Transcript 천연물신약의 연구개발 동향 SK 조 용 백

천연물신약의 연구개발 동향
SK케미칼 생명과학연구소
조 용 백
의약환경의 변화
건강 관리에 관심 고조 및 생활습관의 변화
- 삶 의 질 향상을 위한 소비자의 노력 증가 -의약품의 안전성 등에 대한 관심 고조
삶의 질 향상과 수명연장으로 인한 심장, 암, 당뇨, 정신질환 등 만성 또는 난치성
질환 증가
만성질환에 대한 예방적 개념 도입
치료형에서 예방형으로의 변화에 따른 전통의약의 역할 증대
- 전세계적으로 헬스케어의 형태로 선호되어 보완 또는 대체요법으로 불리는 생약
(Traditional Medicine / Complementary & Alternative Medicine)의 사용이
속도로 증가
급
천연약물의 세계 시장 현황
천연약물의 세계시장 규모
- 연간 판매액 150억 US$에 달하며 최근 매년 평균 10% 이상의 성장률을 보임
천연약물의 세계 시장 현황
천연물신약 연구개발의 경제성과 성장 가치
높은 투자 효율성 및 고부가가치 산업
신약 1개 개발시 세계적으로 연간 1조원~2조원의 매출과 매출의 20~50%의
순이익 창출 가능
<사 례>
 Bristol-Myers Squib 社 : Taxus 속 식물(주목)로부터 개발된 항암제 “Taxol”로 연간
12억불(약1조4천억원) 이상 매출액 실현
 브라질산 뱀독 성분인 Teprotide을 기초로 하여 개발된 고혈압 치료제인 “ACE억제제
(Captopril)”는 연간 20억불 (약 2조 4천억원) 이상 매출액을 실현
 일본의 Sankyo제약 : 미생물로부터 혈중 콜레스테롤 저하제 “Compactin (mevastatin)”
을 개발하여 연간 1,000억엔 (약 1조원) 이상 수출
 독일에서는 은행잎으로부터 혈액순환장애 치료제를 개발하여 연간 20억불 (약 2조 4천억
원) 이상 매출액을 실현
천연물신약 연구개발의 경제성과 성장 가치
천연물
부가가치
상승도
사례
천연생물자원
1
인삼, 은행잎, 주목
천연생물자원
추출물
10
3만원 / 300g 인삼
3만원 / 30g 인삼 엑스
생리활성 분획
수십~수백배
5$ / kg 은행잎
 700$ / kg 엑스 분획
천연물신약
수십만~수백만배
40 $ / kg 주목
 8,000$ / g Taxol
천연생물 자원의 부가가치 상승도
천연물신약 연구개발의 경제성과 성장 가치
경제적인 연구력 및 개발비
단 계
연구개발 비중 (%)
합성의약품
생약/한약제제
연구개발비
소요시간 (월)
합성의약품 생약/한약제제
신물질창출
/전임상시험
38%
30%
900억원 20~30억원
제1상
21%
10%
480억원
임상 제2상
23%
20%
시험 제3상
15%
NDA 승인
계
합성의약품
생약/한약제제
33.5
36~60
면제~2억원
15.5
면제~12
540억원
5~10억원
24.3
14
35%
360억원
30~50억원
30.3
24
3%
5%
60억원
3억원
30.3
18
100%
100%
2,340억원
58~95억원
11년 6개월
7년 7개월 ~
10년 1개월
천연물신약 연구개발의 경제성과 성장 가치
신약개발의 기초자원으로서의 생물다양성의 경제적 가치 높음
 다양한 생물종은 신약 개발의 보고
 신의약품 개발의 기초자원으로 천연물은 중요한 비중을 차지
- 오늘날 사용하고 있는 약물의 50% 정도는 천연물에서 유래
 선진국에서는 이미 전세계에 분포하는 자원 식물에 대한 경제적 효용가치를
평가, 보다 다양한 식물종의 확보에 주력하고 있으며, 이들로부터 신기능성 의
약품 소재를 분리 생산하는 체계적인 개발 정책을 펼치고 있음
천연물신약 연구개발의 경제성과 성장 가치
신약개발 성공에 대한 높은 가능성
 전통의약 지식분야에서 외국에 비해 상대적 우위 확보
 초기 연구개발 비용 감소 및 국제경쟁력 확보 가능
 화학합성 신약개발에 비해 명확한 약효가 입증되어 있고 상대적으로 독성이
적으므로 신약개발 성공 가능성 높음
- 일반적으로 신약개발의 실패 요인 중 13~25%가 독성 및 안전성 문제로 기인함
 국내 연구 여건 및 국내 천연물신약 연구에 필요한 잠재력 성숙
천연물신약 연구개발 동향 -세계 동향
시대별 세계 의약품 개발동향의 변화
시대별
천연물 유래물질
유기합성물질
1940년대초
>90%
<10%
1985년 (미국)
약 25%
약 75%
1980년대 중반
-1990년대 중반
약 60% (50-70%)
약 40%
천연물신약 연구개발 동향 -세계 동향
<미 국>
 1958년부터 NCI 주도하에 1,550속, 3,390종의 식물의 114,000개 추출물로 항암제 개발을
위한 검색실시. 이 프로그램은 최근 다시 시작되어 열대 지역 식물 7,000여종의 23,000 여
개 추출물에 대해 AIDS 바이러스에 대한 검색 실시 중.
- Vincristine, vinblastine, leurosine, leurosidine 등 다수의 항암제를 개발
- AIDS 바이러스에 대한 3종의 치료 가능성 화합물을 찾아냄
- 주목으로부터 개발한 항암제 ‘Taxol’은 연간 약12억 달러(약1조4천억원) 이상 매출
 1980년대 초 브라질산 뱀독의 성분인 teprotide을 lead 화합물로 하여 ACE억제제 개발
 품목당 연간 약20억 달러(약2조4천억원) 이상 매출
 Lilly, Corey, Merck 社 등에서 천연물을 이용한 신약개발 프로젝트 진행 중.
 Topotecan, N',N'-bis(ethyl)norspermine, Ellipticine 유도체 등이 임상시험 대상물질로
개발됨. -by NCDDG (National Cooperative Natural Products Drug Discovery Groups)
천연물신약 연구개발 동향 -세계 동향
<독 일>
 70년대 이전부터 전통사용경험을 인정하는 허가제도 인정, 천연물 분야에 집중적
인 투자와 연구 시작함.
 버드나무로부터 해열진통제인 salicin을 발견하여 이를 선도화합물로 아스피린
개발
 Silybum marianum으로부터 간장질환 치료제로 Silymarin 개발
 은행잎의 ginkgo-flavonoid 성분을 혈액순환장애 치료제로 개발
 독일내 년간 매출액이 20억1100만불 이상
 최근 독일정부 주도하에 정부와 민간회사가 공동 지원하는 “Natural Product
Pool”을 시작
- 천연물성분과 유도체들을 수집, 확보하여 대단위 생리활성 검색을 통하여
신의약품, 신농약 등 개발사업 착수
천연물신약 연구개발 동향 -세계 동향
<중 국>
 수많은 고전적 문헌(본초강목, 상한론, 신농본초경 등) 및 다양한 민간요법 보유
 상해약물연구소, 북경중약연구소 등 많은 연구소와 기술이 축적된 인적자원 확보
- 최근 개똥쑥(Artemisia annua)으로부터 말라리아 치료제인 artemisinin (Quinine
내성에 유효약물) 개발
- 천층탑으로부터 알츠하이머병 치료 활성물질 개발
- 오미자의 schizandrin, 돌나물의 sarmentosin을 분리, 간장질환 치료제로 개발중
- 현재 약 250개 이상의 신물질을 분리
<일 본>
 1990년 의약품산업 진흥기금 설치, 1991년 Human Science 진흥재단 발족, 1992년
Pharma Dream 계획개시 등 천연물 분야에 적극적으로 연구개발에 투자하고 있음
 현재 미생물, 해양생물 및 열대식물로부터 활성물질 분리 등에 적극적인 투자 중
세계 바이오 벤쳐 및 제약회사의 천연물 신약 개발 현황 (I)
개발회사
화합물
기원(학명)
적응증
개발단계
Abbott Lab
ABT-594
Conocurvone
alogue(AM1401)
진통제
전임상
항 HIV
전임상
Eleutherobin
Eucadorian frog
Western australian
smokebush
Rare Australian
soft coral
유방암, 난소암
전임상
Paclitaxel(Taxol)
Taxus brevifolia
불응성유방암, 난소암
시판
Eli-Lilly&Co
Cryptophycins
Blue-green algae
항암
전임상
Calbiomarine
Tech.
Product
aquaculture
Bugula neritina
전이성 악성
melanoma
임상
Intrabiotics
IB-367
Protegrin
구강점막염
임상
Marine habor
branch
Discodermolide
Sponge
항암
전임상
NCI
Dolostatin 10
Mollusc
(Dolabella auricularia)
항암
임상
NCI / Eisai US
Halichondrin B
Marine sponge
항종양, 난소암
전임상
Pharmaprint
Standardized ext
전립선 과형성증
임상
Phytera
Cyclomarin
Saw palmetto
berries
Caribbean sea whip
항염증
전임상
AMRAD
Bristol-Myers
Squibb
세계 바이오 벤쳐 및 제약회사의 천연물 신약 개발 현황 (II)
개발회사
화합물
기원(학명)
적응증
개발단계
Pharmacia
& upjohn
9-Aminocamptothecin
Irinotecan
Camptotheca
acuminata
항암
임상
항종양
시판
RhonePoulene rorer
Docetaxol
항종양
시판
Shaman
Pharmaceuticals
Provir, Vired
AIDS, Herpes
임상
Systemic mycosis
임상
Smithkline
Beecham
Univ.Califonia
-Santa Cruz
Xenova
Magainin
Pharmaceuticals
VimRx
Pharmaceuticals
Nikkomycin Z
European yew
needles
Ethnobotanical
leads
Topotecan
Camptotheca
acuminata
항종양
시판
Diazonomide A
Diazona chinensis
직장암
화합물합성
진행중
XR5000
XR9051
Bacteria
항암
임상
Aminosterol
Dogfish
고형암
임상
Cytolex(MSI-78)
African clawed frog
당뇨성 궤양감염
임상
Hyperin
Hypercurium perfora
항암
임상
Pseudopterosin
Pseudopterogorgia sp
항종양, 난소암
전임상
국내 천연물 연구 개발 현황
 전통의약에 대한 정보 및 Infra 풍부
- 전통의약의 역사가 오래되었고, 우수 연구자들 및 기술, GMP 제약 생산시설 등을
갖추고 있으나 천연물 신약 개발에서는 아직 미흡한 상태임.
 최근 전통약물로부터 신약을 개발하고자 하는 인식 확산으로 천연물에 대한
관심이 집중되고 있음
 정부 및 민간의 연구개발 투자규모 미약
-2001년 천연물신약연구개발 분야 연구개발비는 30억원으로 정부 전체 연구개발비 중
0.07%에 불과
-주요 제약사의 연구개발비 투자는 매출액대비 약 5%수준 (선진국은 15~20%)이나 절
대적인 투자규모 작음
 천연물신약 관련 허가제도 개선 (2002년)
- 신속허가 및 시판후 임상제도 도입
- 임상기준특화 일반약리, 흡수·분포·대사·배설 등에 관한 자료 면제 등
- 동의보감등 12개 기성한약서를 의약품집으로 인정
국내 제약업계의 천연물제제 생산 및 연구개발 현황
(2003년)
제약회사/연구소
상품/개발명
대상 질환
주요 성분
개발 단계
광동제약
편자환
간염
사향, 우황, 전칠 등
시판
유한양행
유한골접산
골절
당귀, 속단, 천궁 등
시판
동아제약
스티렌캅셀
급만성위염
애엽 추출물
시판
SK제약
조인스정
관절염
위령선, 괄루근,
하고초 등
시판
CJ
SS크림
조루증
섬수, 인삼, 당귀 등
시판
구주제약
아피톡신주
관절염
봉독성분
신약 승인
삼천당제약
SCD-UKG
(을간강캅셀)
간염
백화사설초, 강황,
호장근, 산두근등
임상시험
삼천당제약
SCD-DKY
(동용강당령)
당뇨병
동충하초, 마황,
서홍화, 황기 등
임상시험
한국신약
아스망정
기관지질환
신이추출물
임상시험
SBP
SB31주사제
항암제
백두옹추출물
임상시험
싸이제닉
알치마 176
치매
당귀추출물
임상시험
한국의과학연구소
천보 204
발기부전
구기자, 토사자, 오미자,
복분자, 산수유, 홍삼 등
전임상시험
국내 특허출원 현황
방사성의약
1%
화장품
6%
신물질
10%
백신
1%
(2001년도, 통계청)
원료제조
1%
DDS
40%
조성물
15%
천연물
26%
국내 제약기업 및 정부출연 연구소의
주요 특허출원 현황
외국
26%
내국
74%
천연물 의약분야 특허출원의
내국 및 외국 출원비율
천연물 의약분야의 년도별 특허출원 동향
연도별 출원수
500
436
375
400
300
197
200
82
85
85
1991
1992
1993
46
83
1990
43
1989
21
60
1988
100
1987
115 115 122
140 133
출 원 년 도
2001
2000
1999
1998
1997
1996
1995
1994
1986
0
GINNEXIN
 독일 슈바베(Schwabe)사가 세계 최초로 개발한 혈액순환 개선제인 은
행잎 엑스 제제 (EGb761)
 초기단계 - 국내에서 은행잎 원료 수출
 새로운 제법 특허 획득 - 국산 은행잎으로부터 유효성분 함량이 엄격하
게 품질관리될 수 있는 양질의 은행잎 엑스 제제 생산 가능해짐
 약효 성분 연구를 통한 신약 개발 시도
JOINS - New herbal materials for anti-arthritis
Code No.
SKI 306X
Brand name
SK pharma (Korea) : Joins
Chalmers Dale (Australia) : Cararthron
Development of Joins
Searching by philosophy of Oriental Medicine
600 -> 53 pharmacological active herbs
Screening through
modern science & technology
Selection 3 herbs & optimization
Joins
New approach for Arthritis
JOINS
History
JOINS
date
Event
1993. 1. ~ 1994. 12.
• Oriental Medicinal Philosophy, Screening
1995. 1. ~ 1997. 8.
• Pre-clinical Study
1997. 12.
1998. 1. ~ 1999. 11
1999. 12. ~ 2001. 3
• IND filing
• Phase II Clinical Study
• Phase III Clinical Study
2001. 7.
• NDA
2002. 2.
• Launch
2002. 6.
• Soft launch
• New South Wales Guild Pharmacy Fair
2002. 9
• Major Launch
• Natural Healthcare Expo 2002
Korea
Australia
Composition of Joins
Trichosanthes
kirilowii
JOINS
Joins
Prunella
vulgaris
Clematis
mansshurica
Anti - inflammation
& Analgesic effect
Immune
- modulation
Blood circulation
& anti - oxidation
Cartilage
protection
Extraction scheme of active materials
C. mandshurica – T. kirilowii – P. vulgaris (1:2:1)
First Extraction
Cooling
Filtration
Second Extraction
Cooling & Filtration
First Filtrate
Second Filtrate
Partition with n-BuOH
Water Layer
n-BuOH Layer
Freeze Dry
Active Material of Joins
JOINS
Preclinical study of Joins - Pharmacology
Multi-functions
Anti-inflammation
Relieve Pain & Inhibit chronic
inflammation process
Immune
-modulation
Inhibit inflammation by
immune response (eg. RA)
Blood circulation
Prevent ischemic stress of joint
Cartilage
protection
Prevent cartilage degradation
JOINS
JOINS
Pharmacology
1. Effect on Inflammation & Analgesic Process
5-Lipoxygenase
activity
Cyclooxygenases
expression
Anti-inflammation
iNO synthase
activity
Joins
Human TNF-
expression
Joins has potent efficacy through
multi - mechanisms
Analgesic
JOINS
Pharmacology
2.Effect on Immuno-modulation
Suppression of
Lymphocyte Proliferation
by Inflammation mediator
- B-Lymphocyte
- T-Lymphocyte
No effect
on normal
lymphocyte
Joins is Effective on Inflammation
through Immunological Response
JOINS
Pharmacology
3. Effect on Blood Circulation
Promotion of
Fibrinolytic
Activity
Free-Radical
Scavenging
Inhibition of
Platelet Aggregation
Joins activates blood circulation
JOINS
Pharmacology
4. Cartilage Protective effects
Inflammation, Immune Response
• Various enzymes expression
(MMPs, aggrecanases ...)
• Cytokine increase (IL-1)
• Oxygen radical generation
Joins
Joins
Articular Cartilage Erosion
Exacerbation of Pain, Function Loss
Joins prevents articular cartilage degradation
Preclinical study of Joins - Toxicology
Acute toxicity : LD50 > 5g/Kg
Subacute toxicology (4 weeks)
- Dose : 0.0 ~ 3.0 g/kg/day
- Dead animal : not observed in male / female
- All are in the normal range
- Histopathology : No significant difference
Chronic toxicology (6 Months) - Under Going
JOINS
JOINS
Clinical studies
Clinical studies - Phase II
Objective
To evaluate the effect of Joins, a new herbal anti-arthritic agent, in patients
with osteoarthritis of the knee: a double-blind placebo controlled study (4wks)
Results
Treatment
groups
Primary end point,
100mm Visual Analogue Scale
Mean
difference
Placebo
Efficacy
400mg
600mg
-7.5±15.5 -23.6±16.3 -22.0±14.0 -29.8±17.4
Treatment groups
Secondary end point
200mg
Placebo
200 mg
400 mg
600 mg
Investigators’ opinion
30.4%
95.8%
87.0%
95.7%
Patients’ opinion
43.5%
95.8%
82.6%
87.0%
JOINS
Clinical studies
Clinical studies - Phase II
Drug-related adverse events
30
20
26.1%
21.7%
20.8%
10
0
13%
Placebo
200mg
400mg
600mg
The most suitable dosage of Joins is 200 mg t.i.d
JOINS
Clinical studies
Clinical studies - Phase III
Objective
A four-week, randomized, double-blind trial of the efficacy and safety of Joins, a
novel herbal anti-arthritic agent versus diclofenac (Vortagen. S.R) in osteoarthritis
of the knee(N=249) 5 Hospitals & 6 Researchers for the clinical study
Results
Results of the efficacy assessments
- 100mm Visual Analogue Scale
Treatment group
Joins (N=118)
diclofenac (N=119)
VAS
-15.02  17.69
-16.02  15.36
Comparison between Treatment
Joins
vs.
diclofenac
Difference
-0.99
95% C.I.
[-4.53, 2.55]
p-value
0.64
JOINS
Clinical studies
Clinical studies - Phase III
Results of the efficacy assessments - Opinion of therapeutic efficacy
Investigators’ opinion
Patients’ opinion
Treatment
group
Joins
(N=118)
Diclofenac
(N=119)
Joins
(N=118)
Diclofenac
(N=119)
Very good
42
41
9
8
Good
17
20
29
43
Fair
28
29
49
40
Unchanged
24
21
23
24
Deterioration
7
8
8
3
Drug-related adverse events - Comparison between Joins- & diclofenac-treated group
: Low incidence of G.I troubles and others
Joins (N=125)
: 24case (19.2%)
diclofenac (N=124) : 46case (37.1%)
p=0.017
Clinical studies
• In phase II clinical study
•Optimal dose is 200mg t.i.d.
• In phase III clinical study
•The equi-potent to NSAID drug (diclofenac)
• Low incidence of G.I troubles and others
• Good tolerability for long term administration
JOINS
Patent Status
JOINS
Process of extracting and purifying biological
effective ingredient from combined medical
plants and their extract composition
Title
Basic Korean Patent : Registered No. 180,567(2/12/98)
Country
Code
Application No.
Japan
JP
250611/96(20/09/96)
Canada
CA
2,185,983(19/09/96)
USA
US
08/716,058(19/09/96)
Europe*
EP
96115039.8(19/09/96)
* Including Italy, Germany, France
Title
Registered
has been received
Registered
been paid.
Herbal drug composition for cartilage protection
Basic Korean Application : 2001-27231(11/05/2001)
PCT Application : PCT/KR02-00010 (04/01/2002)
Now, applied to other countries (include AU) for
a patent based on above PCT Application.
LJI - anti-inflammatory & analgesic injection
Target herbal medicine - L. japonica
• Traditional use : diuretics, latent-heat-clearing agent, antipyretics, antidote,
anti-inflammatory agent
• Folk use : for the treatments of upper respiratory tract infections, tonsillitis,
diabetes mellitus and rheumatoid arthritis
Progress of the development
 Select 50 species of herbs from old books to screen for their anti-inflammatory
and analgesic activities
 Co-work with Kangwon Natl. Univ., Andong Natl. Univ., Seoul Natl. Univ. and
Yeungnam Univ.
 The development start of anti-inflammatory and analgesic drug for p.o.
administration (’93. 3)
 Giving up the development because of the very high manufacturing cost (’95. 5)
 The change of the development strategies : p.o. => i.v. or i.m. formulation (’97. 11)
 This project was selected as the one of the MOHW projects, supporting business
for the new drug development (’01. 6).
 The selection of active fraction and the development of purification process (’02. 3)
 Under pre-clinical study/preliminary arrangement for IND filing (’02. 12)
LJI
Extraction & Purification
LJI
Process
The stems of
L. Japonica
Extraction with DW
2nd purification
Fractionation with DWsaturated n-BuOH
Evaporation of n-BuOH
fraction in vacuo
Product
(yield 0.28%)
The purified material
of liquid phase
1st purification
Drying
Water soluble part
Powder
LJI
Extraction & Purification
Extraction & Purification
HPLC chromatogram of final material
SKSW
(ca 30%)
SKLO
(ca 20%)
254 nm
Pharmacology
LJI
Anti-inflammatory effects
- Croton oil - induced ear edema (iv, im, po)
- Arachidonic acid - induced ear edema (iv, im, po)
80
**
**
40
**
30
**
**
**
**
20
**
**
Inhibition rate (%)
Inhibition rate (%)
50
10
**
60
**
**
**
**
40
**
20
*
**
0
0
Melilotus Ext.
(㎎/㎏) 1
10
100
Diclofenac
SKLJI
0.45 4.5 45
0.01 0.1 1
Croton oil - induced ear edema (iv)
Melilotus Ext.
(㎎/㎏)
1
10 100
Diclofenac
0.45 4.5 45
SKLJI
0.01 0.1 1
Arachidonic acid - induced ear edema (iv)
LJI
Pharmacology
Pharmacology
Analgesic effects
Acetic acid - induced writhing (iv, im)
Post operative pain test (i.v.)
Randall and Sellito’s test (iv)
Acetic acid - induced writhing (iv)
Change threshold (%)
Post operative pain test (iv)
80
* *
* *
60
40
20
0
Control
(㎎/㎏)
Diclofenac
5 10
SKLJI
0.3 10
**
80
**
60
**
40
20
0
(㎎/㎏)
Melilotus Ext.
10
100
Diclofenac
4.5 45
Randall and Sellito’s test (iv)
**
SKLJI
0.1 1
Pressure (X 20g)
Inhibition rate (%)
100
15
*
*
10
5
0
Control Acet. Diclofenac Melilotus
Ext.
(㎎/㎏)
100 (p.o.)
5
30
SKLJI
1 3 10
LJI
Pharmacology
Pharmacology
Other effect
Evans blue exudation (%)
Passive cutaneous anaphylaxis (PCA) test (i.v.)
0.8
0.6
0.4
*
*
*
0.2
0
Control
(㎎/㎏)
Prednisolone (p.o.)
100
SKLJI
2
10
25
Pharmacology
LJI
Pharmacology
Mechanism Studies
 Inhibitory effects on 5-lipoxygenase activity in A23187-stimulated
human whole blood
 Inhibition of human TNF- release from LPS-stimulated human
whole blood
 Anti-oxidative effect on rat washed platelets (WP)
 Inhibitory effect on COX-2 expression at COX-2 stable RAW264.7
cell line
 Inhibitory effect on iNOs expression in RAW264.7 cell line
Safety Studies
 일반행동에 미치는 영향 (Irwin test)
 중추신경계에 미치는 영향
LJI
 자율신경계와 적출장기에 미치는 영향
회장, 기관지, 자궁, 수정관, 대동맥, 우심방
 Mouse에서 acetic acid로 유발한 진통실험
호흡기계에 미치는 영향
 Mouse에서 thiopental로 유발한 수면실험
 심혈관계에 미치는 영향
 Rat에서 운동협조성에 미치는 영향
 소화기계에 미치는 영향
 Mouse에서 체온에 미치는 영향
 Mouse에서 pentylenetetrazole로 유발한
항경련실험
 Mouse에서 자발운동에 미치는 영향
 Mouse에서 charcoal 수송능에 미치는
영향
 Rat에서 위액분비에 미치는 영향
 신기능에 미치는 영향
 혈액응고 및 용혈작용에 미치는 영향
Toxicological studies
LJI
실험 동물종
용량
(mg/kg, i.v.)
 단회투여 독성연구
Rat
dog
889, 1333, 2000
63, 250, 1000
 반복투여 독성 연구 (4주)
Rat
Dog
50, 200, 800
25, 100, 400
Guinea pig
Guinea pig
0.83, 8.3± FCA
0.83, 8.3± FCA
in vitro
in vitro
mouse
0.062 ~ 5 mg/ml
0.137 ~ 5 mg/ml
400, 800, 1600
Rabbit
Rabbit
25 mg/ml
25 mg/ml
Rat
Rat
Rat, Rabbit
50, 200, 800
50, 200, 800
25, 100, 400
독성 항목
 면역독성 연구 (Antigenicity test)
 항원성시험 (아나필락시스 쇼크)
 수동피부 아나필락시스 시험
 유전독성 연구
 복귀돌연변이 시험 (Ames test)
 염색체이상 시험
 소핵시험
 국소독성 연구
 정맥투여 자극 실험
 근육투여 자극 실험
 생식 및 발생독성 연구
 수태능 및 초기배 발생시험
 출생 전후 발생 및 모체기능시험
 배태자 발생시험
Formulation studies
 기준 및 시험방법 확립
- 성상, 확인시험, pH, 중금속시험, 건조감량시험, 중량편차시험, 엔도톡신시험,
불용성이물시험, 무균시험, 함량시험
 원료 안정성 시험 (3개월)
- 장기보존시험 (25℃, 60%RH), 가속시험 (40℃, 75%RH)
 제제의 안정성 시험 (3개월)
- 장기보존시험 (25℃, 60%RH), 가속시험 (40℃, 75%RH)
 기준 및 시험방법 확립
- 원료 및 제제의 확인시험법, 건조감량, 강열잔분, pH, 용해도, 함량시험법,
잔류농약분석, 잔류용매 측정법 등 확립
- TLC 및 HPLC 분석조건 확립
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Further studies
 Search more “Active Ingredients”
 Do More “Mechanism studies”
 Search “Target diseases”
 Do “Clinical studies”
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