraceptikai


JAV pradėti naudoti nuo 1960m
80% JAV moterų naudoja kontraceptinius
vaistus
Contraceptive Hormone Use and Cardiovascular Disease, Chrisandra L. Shufelt, MD, MS; C. Noel Bairey Merz, MD, FACC Posted: 02/27/2009; J Am
Coll Cardiol. 2009;53(3) © 2009 Elsevier Science, Inc.
KONTRACEPTIKAI

Pirmosios kartos hormoniniai kontraceptikai 150 µg estrogeno.

Pirmosios kartos kontraceptikuose - didelė hormonų koncentracija,
kuri neretai sukelia pavojingas tromboembolines komplikacijas.
Didelė estrogenų koncentracija didina I, II, VII, X ir XII kraujo
krešumo faktoriaus koncentraciją bei aktyvumą, jų veikimas
priklauso nuo dozės.

Estrogenai taip pat stimuliuoja angiotenzinogeno sintezę, kuris
didiną arterinį spaudimą.

Kiti pašaliniai poveikiai - skysčių užlaikymas, pykinimas bei
chloazmos(šlakų pavidalo dėmės ant veido ir kitose kūno vietose)
atsiradimas.
KONTRACEPTIKAI
Antrosios kartos preparatai turėjo tą patį gestagenų kiekį, tačiau
estrogenų kiekis sumažintas 50 µg dieną.
Trombų susidarymo rizika sumažėjo 4 kartus.
Išsiskiria 2 pagrindinės gestagenų grupės – estranas (pvz,
noretinodrelas, etinodiolo diacetatas) ir gonanas (pvz.
levonorgestrelas, dezogestrelas, norgestimatas ir gestadenas).
Svarbiausi gestagenų poveikiai:
gliukozės tolerancijos sumažėjimas (ypač svarbu yra žmonėms,
sergantiems cukraus diabetu),
arterinio spaudimo padidėjimas,
kūno masės padidėjimas,
plaukų augimo stimuliacija
depresija.
KONTRACEPTIKAI
Trečiosios kartos hormoninių kontraceptikai(20 to 35 µg estradiolio)

Pirmąjai grupei priklauso preparatai turintys levonorgestrelą.
Levonorgestrelas minimalioje dozėje pirma karta buvo įtrauktas į
kontraceptinį preparatą 1980ųjų metų pradžoje JAV, siekiant labiau
sutapatinti preparatų sudėtį su hormonų lygių fiziologinio menstrualinio ciklo
metu. Šie kontraceptikai, turintys minimalią levonorgestrelo dozę, neįtakuoja
arterinį spaudimą bei gliukozės toleranciją. Juos galima vartoti kaip vaistą
esant paprastiems spuogams.

Antrosios grupės kontractraceptikai turi naujo tipo gestagenus, susintetintus
siekiant sumažinti šių hormonų būdingus pašalinius poveikius.

Trečiosios kartos gestagenai (norgestimatas ir dezogestrelas (naudojamas
vienuose populiariausiose pasaulyje preparatuose Mersilone ir Marvelone)).
Jų nepatogumas yra dažni subjektyvus pašalinių poveikių jausmai ir menka
menstrualinių ciklų kontrolė. Remiantis Tarptautinė šeimos pagalbos
Federacija, šie preparatai rekomenduojami pasirenkimui jaunoms moterims.
Hormoninių kontraceptikų klasifikacija
Hormonų patekimo į organizmo būdai:
1.
Geriamieji (tabletės)
2.
Ampulės (hormonų injekcijos kartą į 45-70 dienų)
3.
Implantai (lankščios kapsulės, kurie įvedami po odą ir
nuolat palaiko hormonų koncentraciją kraujuje)
Hormoninių kontraceptikų klasifikacija
1. Kombinuoti kontraceptikai turi sudėtyje estrogenus ir gestagenus
(tabletės, ampulės). Hormonai ciklo metų neduoda pasireikšti ovuliacijai.
Kombinuotus hormoninius oralinius kontraceptikus išskiria pagal fazės:
● Vienfaziniai kontraceptikai – ciklo metu pastovus hormonų kiekis
organizme (pirminiai kontraceptikai)
● Dvifaziniai kontraceptikai – turi 2 tipo tabletės: pirmoje ciklo pusėje
vartojami tabletės su mažesniu gestagenų kiekiu, antroje – su didesniu.
● Trifaziniai kontraceptikai – hormonų kiekiai ir santykiai skiriasi priklausant
nuo nuo ciklo fazės. Šie preparatai yra geriausi .
Hormoninių kontraceptikų klasifikacija
2. Nekombinuoti kontraceptikai -
tabletės, ampulės, implantai. Turi sudėtyje tik
gestagenus, siekiant pašalinti estrogenų sukeltus pašalinius
poveikius
KONTRACEPTIKŲ POVEIKIS
KONTRACEPTIKŲ POVEIKIS
Aterosklerozė
Estrogenai
 LDL oksidacija ↓
 LDL surišimas↓
 Lipoproteinai ↓↑
 AKS ↑
 Oksidacijos pažeidimas↓
 Kraujagyslės raumenų
proliferacija↓
 Gliukozės tolerancija ↓
Progestinai
 HDL ↓↑
 AKS ↓↑
 Gliukozės
tolerancija↑
KONTRACEPTIKŲ POVEIKIS
Trombozė
Estrogenai
 Koaguliacija ↑
 Trombocitų
agregacija↓
Progestinai
 Koaguliacija↑
 Trombocitų
agregacija↓
 NO ↓
KONTRACEPTIKŲ POVEIKIS
Kraujagyslės spindis
Estrogenai
 NO↑
 Endotelinas ↓
 Cox2↑
 Neuroendokrininis atsakas↓
 Kraujagyslės raumenų
proliferacija↓
Progestinai
 Vazokonstrikcija↑
 NO ↓
KONTRACEPTIKŲ POVEIKIS
Aritmijos
Estrogenai
 QT ↑
Progestinai
 QT ↓
RŪKYMAS IR
KONTRACEPTIKAI
Santykinė rizika susirgti IŠL padidėja iki 90%, jei
moteris, vartodama KT, rūko.
Nerūkančios
Nerūkančios ir
vartojančios KT
Rūkančios
Rūkančios ir
vartojančios KT
RŪKYMAS IR GERIAMIEJI KONTRACEPTIKAI:
Kardiovaskulinis mirtingumas
Mirtingumas
100,000 gyv.
70
70
60
50
40
60
50
40
30
20
10
0
30
20
10
0
Amžius
GK=geriamieji kontraceptikai.
Sherif. Am J Obstet Gynecol. 1999;180:S343-S348; Adapted from Schwingl et al. Am J Obstet Gynecol. 1999;180(1):241-249.
RŪKYMAS IR GERIAMIEJI KONTRACEPTIKAI:
Miokardo infarkto rizika
Šansų santykis (95% CI)
25.0
20.0
13.6
15.0
10.0
7.9
5.0
1.0
0.0
Nerūkančios/
Nevartojančios
kontraceptikų
Rūkančios/
Nevartojančios
kontraceptikų
Rūkančios/
Vartojančios
kontraceptikus
Tanis et al. N Engl J Med. 2001;345:1787-1793.
RŪKYMAS IR GERIAMIEJI KONTRACEPTIKAI:
Veninės trombozės rizika (VTR)


Rūkymas >10 cig. per dieną padidina VTR 71%
Rūkymas >20/ cig.per dieną padidina VTR 94%
P<.001
Šansų santykis (95% CI)
3.0
P<.001
2.5
2.0
1.7
1.9
1.3
1.5
1.0
1.0
0.5
0.0
Nrūkė
1-10/per d.
11-20/per d.
Cigarečių per dieną
Rūkančios
Lidegaard et al. Contraception. 2002;65:187-196.
>20/per d.
RŪKYMAS PERORALINIŲ
KONTRACEPTIKŲ KONTRAINDIKACIJA!
•
Pagrindinis suminis poveikis pasireiškia rūkančioms
ir vartojančioms kombinuotus (turinčius estrogenų)
peroralinius KT:
 MI rizika padidėja 20 kartų
 Insulto rizika padidėja 7,2 karto
 Rūkymas dvigubai padidina neplanuoto pastojimo
riziką vartojant peroralinius KT
KONTRACEPTIKŲ SKYRIMAS
KONTRACEPTIKŲ SKYRIMAS
Arterinė hipertenzija:
 <35m, nėra gretutinės patologijos, nerūkoskirtini kontraceptikai
 Geras AKS kelis mėnesius- kontraceptikai
tęsiami
 Blogai koreguojamas AKS- siūloma
progesterono tabletės arba intrauterinė
kontracepcija.
Dislipidemija:
 LDL-C >160 mg/dl arba daug RV- nehormoninė
kontracepcija(intrauterinė).
Contraceptive Hormone Use and Cardiovascular Disease, Chrisandra L. Shufelt, MD, MS; C. Noel Bairey Merz, MD, FACC Posted: 02/27/2009; J Am
Coll Cardiol. 2009;53(3) © 2009 Elsevier Science, Inc.
KONTRACEPTIKŲ SKYRIMAS
Cukrinis diabetas:
I-II tipai skirtini nerūkančioms < 35m. Kiti atveju progesterono tabletės
arba intrauterinė kontracepcija.
Rūkymas:
 >35m- nehormoninė kontracepcija (intrauterinė).

<35 m moterys nebuvo tirtos.

Nutukimas:

KMI >30 kg/m2 - progesterono tabletės arba intrauterinė
kontracepcija(nutukimas-nepriklausomas venų trombozės RV)
Amžius >35m:

Sveikos, nerūkančios- kontraceptikai su <50 µg estrogenų, tęsiama iki 5055m, kuomet kontraceptikų skyrimo nauda ir žala turi būti peržvelgta iš
naujo.
Contraceptive Hormone Use and Cardiovascular Disease, Chrisandra L. Shufelt, MD, MS; C. Noel Bairey Merz, MD, FACC Posted: 02/27/2009; J Am
Coll Cardiol. 2009;53(3) © 2009 Elsevier Science, Inc.
Pakaitinė hormonų terapija
Menopauzė ir medikamentinis gydymas
Estrogenų sumažėjimas, susijęs su menopauze,
yra lydimas: daugybės varginančių
vazomotorinių simptomų, įskaitant karščio
pylimą ir naktinį prakaitavimą, seksualinius
sutrikimus ir ilgainiui osteoporozę.
Visi šie simptomai neigiamai veikia gyvenimo
kokybę. Siekiant pagerinti gyvenimo kokybę ir
sumažinti menopauzės simptomus, skiriama
pakaitinė hormonų terapija.
Evidence-Based Guidelines for Cardiovascular Disease Prevention in Women: 2007 Update
Menopauzė- ŠKL rizikos faktorius




Perimenopauziniu laikotarpiu riebalų
kaupimasis poodiniame sluoksnyje
↑KMI→↑sist.AKS
↑MTL ir ↓DTL
Insulino jautrumo ↓→CD
Evidence-Based Guidelines for Cardiovascular Disease Prevention in Women: 2007 Update
PHT įtaka ŠK sistemai


Kardiovaskulinių ligų rizika viršija hormoninio gydymo
naudą pagyvenusioms postmenopauzinio amžiaus
moterims, vadinasi hormoninis gydymas neturėtų būti
skiriamas nei pirminei nei antrinei kardiovaskulinių ligų
prevencijai vyresnėms moterims.
Gydant jaunesnes moteris perimenopauzėje dėl
menopauzės simptomų, prieš skiriant pakaitinį gydymą
hormonais, reikėtų įvertinti širdies ir kraujagyslių ligų
riziką
Evidence-Based Guidelines for Cardiovascular Disease Prevention in Women: 2007 Update
Endotelio sąlygota vazodilatacija moterims
premenopauzėje ir po menopauzės
Endotelio sąlygota
vazodilatacija yra
statistiškai patikimai
geresnė moterims
premenopauzėje nei
po menopauzės.
Kombinuota
pakaitinė terapija
neapsaugo moterų
nuo su amžiumi
susijusios endotelio
disfunkcijos
Sorensen KE Circulation 1998;97:1234-1238
Postmenopauzė
Koronarinių
kraujagyslių
pažeidimas
Sąsajų tarp kontraceptikų vartojimo trukmės ir KŠL nebuvo rasta
Trūksta duomenų kadangi kontraceptikai pradėti naudoti nuo 1960m.;
moterims KŠL pasireiškia vėliau; naudojama PHT