Transcript Document

PLEOTROPINĖS KALCIO
KANALŲ BLOKATORIŲ
SAVYBĖS
M.dr. Jolanta Marcinkevičienė
Kauno medicinos universiteto kardiologijos klinika
KAI KURIE VAISTAI, NAUDOJAMI
KARDIOVASKULINIŲ LIGŲ, YPAČ
HIPERTENZIJOS, DISLIPIDEMIJOS
GYDYMUI TURI PAPILDOMĄ,
PLEOTROPINĮ POVEIKĮ:
 AKF inhibitoriai
 Statinai
 Kalcio kanalų blokatoriai
Kalcio kanalų blokatoriai
Ca++ yra svarbūs kardiovaskulinei sistemai:
 Nuo jų priklauso kraujagyslių lygiųjų
raumenų tonusas, miokardo
kontraktiliškumas ir atrioventrikulinis
laidumas
 Kalcio kanalų blokatorių farmakologinis
efektas ir terapinis poveikis aiškinamas Ca++
pernešimu per ląstelių membranas L-tipo ir
T-tipo kanalais
Kalcio kanalų blokatoriai: veikimo
mechanizmas
L-tipo kanalai reguliuoja Ca++ patekimą į lygiuosius raumenis ir
tiesiogiai veikia kontraktilinį aparatą.
Blokuodami šiuos kanalus kalcio antagonistai atpalaiduoja
lygiuosius kraujagyslių raumenis
R. P. Mason, P. Marche, T. H. Hintze, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003;
Kalcio kanalų blokatorių veikimas
 Blokuodami T-tipo kalcio kanalus, jie
slopina sinuatrialinio mazgo automatizmą,
atrioventrikulionio mazgo laidumą ir
mažina kraujagyslių lygiųjų raumenų
tonusą
 T-tipo kalcio kanalų yra daugiau
lygiuosiuose raumenyse nei miokarde,
todėl miokardo kontraktiliškumo jie
beveik neveikia
Kalcio kanalų blokatorių klasifikacija
Grupė
Specifiškumas
Pirma
karta
Dihidropiridinai
Arterijos > Miokardas
Nifedipi
nas
Nifedipinas GITS
Felodipinas ER
Nikardipinas ER
Benzotiazepinai
Arterijos  Miokardas
Diltiaze
mas
Diltiazemas SR
Fenilalkilaminai
Arterijos < Miokardas
Verapami
lis
Verapamilis SR
Antra karta
II A
II B
Benidipinas
Felodipinas
Nikardipinas
Isradipinas
Manidipinas
Nilvadipinas
Nimodipinas
Nisoldipinas
Nitrendipinas
Trečia
karta
Amlodipinas
Lacidipinas
Lerkanidipinas
Trečios kartos kalcio kanalų
blokatorių veikimas
 Papildomas, pleotropinis, nesusijęs su jų
sugebėjimu blokuoti kalcio kanalus ir
mažinti kraujospūdį.
 Būdingas naujausiems (III kartos), ilgai
veikiantiems dihidropiridininiams kalcio
antagonistams : amlodipinui, lacidipinui,
lerkanidipinui
Trečios kartos kalcio kanalų
blokatorių pleotropinis veikimas
Susijęs su jų fizikocheminėmis savybėmis:
 Protoną turinti amino grupė lemia
antioksidacines savybes
 Lipofilinė grupė sąlygoja efektyvų
jungimąsi prie ląstelių membranos būdinga ilga veikimo trukmė
Trečios kartos kalcio kanalų blokatorių
privalumai
 Lipofiliškumas (iš pradžių jungiasi su membranos riebalų depo, po to iš
lėto atskyla ir pasiekia L-tipo kanalus)
- lengvai ir beveik visiškai rezorbuojasi
virškinamajame trakte
- didelis pasiskirstymo tūris
- metabolizmas kepenyse (nedidelis biologinis
pasisavinimas)
Papildomas veikimas:
- kraujagyslių hipertrofijos regresija
- antiaterogeninės savybės
- kairiojo skilvelio hipertrofijos regresija
- renoprotekcija
Pleotropinis (antiaterosklerotinis)
kalcio kanalų blokatorių veikimas
Antioksidacinis poveikis
Kraujgyslių lygiųjų raumenų ląstelių
membranos remodeliavimas/stabilizavimas
Kraujgyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferacijos ir migracijos
(iš medijos į intimą) slopinimas
Endotelio apoptozės, sukeltos gydymo citokinais, mažinimas
Endotelio NO produkcijos didinimas
Genų ekspresijos moduliavimas
Matrix metaloproteinazių pasireiškimo slopinimas
Vainikinių arterijų tonuso/vazospazmo mažinimas
Išemijos sukelto endotelio pralaidumo mažinimas
R.P. Mason, Atherosclerosis 165 (2002)
Aterogenezė – tai arterijos sienos struktūrų sąveikos su kraujo plazmos
ingredientais ir kraujo ląstelėmis pasekmė
2. Monocitų sukibimas
ir penetracija
MTL-C
1. Endotelio disfunkcija
E-selection
6. Lygiųjų raumenų ląstelių
proliferacija ir migracija
7. Monocitų
chemotaktinis
baltymas
(MCP-I)
5. Uždegiminės
O2
OH
3. Laisvieji radikalai
oksiduoja MTL-C
Ox-LDL
medžiagos
4. Monocitai-makrofagai fagocituoja
MTL-C ir virsta putotomis ląstelėmis
Putotosios Riebaliniai
ruoželiai
ląstelės
Vidinis
įplyšimas
Ateroma
Fibrozinė Atsidalinimas
/plyšimas
plokštelė
Endotelio disfunkcija
Pirmame
dešimtmetyje
Antrame
dešimtmetyje
Augimas dėl lipidų akumuliacijos
Pradedant ketvirtu
dešimtmečiu
Lygieji
Lygiejiir Trombozė
raumenys
raumenys
kalogenasir Hematoma
kalogeai
Aterosklerozė
prasideda nuo
endotelio
pažeidimo ir
progresuoja
Endotelio funkcija palaiko kraujagyslių
homeostazę
Vazodilatacija
Priešuždegiminis
Antioksidacija
LRL augimo slopinimas
Anti-trombogeninis
Vazokonstrikcija
Uždegimas
Pro-oksidacija
LRL proliferacija
Trombozė
Kathir K, Adams MR. Semin Vasc Med. 2003;3:355-361; Omoigui N, Dzau VJ. J Vasc Med Biol.1991;3:382-391.
Endotelio disfunkcija - pirmasis
aterosklerotinio proceso etapas
Normalus endotelis
Pažeistas endotelis
MTL-Ch Hypertenzija
Diabetas
Rūkymas
Disfunkcija
Krjg.tonusas
Reguliuoja Slopina LRL Barjeras lipidams
trombocitų/ migraciją/
ir kt. plazmos
leukocitų
proliferaciją komponentams
adheziją
Vazokonstrikcija  trombocitų/ LRLmigracija  Lipidų
leukocitų
ir augimas
kaupimasis
adhezija
LRL-lygiųjų raumenų ląstelės.
Omoigui N, Dzau VJ. J Vasc Med Biol.1991;3:382-391; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126; Kathir
K, Adams MR. Semin Vasc Med. 2003;3:355-361; Davignon J, Ganz P. Circulation. 2004;109(suppl
III):III-27–III-32.
NO – antiaterogeninė molekulė
↓ Aterosklerozę
Remodeliaciją
Vazorelaksacija
↓ proliferaciją
↓adheziją...
NO antiaterogeninis poveikis
NO slopina:






Kraujagyslių lygiųjų ramenų kontrakciją
Kraujagyslių lygiųjų raumenų proliferaciją ir migraciją
Trombocitų agregaciją
MTL oksidaciją
Monocitų ir trombocitų adheziją
Citokių sintezę
NO – lipofilinė, mažo molekulinio svorio, greitai difunduojanti
ir turinti trumpą pusiau skilimo periodą medžiaga.
NO sintazės geno trūkumas didina aterogenezę sukelia
distalinių vainikinių arterijų ligą, KS disfunkciją, aortos
aneurizmą/disekaciją.
Aterosklerotinio kraujagyslių
pažeidimo modelis
LDL-C
AH
Rizikos fakt
Diabetas
Rūkymas
Širdies
nepakankamumas
Oksidacinis stresas
Endotelio disfunkcija
NO
PAI-1
Lokalūs mediatoriai
VCAM
Audinių ACE-Ang II
Endotelis
ICAM cytokinai
Trombozė
Uždegimas
Vazokonstrikcija
Augimo
faktoriai
Krjg.pažeidimas ir
remodeliacija
Proteolizė
Plokštelės ruptūra
Klinikiniai sindromai
NO Nitric oxide
Gibbons GH, Dzau VJ. N Engl J Med 1994;330;1431-1438.
Kalcio antagonistai dėl savo didelio lipofiliškumo ir teigiamo elektostatinio
krūvio slopina oksiduotų MTL-C agregaciją, putotų ląstelių formavimąsi
2. Monocitų
sukibimas ir
penetracija
1. Endotelio disfunkcija
MTL-C
E-selection
7. Monocitų
6. Lygiųjų raumenų ląstelių chemotaktinis
baltymas
proliferacija ir migracija
(MCP-I)
5. Uždegiminės
medžiagos
O2
OH
3. Laisvieji radikalai
oksiduoja MTL-C
Ox-LDL
4. Monocitai-makrofagai fagocituoja
MTL-C ir virsta putotomis ląstelėmis
AMLODIPINAS
Įvairių kalcio kanalų blokatorių poveikis MTL
surišimui
J.E. Phillips, R. P. Mason / Atherosclerosis 168 (2003)
Pleotropinis kalcio kanalų blokatorių poveikis
Afinitetas išlieka
aterosklerozės sąlygomis,
kai membranoje būna
padidėjęs cholesterolio
kiekis
*Mason RP, Int J Cardiol,
1997
Pleotropinis (antiaterosklerotinis)
kalcio kanalų blokatorių veikimas
Antioksidacinis poveikis
Kraujgyslių lygiųjų raumenų ląstelių
membranos remodeliavimas/stabilizavimas
Kraujgyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferacijos ir migracijos
(iš medijos į intimą) slopinimas
Endotelio apoptozės sukeltos gydymo citokinais mažinimas
Endotelio NO produkcijos didinimas
Genų ekspresijos moduliavimas
Matrix metaloproteinazių pasireiškimo slopinimas
Vainikinių arterijų tonuso/vazospazmo mažinimas
Išemijos sukelto endotelio pralaidumo mažinimas
R.P. Mason, Atherosclerosis 165 (2002)
Pleotropinis kalcio kanalų blokatorių veikimas:
antioksidacinės savybės

Amlodipinas slopina lipidų
peroksidaciją nepriklausomai nuo
kalcio kanalų blokavimo, net ir
esant l. mažoms vaisto
koncentracijoms (10,0 nmol/l)

Tai sąlygota jo lipofiliškumo ir
cheminės struktūros ir gebėjimo
slopinti laisvųjų radikalų reakcijas:
LOO• + DHP → LOOH + DHP•
R. P. Mason, P. Marche, T. H. Hintze, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003;
Pleotropinis (antiaterosklerotinis)
kalcio kanalų blokatorių veikimas
Antioksidacinis poveikis
Kraujgyslių lygiųjų raumenų ląstelių
membranos remodeliavimas/stabilizavimas
Kraujgyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferacijos ir migracijos
(iš medijos į intimą) slopinimas
Endotelio apoptozės sukeltos gydymo citokinais mažinimas
Endotelio NO produkcijos didinimas
Genų ekspresijos moduliavimas
Matrix metaloproteinazių pasireiškimo slopinimas
Vainikinių arterijų tonuso/vazospazmo mažinimas
Išemijos sukelto endotelio pralaidumo mažinimas
R.P. Mason, Atherosclerosis 165 (2002)
Pleotropinis kalcio kanalų blokatorių
veikimas: NO sintezės aktyvinimas
Amlodipinas
aktyvuoja
endotelio NO
sintazę per kininų
medijuojamą
mechanizmą,
nepriklausomai nuo
L-tipo kalcio kanalų
aktyvumo.
R. P. Mason, P. Marche, T. H. Hintze, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003;
Pleotropinis kalcio antagonistų
poveikis
Amlodipinas didina
plazmos NO ir
prostaciklino kiekį
esant oksidacinio
streso sukeltai
hipertenzijai
A.A. Ganafa, M.Walton, AJH–September 2004–VOL. 17, NO. 9
Pleotropinis kalcio antagonistų poveikis
Amlodipinas
didina cGMP ir
cAMP kiekį
aortos audinyje
esant oksidacinio
streso sukeltai
hipertenzijai
A.A. Ganafa, M.Walton, AJH–September 2004–VOL. 17, NO. 9
KALCIO KANALŲ BLOKATORIAI IR
ENDOTELIS
DIHIDROPIRIDININIAI
kalcio kanalų blokatoriai
NO
vazodilatacinis
antitrombinis
antiproliferacinis
antiaterosklerozinis
Pleotropinis (antiaterosklerotinis)
kalcio kanalų blokatorių veikimas
Antioksidacinis poveikis
Kraujgyslių lygiųjų raumenų ląstelių
membranos remodeliavimas/stabilizavimas
Kraujgyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferacijos ir migracijos
(iš medijos į intimą) slopinimas
Endotelio apoptozės sukeltos gydymo citokinais mažinimas
Endotelio NO produkcijos didinimas
Genų ekspresijos moduliavimas
Matrix metaloproteinazių pasireiškimo slopinimas
Vainikinių arterijų tonuso/vazospazmo mažinimas
Išemijos sukelto endotelio pralaidumo mažinimas
R.P. Mason, Atherosclerosis 165 (2002)
Pleotropinis kalcio kanalų blokatorių veikimaslygiųjų raumenų ląstelių augimo/proliferacijos
moduliavimas
Inhibuojami
augimą sąlygojatys
genai
c-myc, c-fos, c-jun
nepriklausomai nuo
kalcio antagonistų
tiesioginio poveikio
į kalcio kanalus.

R. P. Mason, P. Marche, T. H. Hintze, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003;
Pleotropinis kalcio kanalų blokatorių
veikimas
Amlodipinas taip pat:
 Blokuoja serumo trombiną ir fibroblastų
augimo faktorių (jis skatina lygiųjų
raumenų ląstelių proliferaciją)
 Moduliuoja metaloproteinazių aktyvumą
(ląstelių proliferacija ir kraujagyslės
sienelės remodeliavimasis)
Pleotropinis (antiaterosklerotinis)
kalcio kanalų blokatorių veikimas
Antioksidacinis poveikis
Kraujgyslių lygiųjų raumenų ląstelių
membranos remodeliavimas/stabilizavimas
Kraujgyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferacijos ir migracijos
(iš medijos į intimą) slopinimas
Endotelio apoptozės sukeltos gydymo citokinais mažinimas
Endotelio NO produkcijos didinimas
Genų ekspresijos moduliavimas
Matrix metaloproteinazių pasireiškimo slopinimas
Vainikinių arterijų tonuso/vazospazmo mažinimas
Išemijos sukelto endotelio pralaidumo mažinimas
R.P. Mason, Atherosclerosis 165 (2002)
Kalcio antagonistai mažina adhezijos molekulių ekspresiją
(neleidžia monocitams prilipti prie endotelio), slopina matrix
metaloproteinazės MMP-9 išskyrimą - stabilizuoja
aterosklerozinę plokštelę
J Hypertens 1999; 17 (12 Part 2): 1837-1841.
KALCIO ANTAGONISTAI VEIKIA Į VISAS
ATEROSKLEROZĖS PATOGENEZĖS GRANDIS
 ENDOTELIO PAŽEIDIMAS
 ENDOTELIO DISFUNKCIJA
 INTIMOS-MEDIJOS PAŽEIDIMAS
 ATEROSKLEROTINĖS PLOKŠTELĖS
FORMAVIMASIS
 KOMPLIKUOTA ATEROSKLEROTINĖ
PLOKŠTELĖ
Gydymas kalcio antagonistais mažina
aterosklerotinį kraujagyslių pažeidimą
Įrodymais pagrįsti duomenys...
Antihipertenzinio gydymo (AKFI ir KKB) įtaka
miego arterijos intimos-medijos storio kitimui
KKB geriau
AKFI geriau
Aterosklerozės progresavimo sumažinimas
gydant kalcio antagonistais (PREVENT studija)
Norvasc
5 mg-10 mg
825 pacientai
Angiografiškai
nustatyta
IŠL (AKS gerai
kontroliuojamas)
3 metai
Placebas
Angiografija
Angiografija
A.carotis ultragarsas (N=377)
-3 -2 -1 0 1
6
12
18
24
30
Laikas (mėnesiai)
Pitt et al. Circulation. 2000;102:1503-1510.
36
Ryškus difuzinis miego arterijos intimosmedijos sustorėjimas
IMS
Ultragarsinis miego arterijos tyrimas
Oda
ACE
ACI
Bifurkacija
Ultragarso
daviklis
Artimoji
sienelė
Kanters et al. Stroke. 1997;28:665-671.
Tolimoji sienelė
Aterosklerozės progresavimo sumažinimas
gydant kalcio antagonistais (PREVENT studija)
Vidutinis pokytis (mm)
po 3 metų
0,10
0,05
Norvasc
Placebas
P=.007
0,00
-0,05
a. carotis intimos-medijos storio vidutinis
pokytis
-0,10
Pitt et al. Circulation. 2000;102:1503-1510.
Aterosklerozės progresavimo sumažinimas
gydant kalcio antagonistais (PREVENT studija)
Miego arterijų intimos ir medijos
storio pokyčiai (mm)
0,05
Placebo gr. (n-400)
0,04
0,03
p = 0,007
0,02
0,01
Amlodipino gr.(n-417)
0
-0,01
0
12
24
36
Stebėjimo laikotarpis (mėnesiais)
PREVENT: didžiųjų koronarinių
įvykių ar procedūrų dažnis
30
Koronarinių įvykių/ procedūrų
kumuliacinis dažnis (%)
Placebas (n=408)
31%
25
20
P=.01
15
10
Norvasc®
(amlodipino besilatas) (n=417)
12
24
5
0
0
6
18
30
36
Mėnesiai
Pitt et al. Circulation. 2000;102:1503-1510.
PREVENT: hospitalizacija dėl nestabilios
krūtinės anginos ar kraujagyslinių procedūrų
Cumulative Event/
Procedure Rate (%)
Nestabili krūtinės angina/širdies
Bet kokia revaskuliarizacija
nepakankamumas
30.0
30.0
25.0
25.0
Placebo (n=408)
35%
20.0
15.0
10.0
P=.01
10.0
Amlodipine (n=417) 5.0
0.0
0.0
6
12
18 24
30 36
Stebėjimo mėn.
Pitt et al. Circulation. 2000;102:1503-1510.
43%
15.0
5.0
0
Placebo
20.0
P=.001
Amlodipine
0
6
12
18 24
30 36
Stebėjimo mėn.
CAMELOT
Amlodipino/Enalaprilio palyginamoji studija
trombozių vystymuisi
NORMALISE
Norvasc- aterosklerotinio pažeidimo regresija
intrakraujagyslinio ultargarso tyrimo
duomenimis
CAMELOT/NORMALISE
pagrindiniai rezultatai


Dvigubai aklas, randomizuotas tyrimas, lyginantis
Norvasc® (amlodipino besilato), enalaprilio vs
placebo įtaką KV įvykių dažniui 1991
normotenziniams pacientams, sergantiems KŠL
Norvasc ženkliai sumažino KV baigčių dažnį (31% vs
placebo)
 42% sumažino hospitalizavimų dėl krūtinės anginos
 27% sumažino revaskuliarizacijų
IVUS substudija, vykdyta 274 patientams, parodė, kad
Norvasc gydytiems pacientams vainikinių kraujagyslių
aterosklerozė neprogresavo
 Norvasc ženkliai sumažino aterosklerozės
progresavimą pacientams, kurių AKS buvo aukštesnis
nei vidutinis
Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226
NORMALISE: aterosklerozės progresavimas, tiriant
intrakraujagysliniu ultragarsu - ateromos tūrio kitimas
Pacientai, kurių AKS > vidutinis
2.4
2.4
P<.001
Visi pacientai
P=.12
1.6
P<.001
1.2
P=.08
0.8
P=.31
0.4
0
P=.02
2.0
Ateromos tūrio pakitimas (%)
Ateromos tūrio pakitimas (%)
2.0
Placebas Enalaprilis
Norvasc®
(n=95)
(n=88) (amlodipino besilatas)
(n=91)
1.6
1.2
P=.20
0.8
0.4
0
P=.76
Placebas Enalaprilis
(n=49)
(n=40)
Adapted from Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226
Norvasc
(n=47)
Vazoselektyvūs (III kartos
dihidropiridiniai) kalcio antagnistai
dėl savo papildomo (pleotropinio,
antiaterosklerotinio) veikimo yra
tinkamas pasirinkimas gydant
sergančiuosius arterine hipertenzija
ir ateroskleroze
AČIŪ UŽ DĖMESĮ
Antioksidacinis
poveikis
Genų ekspresijos
moduliavimas
Matrix metaloproteinazių
pasireiškimo slopinimas
Kraujgyslių lygiųjų
raumenų ląstelių
membranos remodeliavimas/
stabilizavimas.
Kraujgyslių lygiųjų
raumenų ląstelių
proliferacijos ir migracijos
(iš medijos į intimą)
slopinimas
Pleotropinis
(antiaterosklerotinis)
kalcio kanalų blokatorių
veikimas
Vainikinių arterijų tonuso/
vazospazmo mažinimas
Endotelio apoptozės,
sukeltos gydymo citokinais,
mažinimas
Endotelio NO
produkcijos didinimas
Išemijos sukelto
endotelio pralaidumo
mažinimas
R.P. Mason, Atherosclerosis 165 (2002)