Transcript EPU Senlis: Gammapathie monoclonale Juin 2009 Laurent Garderet Hôpital Saint Antoine Service d’hématologie Question 1: Dans quelles circonstances cliniques faut il demander une électrophorèse des protéines sériques?

EPU Senlis:
Gammapathie monoclonale
Juin 2009
Laurent Garderet
Hôpital Saint Antoine
Service d’hématologie
Question 1:
Dans quelles circonstances cliniques
faut il demander une électrophorèse
des protéines sériques?
Réponse 1:
• Douleurs osseuses rachidiennes
permanentes (60ans)
• Asthénie (AEG)
• Infections à répétition
Question 2:
Dans quelles circonstances
biologiques faut il demander une
électrophorèse des protéines sériques?
Réponse 2:
• VS élevée
• Hyperprotidémie
• Anémie normo/macrocytaire arégénérative
• Hypercalcémie
• Insuffisance rénale
Question 3:
Bilan à réaliser devant une
gammapathie monoclonale?
Réponse 3:
•
•
•
•
•
•
Immunofixation sérique
Dosage pondéral des immunoglobulines
NFS, réticulocytes
Calcémie, albuminémie, β2 microglobulinémie
Urée, créatininémie
Protéinurie des 24h, électrophorèse des
protéines urinaires, PBJones
• Cliché du squelette corps entier
Question 1:
Quand faut il traiter un myélome?
Réponse 1:
Dans au moins une des circonstances suivantes:
•
•
•
•
Hypercalcémie (> 2.9 mmol/L)
Insuffisance rénale (créat > 177 μmol/L)
Anémie (Hb < 10g/dl)
Lésions osseuses radiologiques
Question 2:
Quels sont les traitements classiques
du myélome?
Réponse 2:
• Les corticoïdes
• Les chimiothérapies
Type alkylant: melphalan (alkeran), le
cyclophosphamide (endoxan)
Les anthracyclines
Question 3:
Quelles sont les 3 nouvelles
molécules thérapeutiques?
Réponse 3:
• Le Thalidomide
• Le bortézomib: Velcade®
• Le lénalidomide: Revlimid®
Question 4:
Citer les principaux effets
secondaires des nouvelles molécules
Réponse 4:
• Thalidomide:
Neurotoxicité périphérique sensitive irréversible
Thrombose
• Velcade:
Neurotoxicité périphérique sensitive
Thrombopénie
Zona
• Revlimid
Myélotoxicité, Thrombose
Question 5:
Quelles sont les urgences
thérapeutiques dans le myélome?
Réponse 5:
• Hypercalcémie aiguë
• Insuffisance rénale aiguë
• Compression médullaire
Les gammapathies
monoclonales dites de
signification indéterminée
= MGUS (Monoclonal
Gammapathy of Unknown
Significance)
MGUS
• > 50 years: 3% have MGUS!
• MM is consistently preceded by MGUS
• MGUS > Myeloma: 1% per year
Poor prognosis
• 1/ M protein > 15g/L
• 2/ non IgG isotype
• 3/ abnormal FLC ratio
Le myélome
Plan
3 cas cliniques
• A/ Physiopathologie
• B/ Critères diagnostiques
• C/ Les facteurs pronostiques
• D/ Le traitement
• E/ Bibliographie
Md P..
• 68 ans
• Douleurs vertébrales lombaires, dyspnée
• IgGk = 84 g/L, Hb = 8g/dl, creat = Nl, Alb =
28 g/L, β2μ = 7,6 , forme ostéocondensante,
stade III A
Traitement
• Initial:
MP, transfusion de CG, Aranesp 300 μg/s, Lytos
500: 2cp/j
• Après 2 cycles:
pancytopénie à J19 (PNN = 104, Hb = 7.8, Pq =
28 000)  2 jours d’alkéran au lieu de 4  FA
augmente
• A partir de C3,
MP + Thalidomide = 100mg/j
+ Lovenox: 40 mg/j
Efficacité
MP
MP + Thal
120
100
80
IgG
Hb
Gglob
60
40
20
Transfusion CG
06
de
c
v
fe
ju
in
no
v
-0
5
0
Epo: stop
Toxicité
• Alkéran (Melphalan): cytopénie
• Thalidomide:
- neurologique: paresthésies des extrémités,
EMG au 6 ième mois: nerf médian sensitif
diminué de 50%,
- ralentissement psychomoteur,
- constipation
Md V..
• 86 ans
• Douleurs vertébrales lombaires, asthénie
• IgAλ, FA: 65 g/L, Pt: 117g/L, plasmocytose
médullaire: 28%,
déminéralisation osseuse diffuse + fractures
branches ilio et ischiopubiennes
Traitement
• Initial:
Endoxan iv + corticothérapie/ 3 semaines pendant 2
ans
• Juin 06:
MP + Néorecormon + Zometa + morphine, 4 cures:
echec
• Octobre 06:
Velcade 1.3 mg/m2 J1, J4, J8, J11, cycle de 3
semaines avec dexaméthasone: 20 mg par injection de
Velcade
Efficacité
Velcade + Dex
70
60
50
40
bglob
Hb
Epo : stop
30
20
Marche
sans canne
10
0
oct-06
26-oct
nov
dec
fev
Toxicité
• Infectieux:
Zona après 2 cures de Velcade + Dex
• Neurologique:
Troubles sensitifs modérés des 2 membres
inférieures
Md F..
• 51 ans
• Myélome révélé par une pneumopathie
• 15% plasmocytes dysmorphiques, IgGk,
anémie, os et reins: Nl, B2m: 3.2, délétion
du chromosome 13
Traitement
• Juillet 2005
- Velcade + Dex: 4 cures
- DCEP puis 2 cures de DT-PACE
- Melphalan: 200 mg/m2 avec autogreffe de CSP le
02/06/06
• Aout 2006: Revimid
- 25 mg/j 21 jours par mois avec Dex 40 mg/j J1-J4,
J9-J12, J17-J20, pas de traitement pendant 2.5 mois,
reprise à 15 mg/j, 21 jours par mois en novembre
Efficacité
4 Velcade + Dex
DCEP + 2 DT-PACE
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Mel 200 + auto CSP
Rev + Dex (1 cure)
FA
01
s07
ar
no
v
ut
ao
ju
ill
et
no
v
r07
av
m
/0
9/
20
05
Rev
Toxicité
• Infectieuse +++
• Hématologique: Cytopénie
Après 3 cycles de Revimid à 15 mg/j, 21
jours par mois
GB: 2230, 981 PNN, Hb: 10.5, pq: 121 000
A/ Physiopathologie
Multiple Myeloma Epidemiology
15,200 new cases, 50,000 total cases, 2% cancer
deaths in U.S.
High incidence in African Americans, Pacific Islanders
Mean age 62 yrs men, 61 yrs women
MGUS, irradiation or petroleum products, farmers,
paper producers, furniture manufacturers, wood
workers
Greenlee RT. CA Cancer Clin 2004;51:15
Bergsagel DE. Blood 1999;94:1174
Le plasmocyte tumoral
Interaction of MM Cells and Their
BM Microenvironment
Hideshima T & Anderson KC Nat Rev Cancer 2002 2:927-937
Signaling Cascades Medating Growth, AntiApoptosis (Drug Resistance) and Migration in MM
Hideshima T & Anderson KC Nat Rev Cancer 2002 2:927-937
Lytic lesions
Pathologic fractures
Hypercalcemia
Anemia
Marrow infiltration
Bone destruction
Multiple Myeloma
Monoclonal antibodies
Reduced globulin
Urine: kidney failure
Blood: hyperviscosity
cryoglobulin
cold agglutinin
Tissue: neuropathy
amyloidosis
Infection
La maladie osseuse
Les biphosphonates dans le myélome
-
Myélome et lésions osseuses : 85%
-
Ostéoclastes ––––––––––> lésions osseuses
-
Biphosphonates –––––––> Anti-ostéoclastes
Anti-myélome ?
-
Acide Zolédronique >> Pamidronate (> 100)





corrige plus vite et plus longtemps l’hypercalcémie maligne
prévient les complications osseuses ostéolytiques malignes
aussi bien avec aussi bonne tolérance
15’ au lieu de 4 heures IVL
augmenterait l’apoptose des plasmocytes tumoraux
B/ Critères diagnostiques
Critères diagnostiques:
• 1/ Plasmocytose médullaire > 10% et/ou
présence d’un plasmocytome(prouvé
histologiquement)
• 2/ Une gammapathie monoclonale sanguine
et/ou urinaire
• 3/ Atteinte d’au moins un organe liée au
myélome:
•
•
•
•
C: Hypercalcémie
R: Insuffisance rénale (>2 mg/dl)
A: Anémie (< 10g/dl)
B: Une lésion osseuse
C/ Les facteurs pronostics
Classification de Salmon et Durie
Myeloma Prognostic Factors
Plasmablastic morphology
Serum 2 microglobulin
Plasma Cell Labeling Index (PCLI)
Interleukin-6, C-reactive protein
Karyotype (incl. chromosone 13 del; other translocations)
Cell surface phenotype, serum cytokine/receptor levels
Peripheral blood PC
Combinations:  2 microglobulin, PCLI (6 mo) vs
 2 microglobulin, PCLI (54 mo);
 2 microglobulin + Albumin
Greipp P. Blood 1985;65:305
Durie B. Blood 1990;75:823
Bataille R. Blood 1992;80:733
Greipp P. et al, IMMW 2003
Witzig T. Blood 1996;88:1780
Kuehl M. Nat Rev Cancer 2002;2:175
PROGNOSTIC FACTORS
RISK GROUPS
IFM (Facon 2001)
2 M + chr 13 abnormalities (FISH)
Nb adverse PF
0
(20%)
1
(50%)
2
(30%)
Median SV
111 m
47 m
25 m
Overall survival according to the number of unfavorable
prognostic factors (2m  2.5 mg/L, D13)
Survival
1.0
0.8
# factors
0.6
0
1
2
O/N
2/22
29/55
22/33
Survival time
median ± se (month)
> 111.
47.3 ± 4.6
25.3 ± 3.2
0.4
0.2
P < .0001
0.0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
time from diagnosis (month)
D/ Traitement étiologique
Survie
après rechute
d’ autogreffe
Blood 2008;111:2516
INDICATIONS FOR STARTING THERAPY
 Therapy is indicated for symptomatic MM
 Therapy should be delayed in asymptomatic
(smoldering / indolent) MM
 Asymptomatic patients with at least one lytic
lesion should be treated immediately
 Asymptomatic patients with abnormal MRI ?
Critères de traitement: il faut les 3
• 1/ Plasmocytose médullaire > 10% et/ou
présence d’un plasmocytome(prouvé
histologiquement)
• 2/ Une gammapathie monoclonale sanguine
et/ou urinaire
• 3/ Atteinte d’au moins un organe liée au
myélome:
•
•
•
•
C: Hypercalcémie
R: Insuffisance rénale (>2 mg/dl)
A: Anémie (< 10g/dl)
B: Une lésion osseuse
On dispose de:
• I/ Les corticoïdes
• II/ Les cytotoxiques (alkylant, anthracycline)
• III/ Inhibiteur du proteasome: Velcade
• IV/ IMID: Revlimid, Thalidomide
Le thalidomide
Le Velcade
PS-341 (Bortezomib) Targets MM Cells in the
BM Microenvironment
MM Cell Growth
A. PS-341
C. PS-341
IL-6
TNF
VEGF
B. PS-341
ICAM-1
VCAM-1
VEGF
bFGF
D. PS-341
Bone Marrow
Vessels
Hideshima et al. Cancer Res 61: 3071, 2001
Hideshima et al. Oncogene 20: 4519, 2001
Bone Marrow
Stromal Cells
Mitsiades et al. Blood 99: 4079, 2002
Hideshima et al. J Biol Chem 277: 16639, 2002
Le Revlimid
Modes of action of lenalidomide
in MM
Lenalidomide targets MM cells in the bone marrow microenvironment
Blocks
Bone marrow vessels
Stimulates
Bone marrow
stromal cells
VEGF
Lenalidomide
IL-6
VEGF
Lenalidomide
Myeloma cells
Cytolysis
Growth arrest
Lenalidomide
NK cells
IL-2
IFN-
T cells
Lenalidomide
Davies FE, et al. Blood 2001;98:210-6. Gupta D, et al. Leukemia. 2001;15:1950-61.
Hideshima T, et al. Blood. 2000;96:2943-50. Richardson PG, et al. Blood. 2002;100:3063-7.
Deux essais majeurs
SURVIE SANS PROGRESSION
Proportion
1.0
O/N
0.8
MP
141/191
MP+Thal 57/124
Int.
82/121
0.6
Survie
mediane ± se (mois)
17.2 ± 1.5
29.5 ± 3.6
19.0 ± 1.3
0.4
0.2
0.0
0
12
24
36
48
60
72
Temps depuis inclusion (mois)
SURVIE GLOBALE
Proportion
1.0
O/N
Survie
mediane±se (mois)
0.8
MP
MP+Thal
Int.
86/191
30.3 ± 5.8
34/124 not reached at 56.
54/121
38.6 ± 3.0
0.6
0.4
0.2
0.0
0
12
24
36
48
60
Temps depuis inclusion (mois)
> 75 ans
Myélome > 75 ans : traitement
- Médiane de survenue du myélome : 65 ans
- Traitement de référence : Prednisone + Alkéran
50% de réponse
survie globale : 2 ans
- Thalidomide : patients en rechute après intensification
réponse : 1/3
dose ?
(Alexanian 1969, JAMA)
(Barlogie 1999, NEJM)
- Effet additif de Thalidomide + Prednisone-Alkeran sur lignées cellulaires
- Effets secondaires de la thalidomide :
1/ somnolence
2/ neuropathie périphérique
3/ constipation
4/ thrombose
IFM 01-01, Cyrille Hulin (Nancy)
MP
Bras A: Placebo
Bras B: Thalidomide: 100 mg/j
< 65 ans
- Réduction tumorale :
Velcade + Dexaméthasone (+/- IMID)
- Melphalan à hautes doses (> 140 mg/m2) suivie
d’une autogreffe de cellules souches
périphériques
- Traitement d’entretien?
> 65 ans
• Melphalan + Prednisone + Thalidomide (AMM)
• Melphalan + Prednisone + Velcade (AMM)
• MPThal vs Rev dex (First)
Preference for one MP-combination?
•
•
•
•
•
•
•
Solid data: MP-T, MP-V
Antecedent or risk of DVT: MP-V
Antecedent of PN: MP-L
Renal insufficiency: MP-V
Distance from hospital: MP-L or MP-T
Poor PS: MP-V
Costs: MP-T
Tailored treatment: old patients
•
•
•
•
•
•
•
Aggressive disease: MPV
Non aggressive: MPT
Renal failure: VD
Poor cytogenetic: MPV
Peripheral neuropathy: Len based
Very elderly: MPT (Thal 100)
Logistics: MPT/Len based
New agents
• New PI: Carfilzomib
• New IMIDS: Pomalidomide
• HDAC inhibitor: Vorinostat, Panobinostat
• AKT inhibitor: Perifosine
• HSP 90 inhibitor: Tanespimycin
• In combination?
Traitement symptomatique
Programme myélome (1)
•INDUCTION
< 65 ans: VTD vs VD: IFM 2007-02
> 65ans: MPThal vs Rev Dex: IFM 2007-01
•COLLECTE CSP
Filgrastim vs Pegfilgrastim: Neumobil
•CONDITIONNEMENT À L’AUTOGREFFE
Velcade + Melphalan
•PRÉVENTION DE LA MUCITE
KGF: Amgen
•TRAITEMENT D’ENTRETIEN
Revlimid vs Placebo: IFM 2005-02
•LA RECHUTE
VTD vs TD: IFM 2005-04
•LA RECONSTITUTION IMMUNITAIRE
KGF: Collaboration St Louis-St Antoine
Programme myélome (2)
• Bendamustine + Velcade + Dex
• Pomalidomide: ATU en septembre 2009?
• Tanespimycin +/- Velcade: fin 2009
• Panobinostat?
E/ Bibliographie
Medical Progress: Multiple Myeloma
Bataille R., Harousseau J.-L.
Extract | Full Text | PDF
N Engl J Med 1997; 336:1657-1664, Jun 5, 1997. Review Articles
Drug Therapy: Multiple Myeloma
Kyle R. A., Rajkumar S. V.
Extract | Full Text | PDF | CME Exam
N Engl J Med 2004; 351:1860-1873, Oct 28, 2004. Review Articles
The Role of the Wnt-Signaling Antagonist DKK1 in the Development of Osteolytic Lesions in Multiple Myeloma
Tian E., Zhan F., Walker R., Rasmussen E., Ma Y., Barlogie B., Shaughnessy J. D. Jr.
Abstract | Full Text | PDF
N Engl J Med 2003; 349:2483-2494, Dec 25, 2003. Original Articles
A Phase 2 Study of Bortezomib in Relapsed, Refractory Myeloma
Richardson P. G., Barlogie B., Berenson J., Singhal S., Jagannath S., Irwin D., Rajkumar S. V., Srkalovic G., Alsina M., Alexanian R., Siegel D., Orlowski R. Z., Kuter D.,
Limentani S. A., Lee S., Hideshima T., Esseltine D.-L., Kauffman M., Adams J., Schenkein D. P., Anderson K. C.
Abstract | Full Text | PDF
N Engl J Med 2003; 348:2609-2617, Jun 26, 2003. Original Articles
Antitumor Activity of Thalidomide in Refractory Multiple Myeloma
Singhal S., Mehta J., Desikan R., Ayers D., Roberson P., Eddlemon P., Munshi N., Anaissie E., Wilson C., Dhodapkar M., Zeldis J., Barlogie B., Siegel D., Crowley J.
Abstract | Full Text | PDF
N Engl J Med 1999; 341:1565-1571, Nov 18, 1999. Original Articles
High-Dose Chemotherapy with Hematopoietic Stem-Cell Rescue for Multiple Myeloma
Child J. A., Morgan G. J., Davies F. E., Owen R. G., Bell S. E., Hawkins K., Brown J., Drayson M. T., Selby P. J., the Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party
Abstract | Full Text | PDF
N Engl J Med 2003; 348:1875-1883, May 8, 2003. Original Articles
A Prospective, Randomized Trial of Autologous Bone Marrow Transplantation and Chemotherapy in Multiple Myeloma
Attal M., Harousseau J.-L., Stoppa A.-M., Sotto J.-J., Fuzibet J.-G., Rossi J.-F., Casassus P., Maisonneuve H., Facon T., Ifrah N., Payen C., Bataille R., The Intergroupe Français
du Myélome
Abstract | Full Text | PDF
N Engl J Med 1996; 335:91-97, Jul 11, 1996. Original Articles
Efficacy of Pamidronate in Reducing Skeletal Events in Patients with Advanced Multiple Myeloma
Berenson J. R., Lichtenstein A., Porter L., Dimopoulos M. A., Bordoni R., George S., Lipton A., Keller A., Ballester O., Kovacs M. J., Blacklock H. A., Bell R., Simeone J., Reitsma
D. J., Heffernan M., Seaman J., Knight R. D., The Myeloma Aredia Study Group
Abstract | Full Text | PDF
N Engl J Med 1996; 334:488-493, Feb 22, 1996. Original Articles
Single versus Double Autologous Stem-Cell Transplantation for Multiple Myeloma
Attal M., Harousseau J.-L., Facon T., Guilhot F., Doyen C., Fuzibet J.-G., Monconduit M., Hulin C., Caillot D., Bouabdallah R., Voillat L., Sotto J.-J., Grosbois B., Bataille R., the
InterGroupe Francophone du Myélome
Abstract | Full Text | PDF
N Engl J Med 2003; 349:2495-2502, Dec 25, 2003. Original Articles
Management of Myeloma with Bisphosphonates
Bataille R.
Extract | Full Text
N Engl J Med 1996; 334:529-530, Feb 22, 1996. Editorials
http://www.asheducationbook.org