Transcript 3차년도 - 슈퍼제네릭!!!

신약개발 기반 구축센터사업
슈퍼제네릭 DDS 기반기술 개발사업
Development of DDS Platform Technologies for Super-generic
주관연구책임자 박 은 석 교수
2012. 10. 24.
목차
1. 연구 개발 목표
2. 연구 개발 내용
3. 3차년도 연구성과
4. 1단계 연구사업
5. 기대효과 및 성과 활용
6. 추진전략
7. 2단계 연구계획
8. 센터 구성 및 운영 계획
수평적 신약개발 전략
수평적 신약개발 전략
신약
수평적 기여
신물질
탐색
활성검색
독성검색
DDS 기술
신약
3
연구개발의 방향
연구개발의 방향
 핵심 DDS 기반기술 시스템 확보
 신약개발 지원사업 효과성 제고
 국내 제약기업 신약개발 역량 강화
통합제제화시스템
구축
융복합 DDS
기반기술 개발
초기제제시스템
구축
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1. 연구 개발 목표
연구개발 사업의 목표
Ⅰ. 신물질의 부적합한 물성 극복을 위한 초기제제시스템 구축

신약개발 가속화 및 성공률 상승
Ⅱ. 융복합 DDS 기반기술의 체계적인 개발 및 데이터베이스화

신약개발 역량제고와 신기술 신약 개발을 지원
Ⅲ. 성공적 신약개발을 위한 체계적인 통합제제화시스템 구축

연구인프라 +산학연 연계시스템 = 효율적인 기술 확산 네트워크 구축
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2. 연구 개발 내용
연구 개발 사업의 총괄적 내용
초기제제화 시스템 구축
DDS 기반기술 개발
+
+
제품화 장비
인프라 구축
통합제제화시스템
가용화
기존유망의약품
초기제제 시스템
흡수
제어
신약후보물질
안정화
제어
방출
신약
DDS 기반기술
• 신물질 신약
제품화 장비 인프라
• 신기술 신약
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2. 연구 개발 내용
초기제제 시스템 구축 방안
[ 초기제제 시스템 ]
물성 평가
신물질
용해도
약효 검증
Poor
가용화 기술
Slow
Good
물성 검증
물성 개선
용출율
방출제어 기술
Fast
약효검색
물성평가
막투과도
독성검색
물성개선
흡수제어 기술
Good
안정성
(위장관/혈액)
신약
후보
물질
Poor
Not stable
안정화 기술
Stable
생체이용률 증진
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2. 연구 개발 내용
융복합 DDS 기반기술 개발 및 활용 시스템
신약
후보
물질
기존
약물
단위 DDS 기술
가용화 기술
방출제어 기술
융복합
DDS 기술
흡수제어 기술
고부가가치 창출
안정화 기술
 신약 후보물질 발굴 가속화 및 효용성 증대
 신기술 신약개발 표준화시스템 구축
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2. 연구 개발 내용
연구 개발 사업 추진 전략
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3. 3차년도 연구 성과
3차년도 연구개발 목표
초기제제/
통합제제화
시스템구축
• 초기제제 시스템 확립
 결정성/용해도/안정성/약물투과도 시험 시스템 개발
방출제어
DDS 기반
기술구축
DDS 기술
DDS 기술검증
개발/평가
가용화
DDS 기반
기술구축
흡수제어
DDS 기반
기술구축
안정화
DDS 기반
기술구축
• 방출조절형 제제기술 연구
 지질 및 신규 나노소재 이용 방출조절형 제제 연구
• 가용화 DDS 기반기술 구축
 가용화 기술 데이터베이스 보완
• 흡수제어 제제기술의 확립 및 데이터베이스 구축
 경피흡수, 점막부착 제제 기술
 초임계유체기술 기반 미립자 제조
 펩타이드성 나노입자 흡수제어 기술
• 안정성 강화 연구
 리포좀 가용화 데이터베이스화
 융합단백질 안정화기술 검증, 구조분석 및 프로토콜화
 핵산의약품 전달체 개발
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3. 3차년도 연구 성과
제1세부과제
초기제제/통합제제화 시스템 구축
용해도
신물질
[ Preformulation ]
약효 검증
물성 검증
약효검색
물성평가
독성검색
pH 용해도
염
부형제 용해도
결정체 (polymorph)
인공 위/장액
수화물
용출시험
열역학적 성질
막투과도
물성개선
결정형
안정성
In vitro:
액/고상 안정성
PAMPA, Caco-2
Benchtop 안정성
Ex vivo:
pH 안정성
Rat perfusion
가혹안정성
신약
후보
물질
[ 초기제제 개발 ]
동물 독성제제
초기
제제
• 부형제 선택
• 동물용 액상제제
• FIH 처방 개발
• PK linearity
• No food effect
• 단기안정성
• GLP/GMP
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3. 3차년도 연구 성과
제1세부과제
초기제제/통합제제화 시스템 구축
3차 년도 연구수행 내용 요약
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3. 3차년도 연구 성과
제1세부과제
초기제제/통합제제화 시스템 구축
결정형 선정 프로세스 flow chart
 염(salt)의 평가가 필요한 경우
 염(salt) 평가가 필요하지 않은 경우
 염 선정에서 사용되는 corresponding ion에 대한 기본적 정보
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3. 3차년도 연구 성과
제1세부과제
초기제제/통합제제화 시스템 구축
막 투과도 평가법 선정 트리
 막 투과도 평가법 선정 트리
 다양한 막 투과도 평가법의 장단점
분류
평가법
장단점
1. Lipophilicity, molecular size,
약물의
Hydrogen bonding, pKa, Polar
1. 간단한 실험 혹은 실험 없이 in silco 상에서 막투과도
물리화학적
surface area등의 약물의
평가 가능.
성질을 이용한
물리화학적 성질을 통해 막투과도
2. 개발 초기 단계에 있는 물질에 대한 대략적인 막투과
평가법
평가.
평가에 적용가능.
2. Lipinski's "Rule of five"
1. Parallel Artificial Membrane
인공막을 이용한
평가
Permeability Assay (PAMPA)
1. In vitro 상에서 세포배양 없이 즉시 사용가능.
2. Immobilized Artificial
2. 평가법이 주로 물질의 지질친화성에 의존하기 때문에
Membrane Chromatography
수송체 기질약물에 대한 막투과도 평가가 제한적임.
assay (IAM chromatography)
1. 다공성 인공막 위에 단층의 세포층이 형성되고 이
세포층에서의 약물투과도를 평가.
1. Caco-2
2. Caco-2의 경우 21일간의 배양기간이 소요됨.
세포를 이용한
2. MDCK
3. 위장관 세포와 매우 유사한 환경이 조성
평가
3. LLC-PK1
3. MDCK의 경우 배양기간이 3-4일로 짧으나 실제
4. HT29
위장관 세포와의 유사성이 떨어짐.
4. 살아있는 세포막을 이용하기는 하지만 투과환경이
위장관과는 다름.
1. Isolated intestinal cell
1. 실제 위장관 세포/조직을 이용함.
조직을 이용한
2. Everted intestinal sacs
2. 수동 및 능동수송을 모두 평가가능.
평가
3. Everted intestinal ring
3. 약물이 근육층에 축적되어 흡수율이 잘못평가될 수
4. Diffusion cells
있음.
1. Single pass perfusion
In situ model
2. Closed loop method
3. Oscillating perfusion
4. Recirculating perfusion
In vivo model
1. 위장관 환경에서 막투과도 평가.
2. 수동 및 능동수송 평가가 가능.
3. 부위별 흡수도 평가가 가능.
4. 막투과를 약물의 소실정도로 평가하는 한계가 있음.
5. 평가에 많은 양의 약물이 소요됨.
1. Loc-I-gut
1. 비침습적으로 in vivo에서 약물흡도 평가가 가능.
2. IntelliSite capsule
2. 피험자 모집이 필요함
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3. 3차년도 연구 성과
제1세부과제
초기제제/통합제제화 시스템 구축
 물성검증을 위한 모델약물 선정
BCS II
BCS I
용해도
막투과도
용출
High
High
Rapid
용해도
막투과도
High
Low
BCS
III
Thyophylline
Caffeine
Ketoprofen
Desipramine
Imipramine
Propranolol
Salicylic acid
Acetaminophen
Atenolol
Ranitidine
Losartan
Valsartan
Terbinafine
Metoprolol
Prednisolone
Prazosin
Amlodipine
Donepezil
Sildenafil
Nadolol
Acyclovir
Cromolyn
HydrochloroThiazide
Oseltamivir
Ibuprofen
Naproxen
Albendazole
Itraconazole
Dexamethasone
Erythrimycin
Hydrocortisone
Furosemide
Etoposide
Dutasteride
Eprosartan
Irbesartan
Olmersartan
Indomethacin
Ketoconazole
Aceclofenac
CG400549
Celecoxib
Fenofibrate Diclofenac
Imatinib
Dutasteride
Clopidogrel
Ofloxacin
Piroxicam
Degoxin
Fluorouracin
Low
High
용해도
막투과도
Low
Low
용해도
막투과도
Docetaxel
Theophylline
IV
BCS
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3. 3차년도 연구 성과
제1세부과제
초기제제/통합제제화 시스템 구축
결정화
<의약품 제조 공정 (습식과립, 건조, 저장)에 따른 결정형 변화의 예>
용해도 및 안정화
<결정 다형체의 결정형에 의한 물리적 성질>
막투과도
위장관 관류법 실험의 구성도
Imaging 기법에 의한 제제 내 물질 거동 측정
기존의 single pass perfusion과 개선된 in situ 모델의
비교

라만 분광기를 이용한 3중정의 평가
Formulation
layers
원료물질
Weight (mg)
/tablet
상층
중간층
하층
Ratio (%)
POLYOX WSR 303
89.50
37.2
St-Mg
0.50
0.2
Tamsulosin HCl
0.40
0.2
Pearitol 160c
30.00
12.5
Macrogol 6000
20.00
8.3
Nacl
9.60
4.0
St-Mg
0.30
0.1
POLYOX WSR 303
89.50
37.2
St-Mg
0.50
0.2
3중정의 상하층의 시간에 따른 라만 분광분석
3중정의 상하층 접점 (bridge region)의 시간에 따른
라만 분광분석
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