Transcript Introduction

Vaskuloprotekcinės statinų savybės
M.dr. Jolanta Marcinkevičienė
1
Kai kurie vaistai, naudojami kardiovaskulinių ligų,
ypač hipertenzijos ir dislipidemijų gydymui turi
papildomą, vaskuloprotekcinį (pleotropinį) poveikį:
 AKF inhibitoriai
 Statinai
 Kalcio kanalų blokatoriai
2
Statinų poveikis - ne tik cholesterolį
mažinantis, bet ir antiaterosklerotinis
• Poveikis į endotelį
• Priešuždegiminis efektas
Cholesterolio
mažinimas
+
• Antioksidacinis efektas
• Plokštelės progresavimo
(augimo) mažinimas
• Plokštelės stabilizavimas
Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.
3
Statinų poveikis
Didina ath
plokštelės
stabilumą
!
Gerina
endotelio
funkciją
Slopina
trombocitų
adheziją ir
agregaciją
Mažina lipidų
koncentraciją
kraujyje
Mažina
kraujo
Slopina
krešumo
uždegimą,maživeiksnių
na oksidacinį
koncentraciją
stresą
Dienos
Kardiovaskulinių
įvykių
Savaitės
Metai
LaRosa J. C. AHJ 144; 6:25-26
4
Aterosklerozė: lėtai progresuojanti liga
Plokštelės plyšimas
Monocitai
LDL-C
Adhezijos
molekulės
Makrofagai
Oksiduotas
MTL-Ch
Putotos ląstelės
CRB
Lygiųjų raumenų ląstelės
Endotelio
disfunkcija
Uždegimas
Oksidacija
Nestabili plokštelė ir
trombas
Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.
5
Putotosios Riebaliniai
ruoželiai
ląstelės
Vidinis
įplyšimas
Ateroma
Fibrozinė Atsidalinimas
/plyšimas
plokštelė
Endotelio disfunkcija
Pirmame
dešimtmetyje
Antrame
dešimtmetyje
Augimas dėl lipidų akumuliacijos
Pradedant ketvirtu
dešimtmečiu
Lygieji
Lygiejiir Trombozė
raumenys
raumenys
kalogenasir Hematoma
kalogeai
Aterosklerozė
prasideda nuo
endotelio
pažeidimo ir
progresuoja
daug metų
6
Statinų veikimo mechanizmas
(HMG-CoA redutazės slopinimas→cholesterolio sintezės↓)
Acetyl-CoA + Acetoacetyl-CoA
HMG-CoA
Statinai
block
Mevalonate
Lėtas, vėlyvas
poveikis
Ankstyvas/greitas poveikis
(vaskuloprotekcija)
Isopentanyl PP
Geranyl PP
MTL-chol
sumažėjimas
Farnesyl PP
Prenylation
Geranyl
geranyl PP
Rho
Squalene
Cholesterol
Poveikis į ląstelių
membraną
PP=pyrophosphate.
Adapted from Ray KK, Cannon CP. Curr Opin Lipidol. 2004;15:637-643.
7
Vaskuloprotekcinis statinų poveikis
Trombogeniškumas
Trombocitų
aktyvumą
Koagulacija
Plokštelės stabilumas
Endotelio funkcija
NO
Endoteliną
Endotelio
pirmines ląsteles
Kolageno
MMPs
Imuninis pažeidimas
Makrofagus
Plokštelės didėjimas
Proliferaciją
Uždegimą
Imunomoduliaciją
MTL-C
DTL-C
Trigliceridus (TG)
NO=nitric oxide; MMPs=matrix metalloproteinases.
Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.
Antioksidacinis poveikis
AT1 receptor
Laisvuosius radikalus
8
Aterosklerozės progresavimas
prasideda nuo endotelio disfunkcijos
Plokštelės plyšimas
Monocitai
LDL-C
Adhezijos
molekulės
Makrofagai
Oksiduotas
MTL-Ch
Putotos ląstelės
CRB
Lygiųjų raumenų ląstelės
Endotelio
disfunkcija
Uždegimas
Oksidacija
Nestabili plokštelė ir
trombas
Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.
9
Endotelio disfunkcija - pirmasis
aterosklerotinio proceso etapas
Normalus endotelis
Pažeistas endotelis
MTL-Ch
Hipertenzija
Diabetas
Rūkymas
Disfunkcija
Krjg.tonusas
Reguliuoja Slopina LRL Barjeras lipidams
trombocitų/ migraciją/
ir kt. plazmos
leukocitų
proliferaciją komponentams
adheziją
Vazokonstrikcija  trombocitų/ LRLmigracija  Lipidų
leukocitų
ir augimas
kaupimasis
adhezija
LRL-lygiųjų raumenų ląstelės.
Omoigui N, Dzau VJ. J Vasc Med Biol.1991;3:382-391; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126; Kathir
K, Adams MR. Semin Vasc Med. 2003;3:355-361; Davignon J, Ganz P. Circulation. 2004;109(suppl
10
III):III-27–III-32.
Endotelio funkcija palaiko kraujagyslių
homeostazę
Vazodilatacija
Priešuždegiminis
Antioksidacija
LRL augimo slopinimas
Anti-trombogeninis
Vazokonstrikcija
Uždegimas
Pro-oksidacija
LRL proliferacija
Trombozė
Kathir K, Adams MR. Semin Vasc Med. 2003;3:355-361; Omoigui N, Dzau VJ. J Vasc Med Biol.1991;3:382-391.
11
Endotelio disfunkcija: endotelio funkcijos
sutrikimas
Kathir K, Adams MR. Semin Vasc Med. 2003;3:355-361; Omoigui N, Dzau VJ. J Vasc Med Biol.1991;3:382-391.
12
Endotelio disfunkcija apibūdinama kaip
relaksuojančių ir konstrikcinių faktorių
pusiausvyros sutrikimas pastarųjų naudai,
dėl ko vystosi generalizuotas ar lokalus
vazospazmas, trombozė, aterosklerozė,
restenozė
13
Endotelio disfunkcija yra susijusi su
kardiovaskuliniais įvykiais
150
100
50
*
0
50
Normal endo
fxn
Mild endo
dysfxn
Severe endo
dysfxn
†
14%
16
14
12
Vid per 28 mėn.
200
Kardiovaskuliniai įvykiai
Vainikinės kraujotakos kitimas (ACh) (%)
N=157
10
8
6
4
2
0%
0%
Normal endo
fxn
Mild endo
dysfxn
0
Severe endo
dysfxn
*P<.0001 vs normal endothelial function and severe endothelial dysfunction; †P<.05 vs normal endothelial function
and severe endothelial dysfunction. ACh=acetylcholine; endo=endothelial; fxn=function; dysfxn=dysfunction.
. Suwaidi J et al. Circulation. 2000;101:948-954.
Al
14
Aterosklerotinio kraujagyslių
pažeidimo modelis
LDL-C
AH
Rizikos fakt
Diabetas
Rūkymas
Širdies
nepakankamumas
Oksidacinis stresas
Endotelio disfunkcija
NO
PAI-1
Lokalūs mediatoriai
Audinių ACE-Ang II
Endotelis
VCAM
ICAM cytokinai
Trombozė
Uždegimas
Vazokonstrikcija
Augimo
faktoriai
Krjg.pažeidimas ir
remodeliacija
Proteolizė
Plokštelės ruptūra
Klinikiniai sindromai
NO Nitric oxide
Gibbons GH, Dzau VJ. N Engl J Med 1994;330;1431-1438.
15
Aterogenezė – tai arterijos sienos struktūrų sąveikos su
kraujo plazmos ingredientais ir kraujo ląstelėmis pasekmė
2. Monocitų
sukibimas ir
penetracija
1. Endotelio disfunkcija
MTL-C
E-selection
7. Monocitų
6. Lygiųjų raumenų ląstelių chemotaktinis
baltymas
proliferacija ir migracija
(MCP-I)
5. Uždegiminės
medžiagos
O2
OH
3. Laisvieji radikalai
oksiduoja MTL-C
Ox-LDL
4. Monocitai-makrofagai fagocituoja
MTL-C ir virsta putotomis ląstelėmis
16
Gydymas atorvastatinu gerina endotelio
funkciją moterims pomenopauzėje su
hipercholesterolemija
Endotelio sąlygota vazodilatacija žasto arterijoje (FMD)
14
FMD (%)
12
†
†
†
10
8
6
4
‡
‡
‡
*
2
0
Baseline
Week 1
Week 2
Atorvastatin 10 mg
Week 4
Week 8
Diet
*P<.05; †P<.05 vs baseline; ‡P<.001 vs atorvastatin.
Vidutinis moterų amžius – 56,8m.
Marchesi S et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000;36:617-621.
17
Statinai ženkliai gerina endotelio funkciją ir
mažina uždegimą sergantiems IŠL
Atorvastatino grupė
(80 mg)
60
50
50
*
*
*
30
Levels
60
40
Levels
Simvastatino grupė
(20 mg)
*
40
†
†
30
NS
20
20
*
10
10
0
0
Ox-LDL
(U/L)
NO
(umol/mL)
Baseline
CRP
(ug/dL)
Fibrinogen
(mg/dL)
6 months
Ox-LDL
(U/L)
NO
(umol/mL
Baseline
CRP
(ug/dL)
Fibrinogen
(mg/dL)
6 months
Pacientai, sirgę MI (N=97) amžiaus vidurkis 61.2±9.7m.
*P<.01 vs baseline; †P<.05 vs baseline.
Ox-LDL=oksiduotas MTL; NO=azoto oksidas; CRP=C-reaktyvus baltymas
18
Hognestad A et al. Clin Cardiol. 2004;27:199-203.
Aterosklerozė – uždegiminė liga
Plokštelės plyšimas
Monocitai
LDL-C
Adhezijos
molekulės
Makrofagai
Oksiduotas
MTL-Ch
Putotos ląstelės
CRB
Lygiųjų raumenų ląstelės
Endotelio
disfunkcija
Uždegimas
Oksidacija
Nestabili plokštelė ir
trombas
Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.
19
Uždegimas skatina aterosklerozės vystymąsi
Kraujagyslės spindis
Monocitai
MTL-Ch
Endotelis
Adhezijos
molekulės
(VCAM-1, ICAM-1)
MTL-Ch
Uždegiminiai mediatoriai
(CRP, CD40/CD40L,
TNF-α, IL-1, IL-6)
Ox-MTL-Ch
Intima
Putotoji ląstelė
Makrofagas
CD40L=CD40 ligand;
TNF-α=tumor necrosis factor-alpha;
IL=interleukin; VCAM=vascular cell adhesion molecule;
ICAM=intercellular adhesion molecule.
Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15:1987-1994; Andre P et al. Circulation. 2002;106:896-899;
Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Libby P et al. Circulation. 2002;105:1135-1143; Ross R. N Engl J Med. 1999;
340:115-126.
20
Uždegiminių ir lipidinių faktorių įtaka
kardiovaskulinių įvykių rizikai
Interleukin-6
B. cholesterolis
MT cholesterolis
ICAM-1
Serumo amyloidas A
Apolipoproteinas B
B.cholesterolis:DT cholesterolis
dj-CRB
dj-CRB + bendras cholesterolis
:DT cholesterolis
0
1.0
2.0
4.0
6.0
Reliatyvi rizika
Ridker, PM. Circulation. 2001;103:1813-1818.
21
CRB – kardiovaskulinės ligos prediktorius
9
8
7
7.2
6
6.0
6.0
5
5.1
4.2
5.0
4
4.2
3
3.5
3.0
4.2
3.5
2
2.9
2.9
Reliatyvi IŠL rizika
8.7
2.5
2.2
1
2.5
2.1
2.0
1.7
1.4
1.7
1.4
5
1.2
5
4
4
1.0
3
3
2
2
1
1
Ridker PM. Circulation. 2001;103:1813-1818; Libby P et al. Circulation. 2002;105:1135-1143.
22
dj-CRB ir kardiovaskulinė rizika
dj-CRB koncentracija
< 1 mg/L
1.0 – 3.0 mg/L
> 3.0 mg/L
Santykinė rizika
Maža
Vidutinė
Didelė
AHA/CDC Statement. Circulation 2003; 107:499–511
23
DALI: Atorvastatinas (priklausomai nuo dozės) ženkliai mažina
CRB kiekį pacientams sergantiems 2 tipo CD
N=197pts.
30sav.
Placebo
Relative change from baseline
median (IQR)
10
0
Atorvastatinas
10 mg
Atorvastatinas
80 mg
6.6
-10
↓
-14.6
54% MTL
-20
40%TG
-30
-40
-50
-46.7
*
*P<.001.
DALI=diabetes atorvastatin lipid intervention study.
IQR=interquartile range
van de Ree MA et al. Atherosclerosis. 2003;166:129-135.
24
MIRACL: Gydymas atorvastatinu ženkliai
sumažina CRB
14
12
CRP (mg/L)
10
11.0
11.5
8
6
4
-34%*
2.9
2
1.9
0
Baseline
Placebo
16 weeks
Atorvastatin 80 mg
*P<.0001.
Kinlay S et al. Circulation. 2003;108:1560-1566.
25
ASAP: ilgalaikis gydymas atorvastatinu
ženkliai sumažina CRB
Baseline
0
1 metai
2 metai
Taip pat nustatyta, kad:
Pokytis (%)
-10
14.0
• nėra koreliacijos tarp CRB ir
MTL-Ch mažėjimo
19.7
-20
P<.001
-30
P<.022
-40
40.1
-50
44.9
Atorvastatin 80 mg
• Akivaizdus ryšys tarp CRB
sumažėjimo ir IMS
suplonėjimo (r =.13; P=.03)
• Pacientams, kuriems
ryškiausiai mažėjo CRB,
labiausiai mažėjo ir IMS
Simvastatin 40 mg
van Wissen S et al. Atherosclerosis. 2002;165:361-366.
26
Nėra ryšio tarp pasiekto MTL-chol ir CRB
lygio gydant statinais
r = 0.18
Variance = 3 percent
Pasiektas CRB (mg/L)
100
10
1
.1
30
Ridker et al NEJM 2005;352:20-28.
80
130(mg/dL)
Pasiektas
MTL-chol
180
PROVE IT – TIMI
27 22
REVERSAL: CRB ir MTL-Ch mažėjimas gydant
statinais
N = 654 IŠL pts.
Gydymas 18 mėn
MTL-Ch
CRB
Change from baseline (%)
0
-5.2
-10
-20
-25.2
-30
-36.4
*
-40
-46.3
-50
*
Atorvastatin 80 mg
Pravastatin 40 mg
*P<.001.
Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.
28
REVERSAL: ateromos tūrio vertinimas
intrakraujagysliniu ultragarsu (IVUS)
Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.
29
REVERSAL: aterosklerozės regresija gydant statinais
pirmiausiai stebima tiems kuriems sumažėjo ir MTL-chol ir
CRB kartu
10
8
+8mm3
6
4
+2mm3
2
0
- 1mm3
-2
- 2mm3
-4
MTL
CRB
MTL
CRB
MTL
CRB
MTL
CRB
30
Nissen et al NEJM 2005; 352:29-38
REVERSAL: CRB mažėjimas turi tiesioginį ryšį su
ateromos tūrio mažėjimu
Ateromos tūrio polkytis (%)
3.5
2.5
1.5
0.5
0.0
0.5
1.5
3.5
14 12 10 8 6 4 2
0
2
4
6
CRB pokytis (mg/L)
Nissen SE et al. N Engl J Med. 2005;352:29-38.
31
PROVE IT: CRB greičiau mažėja vartojant
atorvastatiną sergantiems ūmiais koronariniais
sindromais
Vidurinis CRB lygis (mg/L)
100
P=.6
10
P<.001
P<.001
P<.001
38%
1
Randomizacija
30 dienų
Atorvastatin 80 mg
4 mėn.
Studijos pabaiga
Pravastatin 40 mg
Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28.
32
PROVE IT: CRB ir MTL-Ch lygis susijęs su ūmių
koronarinių įvykių pasikartojimu
0.10
MTL-C >70 mg/dL, CRB >2 mg/L
0.08
MTL-C 70 mg/dL, CRB <2 mg/L
MTL-C <70 mg/dL, CRB >2 mg/L
0.06
MTL-C <70 mg/dL, CRB <2 mg/L
0.04
MTL-C <70 mg/dL, CRB <1 mg/L
0.02
0.00
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Stebėjimo metai
2.5
Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Ridker PM et al. Presented at AHA Scientific Sessions; 2004.
33
Atorvastatinas labiau sumažina CRB pacientams su
ūmiais koronariniais sindromais
A to Z
MIRACL
PROVE IT
Simva (40-80 mg)
vs placebo + simva 20 mg
Atorva 80 mg
vs placebo
Atorva 80 mg
vs prava 40 mg
4497
3086
4162
Ankstyvas*
62
63
33
Vėlyvas
15
NA
28
17
34
38
Ankstyvas
0*
16*
18†
Vėlyvas‡
11
NA
16
Gydymas
Randomizuota pacientų
MTL-C skirtumas (mg/dL)
CRB skirtumas (%)
Įvykių sumažėjimas (%)
*Measured 120 days after randomization.
†Measured 90 days after randomization.
‡Measured at trial completion—24 months in A to Z and PROVE IT.
Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367; de Lemos et al. JAMA. 2004;292:1307-1316; Cannon CP et al. N Engl J Med.
2004;350:1495-15504.
34
Padidėjęs uždegiminio mediatoriaus (tirpaus ligando CD40)
kiekis susijęs su didesne kardiovaskuline rizika
sergantiems ŪKS
Quartile 1
Quartile 2
Quartile 3
Quartile 4
*
Hazard ratio (HR)
3.5
3
†
2.5
*
†
* †
2
1.5
1
0.5
0
Mirtis
MI
D/MI
LŠN
D/MI/LŠN
N- 390 , stebėjimas – 10 mėn.
*P<.01 versus first quartile; †P<.05 versus first quartile.
Varo N et al. Circulation. 2003;108;1049-1052.
35
MIRACL: atorvastatino poveikis pakartotiniems
kardiovaskuliniams įvykiams (vertinant sCD40L)
Placebo
Atorvastatinas
16 sav. gydymas
Pakartotiniai įvykiai pacientams su
>90th centile sCD40L
25
20
15
10
5
0
90th >90th
sCD40L centile
90th
>90th
sCD40L centile
Kardialinių įvykių dažnis (%)
Kardialinių įvykių dažnis (%)
30
30
25
- 48%
20
15
10
5
0
Visi pacientai (n-3086)
Placebo
Kinlay S et al. Circulation. 2004;110:386-391.
Atorvastatin 80 mg
36
Oksidacija aterosklerotinio proceso
progresavime
Plokštelės plyšimas
Monocitai
LDL-C
Adhezijos
molekulės
Makrofagai
Oksiduotas
MTL-Ch
Putotos ląstelės
CRB
Lygiųjų raumenų ląstelės
Endotelio
disfunkcija
Uždegimas
Oksidacija
Nestabili plokštelė ir
trombas
Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.
37
Aktyvūs deguonies radikalai (ROS)
skatina aterosklerozės progresavimą
ROS pažeidžia baltymus,
susidaro azoto junginiai
(nitrotyrosine)
Monocitai atpalaiduoja
MPO, O2, and NO
esant uždegimui
Monocitas
O2
Maža
plokštelė
Superoxide
MPO
generuoja ROS
MPO
Nitric
oxide
ROS
LDL
Lipidų
oksidatacija paverčia
MTL aterogeniniais
oxMTL
Endotelis
Putlioji ląstelė
Makrofagai fagocituoja oxMTL ir virsta
putotomis ląstelėmis-ankstyvas ath plokštelės komponentas
MPO=myeloperoxidase; O2 =superoxide; NO=nitric oxide.
Adapted from Shishehbor MH, Hazen SL. Cleve Clin J
Med. 2004;71:285-288.
38
MTL-Ch oksidacija skatina
aterosklerotinio pažeidimo vystymąsi
Grynas MTL-Ch
Oksidacinis
stresas
Modifikuotas
(oksiduotas) MTL-Ch
Aterogeniniai poveikiai
• Putotų ląstelių formavimasis
• Monocitų mobilumo ↑
• Monocitų adhezijos prie endotelio ↑
• Laisvųjų-radikalų produkcija
Meagher EA, FitzGerald GA. Free Rad Biol Med. 2000;28:1745-1750; Chisolm GM, Steinberg D. Free Rad Biol
Med. 2000;28:1815-1826; Heinecke JW. Am J Cardiol. 2003;91(suppl):12A-16A.
39
Atorvastatinas yra vienintelis statinas HMG CoA
reduktazės inhibitorius su aktyviais metabolitais
Atorvastatino pirminė molekulė
CH3
O
NHC
CH
CH3
OH OH
O
..
N
70% atorvastatino
aktyvumo yra
sąlygota jo aktyviųjų
metabolitų
O
F Aktyvus ortho-hydroxy-atorvastatino
Apsaugo MTL-Ch
nuo oksidacijos
metabolitas
H
O O
N O
H3C H
CH3 OH OH
..
N
O
OH
H
*Unique to ortho-hydroxy metabolite.
Data on file (RP Mason). Pfizer Inc., New York, NY.
F
40
Atorvastatinas ženkliai mažina MTL-Ch
oksidacijos greitį
Grynas MTL-Ch
Oksidacinis
stresas
Modifikuotas
MTL-Ch
Grynas
MTL-Ch
Aterogeniniai efektai
• Putotųjų ląstelių formavimasis
Normalus
aktyvumas
• Monocitų mobilumo ↑
• Chemoatrakcija
• Monocitų adhezijos prie endotelio ↑
• Laisvųjų-radikalų produkcija
Heinecke JW. Am J Cardiol. 2003;91(suppl):12A-16A; Meagher EA, FitzGerald GA. Free Rad Biol Med. 2000;28:1745-1750;
Chisolm GM, Steinberg D. Free Rad Biol Med. 2000;28:1815-1826; Mason RP et al. Circulation. 2004;190(suppl II):II-34–II-41.
41
Įvairių statinų poveikis į oksidacinį stresą
membranose
Oksiduotų lipidų (LOOH)
formavimiosi slopinimas (%)
60
50
*
54
40
30
20
*
12
10
*
11
0
-10
Atorvastatino
metabolitas
Atorvastatinas
pirminis
Lovastatinas
Gydymas(500 nM)
• Pravastatinas, rozuvastatinas, ir simvastatinas neapsaugo MTL-Ch nuo oksidacinio streso
*P<.01 vs control.
LOOH=lipid hydroperoxide.
Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(5 pt A):529A.
42
Oksidacijos žymenų sumažėjimas (%)
Atorvastatinas slopina įvairius oksidacijos
būdus
Dityrosine
Chlorotyrosine
Nitrotyrosine
Orthotyrosine
0
-5
-11
-10
-15
-20
-25
-25
-30
-35
-30
-32
‡
†
*
*P<.001; †P<.01; ‡P<.02.
Hypercholesteroleminiai pts (N=35) be IŠL gydyti atorvastatinu (10 mg) 12 sav.
CRB ir lipidų mažėjimas buvo nepriklausomas nuo antioksidacinio poveikio
Shishehbor MH et al. Circulation. 2003;108;426-431.
43
MIRACL: atorvastatinas gali mobolizuoti oksiduotus
fosfolipidus (oxPL) iš kraujagyslės sienelės
Procentinis pokytis
bendrojo oxPL/apoB
0
12
-0.2
Reliatyvus pokytis (%)
-5
Pokytis (%)
Reliatyvus pokytis
oxPL/apoB
-10
-15
-20
-25
10
*
9.5
*
8.8
8
6
4
2
0
-0.7
-2
-30
-35
-29.7
*
Atorvastatinas
-4
Placebo
Atorvastatinas 80 mg
-6
-3.9
oxPL/apoB
Lp(a)
Placebo
*P<.0001 vs placebo. Lp(a)=lipoprotein(a).
Tsimikas S et al. Circulation. 2004;110;1406-1412.
44
Aterosklerozės kulminacija: plokštelės
nestabilumas, plyšimas, trombozė
Plokštelės plyšimas
Monocitai
LDL-C
Adhezijos
molekulės
Makrofagai
Oksiduotas
MTL-Ch
Putotos ląstelės
CRB
Lygiųjų raumenų ląstelės
Endotelio
disfunkcija
Uždegimas
Oksidacija
Nestabili plokštelė ir
trombas
Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.
45
Aterosklerotinės plokštelės stabilumas
Nestabili plokštelė
Stabili plokštelė
Fibrotinė kepurėlė
Fibrotinė kepurėl
Nedaug uždegiminių
ląstelių
Uždegiminės
Ląstelės (TF) Lipidinė šerdis
TF- audinių faktorius - stiprus koaguliantas, kuris
inicijuoja trombozę, po kontakto su krauju
Lipidinė šerdis
Toschi V et al. Circulation. 1997;95:594-599;
46
Libby P. Circulation. 1995;91:2844-2850.
Vidutinis pokytis po 12 mėn.
gydymo (%)
GAIN: Ženklus plokštelės echogeniškumo
padidėjimas gydant atorvastatinu
50
42.2
40
N= 131
30
20
*
10.1
11.8
10
2.5
0
-10 Plokštelės tūris Hyperechogeniška
stabili
(fibrotinė plokštelė)
Atorvastatinas 20-80 mg
-2.1 -0.3
Hypoechogeniška,
nestabili
(lipidinė plokštelė)
Įprastas gyd.
*P=.021.
GAIN=German atorvastatin intravascular ultrasound study.
Schartl M et al. Circulation. 2001;104:387-392.
47
Atorvastatinas priklausomai nuo dozės ženkliai
sumažina matrix metaloproteinazių (MMP-9) kiekį
MMP-9 kiekio plazmoje pokytis
N=40
200
150
*
*
100
50
0
PBMC supernatant
MMP-9 (mg/L)
PBMC supernatant
MMP-9 (mg/L)
200
Cirkuliuojančių
MMP-9 kiekio ↓
*
100
†
†
0
Conventional
therapy
Baseline
Conventional
therapy +
atorvastatin 10 mg
0.1
0
1
10
Atorvastatino koncentracija (mol/L)
After 4 weeks
MMPs - enzimai (iš makrofagų), ardantys
kolageno matriksą plokštelės fibrotinėje
kepurėlėje - ↑ plyšimo rizika
*P<.05; †P<.01.
PBMC=peripheral blood mononuclear cells.
Xu Z et al. Clin Chem. 2004;50:750-753.
48
ATROCAP: atorvastatinas keičia plokštelės
trombogeniškumo ir uždegiminį profilį
Plokštelių su makrofagais pokytis
100
100
75
75
Plokštelės(%)
Ploklštelės (%)
Plokštelių su uždegiminiaias N=59
požymiais pokytis
50
25
0
Placebo
50
25
0
Atorvastatinas
20 mg
1st CEA
Placebo
Atorvastatinas
20 mg
2nd CEA
po 4-5 mėn
CEA – karotidinė
endarterektomija
Adapted from Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.
49
ATROCAP: atorvastatinas mažina plokštelės
trombogeniškumą
Audinių faktoriaus aktyvumas
110
TF Ag
TF aktyvumas
Audinių faktoriaus
aktyvumas (pg/mg)
†
60
10
-40
-90
*
-140
‡
Atorvastatinas 20 mg
Placebo
*P=.049 (vs placebo).†P=.029 (1st vs 2nd CEA). ‡P=.085 (1st vs 2nd CEA).
Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.
50
PROVE IT: atorvastatinas mažina ūmios
revaskuliarizacijos poreikį pacientams po ūmių
koronarinių sindromų
OR & 95% CI
Aukštas MTL-C
125 mg/dL
Aukštas MTL-C
125 mg/dL
Ūmi revask.
Atidėta revask.
Žemas MTL-C
<125 mg/dL
Ūmi revask.
Žemas MTL-C
<125 mg/dL
Atidėta revask.
0.25
0.50
1.00
Atorvastatinas 80mg
geriau
2.00
Pravastatinas40mg
geriau
Atorvastatinas gali stabilizuoti linkusias progresuoti plokšteles
pacientams po ūmių koronarinių sindromų
Adapted from Sabatine MS et al. Circulation. 2004;110(suppl III):III-696.
51
Vaskuloprotekcinis (nuo cholesterolio
nepriklausantis) statinų poveikis
52
•
Atorvastatinas, šalia lipidus mažinančio poveikio,
pasižymi vaskuloprotektinėmis savybėmis :
 Gerina endotelio funkciją
 Mažina CRB ir kitus uždegiminius markerius
 Didina plokštelės stabilumą mažindamas jos tūrį ir
oksidacinį stresą.
•
Nepriklausomas nuo lipidų kiekio palankus
vazoprotekcinis statinų poveikis ilgalaikio gydymo
pasėkoje gali sąlygoti kardiovaskulinių komplikacijų
mažėjimą.
53
...Todėl statinus (atorvastatiną) skiriame ne
tik lipidams mažinti,
Bet ir...
apsaugoti kraujagysles nuo atrosklerozės
ir jos komplikacijų progresavimo (ypač po
ūmių, nestabilių būklių)
54
Dėkoju už dėmesį
55
Ačiū už dėmesį !
56
PROVE IT: Effect of Intensive vs Less Intensive
Statin Therapy on Urgent and Elective Coronary
Revascularization
• The PROVE IT investigators hypothesized that intensive
statin therapy would reduce the need for urgent coronary
revascularization more than the need for elective
revascularization
• Patients were given atorvastatin 80 mg or pravastatin
40 mg for an average of 2 years
• In this analysis, patients were divided by baseline LDL
values into 2 groups and the rates of urgent and elective
coronary revascularization were compared
– High LDL 125 mg/dL
– Low LDL <125 mg/dL
Sabatine MS et al. Circulation. 2004;110(suppl III):III-696.
57
Summary
•
Atorvastatin has been shown to reduce CV events in patients with:
–
–
–
–
Hypertension and mildly elevated LDL-C (ASCOT-LLA)
Diabetes (CARDS)
ACS (MIRACL, PROVE IT)
Stable CHD (ALLIANCE)
•
Atherosclerotic plaque progression can be halted with intensive atorvastatin therapy
(REVERSAL)
•
Compared with other statins, treatment with atorvastatin achieves greater CV benefits
(ASAP, REVERSAL, PROVE IT)
•
Significant clinical benefits with atorvastatin were evident as early as 30 days (PROVE IT)
•
Atorvastatin provides significant lipid reductions across the dose range
•
–
Accumulating evidence suggests that atorvastatin may have vasculoprotective effects
beyond lipid lowering, including:
–
–
–
•
LDL-C 39% to 60%; TG 19% to 37%
Improving endothelial function
Reducing CRP and other markers of inflammation
Increasing plaque stability by reducing plaque volume and oxidative stress
Enhanced cholesterol-independent benefits with intensive statin therapy may contribute to
greater reductions in CV outcomes
Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696; Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718;
Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Koren MJ, Hunninghake DB. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772-1779; Nissen SE et al.
JAMA. 2004;291:1071-1080; Smilde TJ et al. Lancet. 2001;357:577-581; Cannon CP et al. Circulation. 2004;110(suppl III);III-499; Marchesi S et al.
J Cardiovasc Pharmacol. 2000;36:617-621; Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;532:20-28; Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;
43(5 pt A):529A; Gupta S. Int J Cardiol. 2004;96:131-139.
58
Summary (cont’d)
• Pooled data from 44 completed trials were used to assess
the safety of atorvastatin 10 to 80 mg
– In more than 9000 patients, atorvastatin demonstrated
safety across the 10- to 80-mg dose range
– Incidence of treatment-associated adverse events did not
rise with increased doses of atorvastatin (10-80 mg)
– Overall incidence of treatment-associated adverse events
was similar for atorvastatin, placebo, and other statins
– The most frequent treatment-associated adverse event for
any statin was related to the digestive system
– Occurrence of serious adverse events was infrequent and
rarely resulted in withdrawal
– Myopathy*—considered an important adverse effect of
statins—occurred in approximately 0.1% of patients
*Myopathy defined as creatine phosphokinase (CPK) >10 times the upper limit of normal (ULN).
Newman CB et al. Am J Cardiol. 2003;92:670-676.
59
CV Benefits of Intensive LDL-C Lowering With
Atorvastatin Have Been Shown in Primary
Prevention Trials
CHD events (%)
Primary prevention trials
10
9
8
7
6
5
4
3
2
y=.0599x  3.3952
R2=.9305
P=.0019
WOSCOPS-P
WOSCOPS-PR
AFCAPS-P
CARDS-AT
AFCAPS-LO
ASCOT-P
ASCOT-AT
1
0
-1
55
CARDS-P
75
95
Atorvastatin
115
135
LDL-C (mg/dL)
Pravastatin
155
175
Lovastatin
195
Placebo
AT=atorvastatin; LO=lovastatin; P=placebo; PR=pravastatin.
Adapted from O’Keefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.
60
CV Benefits of Intensive LDL-C Lowering With
Atorvastatin Have Been Shown in Secondary
Prevention Trials
Secondary prevention trials
25
y=0.1629x  4.6776
R2=0.9029
P<.0001
20
ALLIANCE-AT
CHD events (%)
30
4S-P
ALLIANCE-UC
HPS-P
LIPID-P
4S-S
HPS-S
15
CARE-P
LIPID-PR
10
PROVE IT-AT
CARE-PR
PROVE IT-PR
5
0
30
50
Atorvastatin
70
90
110 130 150
LDL-C (mg/dL)
Pravastatin
Simvastatin
170
190
Usual care
210
Placebo
AT=atorvastatin; P=placebo; PR=pravastatin; S=simvastatin; UC=usual care.
Adapted from O’Keefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol.
2004;44:1772-1779.
61
Despite Similar Reductions in LDL-C, Significant
Clinical Benefits Seen Only With Atorvastatin
A to Z
MIRACL
PROVE IT
Simva (40-80 mg)
vs placebo +
simva 20 mg
Atorva 80 mg
vs placebo
Atorva 80 mg
vs prava 40 mg
4497
3086
4162
Early*
62
63
33
Late
15
NA
28
Early
0*
16*
18†
Late‡
11
NA
16
Treatment
No. of patients
randomized
LDL-C differential (mg/dL)
Event reduction (%)
*Measured 120 days after randomization.
†Measured 90 days after randomization.
‡Measured at trial completion—24 months for A to Z and PROVE IT.
LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.
NA=data not available.
Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367.
62
REVERSAL: Intensive Lipid Lowering With Atorvastatin
Halted Plaque Progression
After 18 Months
Change in atheroma
volume (mm3)
20
15
10
Pravastatin (40 mg)
5
0
Atorvastatin (80 mg)
-5
-10
-15
-80
For any degree
reduction in LDL-C,
the progression rate
was lower with
atorvastatin than
with pravastatin
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20
Change in LDL-C (%)
Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.
63
Aterosklerozė prasideda anksti ir lėtai
progresuoja daug metų
Foam
cells
Fatty
streak
Intermediate Atheroma
lesion
Fibrous
plaque
Complicated
lesion/rupture
Endothelial dysfunction
From first decade
From third decade
Growth mainly by lipid accumulation
From fourth decade
Smooth
muscle
and collagen
Thrombosis
hematoma
Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 10A):23S-27S.
64
Aterogenezė – tai arterijos sienos struktūrų sąveikos
su kraujo plazmos ingredientais ir kraujo ląstelėmis
pasekmė
Krjg.spindis
MTL-chol
MTL-chol
Arterijos
sienelė
J Hypertens 1999; 17 (12 Part 2): 1837-1841.
65