Transcript 선도 신기능생물기술개발사업 제3단계(`98～`01) 최종평가 요약보고서

NDC-052를 이용한 항천식제 개발
이
형
규
한국생명공학연구원
참여기업 : 한국신약(주)
요람을 흔드는 손
천식의 유발 요인
알레르기
심한운동
수면
전염
찬공기
가정용품
약품
먼지/수증기
감정적 스트레스
공기오염 등
천식의 증상
숨쉬기 곤란
불안
불안가중
얕은 호흡
활력부족
근육긴장
피곤
더욱 짧아진
호흡
천식 치료제 시장
알레르기성 천식
 세계인구의 10% (2억7,500만명, ‘95)
 미국 1,700만명(‘00)–청소년 500만명
미국 시장: 2000년
64억$, Singular
6억7,700만$
(Scott-Levin사,
2001 summer
report)
세계 7대 시장 (미국, 프랑스, 일본,
독일, 이태리, 스페인, 영국)
’97-36억$, ’02-65억$, ’07-89억$
년간 평균 12.3% 이상 성장
(Decision Resources, Inc. 1998)
한국시장; 10억$
(전체 의약품의
20%, 항염증제
포함, 1994)
연구개발의 배경 및 필요성(1)
Allergy
기술적
측면
새로운 치료법
요구됨
 Self를 지키는 면역반응 이상으로 인한 생체 damage가
질환으로 발전 (염증, 발열)
기관지천식
 알레르기 염증질환의 대표적
 호흡곤란, 천명 등의 증상
 관련염증매개인자 : PAF, leukotriene, thromboxanes
phsphodiesterase, phospholipase and etc.
현재의 치료법과 문제점
 사용약물: 기관지확장제, steroid제
 면역요법
부작용심각
연구불충분
연구개발의 배경 및 필요성(2)
현 황
경제
/산업적
측면
 알레르기질환 치료제 등 기존 제품의 특허기간
연장 추세: 국내 제약시장 타격
 다국적 기업의 시장 참여: 제약업계의 경쟁 심화
→ 독자적 신물질, 신약 개발 필요
시장규모
 천식 등 알레르기질환 치료제 시장: 100억달러
이상 (급증 추세)
연구개발의 배경 및 필요성(3)
의약 식민지화 우려
사회
/문화적
측면
 1995년 WTO 체제 출범: 다국적 거대 기업의
국내시장 진출 증가, 로열티 수준 수직상승
→ 이로 인한 약의 식민지화 우려
독자 기술, 신약개발 절실
 다국적 기업과 경쟁할 수 있는 대비책
(대체기술, 관련특허) 확보 절실,
 국내 신약개발 절실
연구개발 내용
NDC-052 (신이)
신이(辛荑, Magnoliae flos)는 목련과(Magnoliaceae)에 속하는
목련(Magnolia)속 식물의 꽃봉오리
독이 없다. (性溫 味辛 無毒) (東醫寶鑑)
두통, 악성 비점막궤양, 축농증 및 치통
NDC-052 개발 개요
NDC-052
Pharmacological
Research in animal models
-Efficacy - Potency
-Dose-response profile
-Dosage range for clinical
trials
-Toxic dose
Safety Test
-Acute toxicity
-Subacute toxicity
(rat, beagle dog)
Clinical Trials
-Phase III
Registration submission
& New Drug Preparation
Research for
Increasing activity
-Antiinflammatory
-Respiratory resistance
Preparation Research
- Analysis method for
detection of active
compounds
- Mass production
- Standardization for
quality control
연구성과
항천식 효과를
갖는 천연물질
개발
평활근에는 직접 작용하지 않고 알레르기 물질로
감작된(sensitized) 기관지의 수축을 예방하는
효과 우수
만성천식 동물모델을 통해서 우수한 호흡곤란
개선효과를 확인하고, 조직학적인 소견으로도
병의 진행을 현저히 억제하는 효과를 확인
NDC-052가 PAF수용체결합 길항작용, 류코트리엔
(leukotriene)의 생성을 강력하게 억제
연구성과
효능성분이 리그난계열의 물질임을 밝히고 작용
기전과 효능물질을 구명
항천식 효과를
갖는 천연물질
개발
급성독성, 일반약리 연구를 수행하여 전임상시험
완료
식품의약품안전청으로부터 사전검토를 통하여
임상(제3상)시험의 승인
현재 서울아산병원을 중심으로 임상시험 프로토콜
에 따라 임상시험 수행중
연구결과의 활용방안 및 파급효과
 염증반응의 하위과정에 대한 활성검색 및 동물모델을
적용하여 기존 보다 효율적인 검색법 제시
기술적
효과
 선발된 활성물질의 질병연구에 재이용
 우리의 전통 약물을 이용한 새로운 치료제 개발을 통한
우리 전통 기술의 우수성, 독창성 과시
 생약추출물을 이용한 제품화로 先제품화, 後단일물질
이용 신약 개발 추진 방법 제시
연구결과의 활용방안 및 파급효과




경제적
효과
알레르기성 천식질환자의 수 : 전세계인구의 10%
항천식제 시장 : 100억달러 이상 수준
환경오염, 노령인구 증가, 대체약물 구매력 상승
기존 국내 시장의 20%점유시 : 500억매출 및 수입대체
 파급효과
- 국내 제약산업의 활성화
- 순수 국내기술에 의한 신약개발 가이드라인 제시
- 새로운 부가가치 창출에 따른 고용창출
- 치료제의 국산화로 수입대체 및 국제경쟁력 제고
- 우리 전통기술 우수성 입증, 현대 과학적 연구 촉진
산업화를 위한 진행사항
임상시험 허가 획득
-사전상담완료(식약청)
(식품의약품안전청 공고 제2002-6호)
임상시험을 위한 위탁기관선정, 계약
임상시험(3상) 수행 중
구체적 연구결과 자료 (요약)
Primary screening results of NDC-052 against
activity of various inflammation mediators
(200 ㎍/㎖, % inhibition)
Mediator
Complement
cPLA2
lysoPAF
(20㎍/㎖)
LO
Hxam
PAF
1
49
16
51
55
2
49
6
59
3
38
9
Mean±SD
45.3*±6.4
10.3±5.1
Experiment
CP
AP
95
85
12
62
98
89
26
42
57
89
82
7
50.7*±8.5
58.0*±3.6
94.0*±4.6
85.3*±3.5
15.0
±9.8
※P<0.05, significant as compared with the control (vehicle).
※ Reference compounds (positive control)
cPLA2; ochnaflavone (IC50 40 μM)
lysoPAF acetyltransferase; luteolin (85±5% at 50 ㎍/㎖)
5-Lipoxygenase; AA861 (IC50 0.8 μM)
PAF; ginkgolide B (IC50 0.1 μM), CP; rosmarinic acid (IC50 180 μM)
※ Abbreviation : cPLA2 = cytosolic phospholipase A2, PAF=platelet-activating-factor,
LO=lipoxygenaselyso, PAF = lyso-platelet-activating-factor acetyltransferase,
HxAm=hexosaminidase(histamine), Compl=complement system, CP=classical pathway,
AP=alternative pathway
Inhibition of leukotriene C4 production of NDC052 in BMMC from mouse
dose
inhibition %
12 ㎍/㎖
25 ㎍/㎖
50 ㎍/㎖
100 ㎍/㎖
1
25
58
92
96
2
20
60
83
94
3
17
53
89
104
Mean±SD
20.7*±4.0
57.0*±3.6
88.0*±4.6
98.0*±5.3
experiment
※P<0.05, significant as compared with the control (vehicle).
Prevention of airway contraction of NDC-052 in
sensitized guinea pig
Ex vivo assay results of NDC-052 against the
tracheal constriction in an asthmatic allergy
model using guinea pigs(n=1)
sample
regression analysis
prevention
EC50= 62 ㎍/㎖
NDC-052
log(Y)= 0.014X - 1.9157
(r= 0.9279)
conc.
%
30
22
60
64
300
88
EC50= 14 ㎍/㎖
Sodium
Cromoglycat
log(Y)= 0.035X - 3.6252
(r= 0.9587)
conc.
%
0.6
9
2
27
6
48
20
57
Guinea pig의 4주간의 만성천식에 대한 NDC-052
의 투여 효과 (50 및 150 mg/kg/day)
% increase of airway
resistance(after/befor
e ovalbumin
inhalation)
Effect: % reduction of
airway resistance
Control
300.7±45.2
-
NDC-052, 50mg/kg/day, po
150.6*±9.8
49.8*±3.3
NDC-052, 150mg/kg/day, po
155.0*±11.2
48.3*±3.8
Corticosterone, 30mg/kg/day, ip
171.7*±25.8
42.8*±8.6
※P<0.05, significant as compared with the control (vehicle).
폐조직의 현미경관찰
정상 폐조직
천식유지 2 주의
폐조직
천식유지 및 NDC052 투여 2주의 폐조직
Guinea pig의 8주간의 만성천식에 대한
NDC-052의 투여 효과 (50 mg/kg/day)
% increase of airway
resistance(after/before
ovalbumin inhalation)
Effect: % reduction
of airway resistance
Control
304.0±33.5
-
NDC-052, 50mg/kg/day, po
90.3*±29.6
70.3*±9.7
Corticosterone, 30mg/kg/day, ip
133.0*±14.2
56.3*±4.7
※P<0.05, significant as compared with the control (vehicle).
Guinea pig의 8주간의 만성천식에 대한
NDC-052의 투여 효과 (50 mg/kg/day)
Untreated Asthma
Normal Lung Tissue
Asthma treated with NDC-052
Guinea pig의 8주간의 만성천식에 대한
NDC-052의 투여 효과 (50 mg/kg/day)
Inhibition of ICAM-1 and VCAM-1 expression
induced by TNF-α on THP-1 cells
% inhibition
sample
NDC-052
Dexamethasone
final conc.
ICAM-1
VCAM-1
16μg/㎖
63.8* ±3.8
68.2* ±10.3
32μg/㎖
92.0* ±1.8
80.8* ±0.6
30μM
103.6* ±10.5
82.0* ±9.4
※P<0.05, significant as compared with the control (vehicle).
NDC-052의 Cell-to-Cell adhesion 억제효과
A
B
C
Figure 1. Photographs of cell-to-cell (THP-1 to HUVEC) adhesion;
A: adhesion of THP-1 to HUVEC at normal state,
B: adhesion under TNF-α treatment,
C: adhesion under TNF-α and NDC-052 treatment.
Cell-to-cell Adhesion Inhibition of NDC-052
between THP-1 cells and HUVEC activated by
TNF-α
sample
NDC-052
Dexamethasone
final conc.
% inhibition of Adhesion
16μg/㎖
43.0* ±4.7
32μg/㎖
65.0* ±4.2
30μM
103.6* ±10.5
※P<0.05, significant as compared with the control (vehicle).
Effect on Ovalbumin-induced Airway Resistance
Structures of Active Compounds from NDC-052
분리된 화합물이 갖는 Guinea pig의 알레르기성 천
식 모델(ex vivo)에서의 기관지 수축 억제 효과
화합물명
Prevention effect (%)
(10×10-6M)
Pinoresinol dimethyl ether
53%
Magnolin
57%
Liroresinol B dimethyl ether
51%
(+)-Epimagnolin
61%
Sodium cromoglycate
55% (2×10-6M)
Antiinflammatory effect of isolated compds
on in vivo adjuvant monoarthritis model
임상시험용 제제
감사합니다.