Transcript Strategia terapeutică în oncologie • Diagnosticul de malignitate • Evaluarea preterapeutică (stadializare, grading, status de performanţă) • Decizia terapeutică - secvenţializare • Follow-up.

Strategia terapeutică în oncologie
• Diagnosticul de malignitate
• Evaluarea preterapeutică (stadializare, grading, status de performanţă)
• Decizia terapeutică - secvenţializare
• Follow-up
Diagnosticul oncologic
• Clinic
– anamneză
– examen obiectiv
– sindroame paraneoplazice
• Laborator
– hemogramă
– biochimie
– markeri tumorali
– ex. histopatologic (STANDARDUL DE AUR)
– ex. citologic
– imunohistochimie
– diagnostic molecular – PCR, FISH
– analize citogenetice
– citometrie de flux – leucemii, limfoame
• Imagistică – Rx, echo, CT, RMN, PET, scintigrafie
Diagnosticul clinic
Anamneza
Istoricul motivelor prezentării
• fiecare cancer are semne specifice
• durata, evoluţia şi severitatea simptomelor sugerează comportamentul biologic
• întrebări deschise!
Antecedente personale (afecţiuni, intervenţii chirurgicale anterioare)
• existenţa unui cancer în antecedente
• leziuni precanceroase
Diagnosticul clinic
Anamneza
Antecedente heredo-colaterale
• 5 – 10% din cancere sunt genetice
Condiţii de viaţă şi muncă
• fumat (cantitate, durată)
• alcool (cantitate, durată)
• carcinogeni profesionali
Evaluarea sistemică
• interogarea pentru eventuale simptome sugestive localizărilor metastatice
• medicul trebuie să cunoască modul de diseminare a bolii!
Diagnosticul clinic
Examenul obiectiv
Inspecţia
• pacient afectat, neliniştit
• caşexie
• durere
• paloare
• icter
• dispnee
• distensie abdominală
• limfadenopatie
• limfedem
Diagnosticul clinic
Examenul obiectiv
Tumora primară – orice tumoră accesibilă la palpare va fi documentată cât mai
exact în ce priveşte:
• localizarea
• mărimea
• forma
• consistenţa
• mobilitatea
• infiltrarea structurilor adiacente
• infiltrarea pielii supraiacente
• circumscrisă / infiltrativă?
Diagnosticul clinic
Examenul obiectiv
Ganglionii regionali – documentarea în detaliu a fiecărui grup ganglionar afectat
• modul de diseminare!
Metastazele la distanţă – documentarea în detaliu
• simptomele date de metastazele de la nivelul unui anumit organ sunt identice
indiferent de originea tumorii primare
• modul de diseminare!
Laborator
Analize uzuale
• hemogramă
• teste funcţionale hepatice (transaminaze, GGT, bilirubină)
• teste funcţionale renale (creatinină, uree, acid uric)
• calcemie
• examen de urină
Markeri tumorali
• CA 125 - ovar
• CA 15-3 - sân
• CA 19-9 - pancreas
• CA 72-4 - stomac
• ACE - colorect, sân, pulmon etc.
• PSA - prostată
• b-HCG - testicul
• AFP - testicul, ficat
• LDH - testicul, limfom
• b2-microglobulina – mielom multiplu, limfom
• calcitonina, tiroglobulina - tiroidă
Investigaţii histopatologice
Diagnosticul oncologic de certitudine este ÎNTOTDEAUNA
histopatologic!
Tehnici de biopsie
• Biopsia prin aspiraţie cu ac fin (fine needle aspiration - FNA)
• se foloseşte o siringă cu ac uzuală
• proba extrasă prin aspiraţie este distribuită pe lamă şi vizualizată la microscop
• avantaje – rapiditate, comoditate pentru pacient şi medic
• dezavantaje – arhitectura tisulară e compromisă, rezultatele negative - sigure?
Investigaţii histopatologice
Diagnosticul oncologic de certitudine este ÎNTOTDEAUNA
histopatologic!
Tehnici de biopsie
• Biopsia cu ac gros (Core needle biopsy)
• un “pistol” cu ac gros
• acul este gol pe interior şi are un vârf ascuţit şi tăios
• se introduce şi se roteşte acul
• cilindrul recoltat în interior este trimis la ex. HP
• rezultate bune în cazul recoltărilor seriate
• folosit frecvent în cancerul mamar şi de prostată
Investigaţii histopatologice
Diagnosticul oncologic de certitudine este ÎNTOTDEAUNA
histopatologic!
Tehnici de biopsie
• Biopsia incizională
• în cazul tumorilor mari, inoperabile
• Biopsia excizională
• tumora suspectă este îndepărtată în întregime
• frecvent utilizată în cazul tumorilor mamare, adenopatiilor
Investigaţii histopatologice
Diagnosticul oncologic de certitudine este ÎNTOTDEAUNA
histopatologic!
Tehnici de biopsie
• Endoscopia
• bronhoscopia
• gastroscopia
• colonoscopia
• cistoscopia
• Citologia
• vaginală
• din spută
Rezultatul histopatologic
•
Macroscopic
– Lista probelor prelevate
– Localizarea tumorii
– Dimensiunile tumorii
– Invazia structurilor adiacente
•
Microscopic
– Tipul de tumoră şi gradul de diferenţiere
– Radicalitatea intervenţiei
– Invazia structurilor adiacente
– Invazia vasculară, limfatică şi perineurală
– Ganglionii limfatici – număr, efracţia capsulei
•
Concluzii
– Diagnostic
– Stadializare patologică
Tehnici speciale
•
Imunohistochimie
– marcarea antigenelor specifice de suprafaţă celulară
– permite identificarea ţesutului de origine
– de ajutor în diagnostic, prognostic, decizia terapeutică
•
•
•
•
•
ER, PR, Her2 – în neoplasmul mamar
CD117 – în GIST
CD3, CD20, CD45 – în limfoame
S100 – în melanomul malign
EGFR – în cancerul colorectal
•
FISH
– detectarea anomaliilor cromozomiale
– aplicaţii – supraexpresia Her2 în neoplasmul mamar
•
Analize citogenetice
– în special în hemopatiile maligne
– anomaliile cromozomiale prezintă informaţii prognostice şi terapeutice
Investigaţii imagistice
• Radiografie
• toracică
• osoasă
• mamografie
• Ecografie
• mamară
• abdominală
• pelvină
• Tomografie computerizată (CT)
• Rezonanţă magnetică nucleară (RMN)
• superioară CT pentru structuri vasculare,
structuri pelvine, cap şi gât
• investigaţie de elecţie în sarcoame
Lung mass, CT scan
Investigaţii radionucleare
• Scintigrafia osoasă
• metastazele osoase captează tecneţiu
• Scintigrafia tiroidiană
• în cancere tiroidiene cu captare de iod
• Scintigrafia MIBG
• în feocromocitom
• Scintigrafia cu octreotid
• în tumori carcinoide
•Tomografia cu emisie de pozitroni (PET)
• se utilizează fluorodeoxiglucoză (FDG)
• detectează zone de metabolism aerob
crescut tipice pentru afecţiunile maligne
• PET/CT
• combină ambele investigaţii în acelaşi timp
• combină informaţia spaţială de pe CT
cu informaţia funcţională de la PET
Imaginea CT (stânga) arată o tumoră în
plămânul dr. Imaginea combinată
PET/CT (dreapta) relevă activitatea
metabolică a tumorii dar şi localizarea ei
precisă. Imaginea fuzionată ajută la
stabilirea diagnosticului şi extensiei bolii
şi la planificarea tratamentului.
Stadializare,
grading
şi status de performanţă
Stadializare
Evaluază extensia bolii la momentul diagnosticului, în special prin utilizarea sistemului TNM.
T – tumora creşte prin invazie directă
• în organele cavitare – tumora invadează progresiv peretele dinspre interior
• în organele parenchimatoase – tumora creşte progresiv şi apoi invadează
structurile învecinate
N – diseminarea limfatică în ganglionii locoregionali
• numărul ganglionilor invadaţi,poziţia lanţului ganglionar faţă de punctul de plecare
• extensia extracapsulară
• bloc ganglionar?
M – diseminarea vasculară la distanţă
• metastaze prezente / absente
Pacienţii sunt apoi alocaţi pe stadii, numerotate convenţional de la I la IV.
Stadializare
Exemplu
cancerul colorectal
Tx: nu poate fi descris, informaţie incompletă
Tis: numai mucoasa (carcinom in situ)
T1: extensie în submucoasă
T2: extensie în musculară
T3: extensie în subseroasă
T4: extensie în ţesuturile sau organele învecinate
Nx: nu poate fi descris, informaţie incompletă
N0: nu este constatată invazia ganglionară
N1: 1 - 3 ganglioni locoregionali invadaţi
N2: >4 ganglioni locoregionali invadaţi
Mx: nu poate fi descris, informaţie incompletă
M0: nu este constatată diseminare la distanţă
M1: diseminarea este prezentă
Stadiul 0
Tis, N0, M0
Stadiul I
T1, N0, M0 sau T2, N0, M0
Stadiul IIA
T3, N0, M0
Stadiul IIB
T4, N0, M0
Stadiul IIIA
T1, N1, M0 sau T2, N1, M0
Stadiul IIIB
T3, N1, M0 sau T4, N1, M0
Stadiul IIIC
orice T, N2, M0
Stadiul IV
orice T, orice N, M1
Stadializare
Stadializare clinică
• stadializarea este efectuată clinic
• se utilizează prefixul “c”, ex.: cT3N1M0
Stadializare patologică
• stadializarea este efectuată în urma examenului histopatologic
• se utilizează prefixul “p”, ex.: pT2N0M0
Stadiul iniţial nu se modifică în decursul evoluţiei bolii.
Dacă re-stadializarea este necesară, din motive terapeutice, se utilizează prefixul “y”.
Ex.: iniţial cT3N1M0, după radioterapie yT2N0M0
Dacă există dubii între 2 categorii T, N sau M, se alocă categoria mai mică.
Dacă nu există suficiente informaţii se alocă Tx, Nx sau Mx.
Grading tumoral
Clasificarea tumorilor după gradul de diferenţiere tisulară
► cancere bine diferenţiate
► moderat diferenţiate
► slab diferenţiate
Ex. - Cancerul mamar
► frecvenţa mitozelor (scor 1 – 3)
► formarea tubulilor (scor 1 – 3)
► pleiomorfismul nuclear (scor 1 – 3)
G1 (scor 3 – 5)
G2 (scor 6 – 7)
G3 (scor 8 – 9)
Status de performanţă
ECOG
0
Asimptomatic
1
Limitarea efortului fizic major, activ, capabil de muncă uşoară
2
Incapabil de muncă fizică, se autoîntreţine, activ peste 50% din timp
3
Doar autoîntreţinere limitată, stă în pat peste 50% din timp
4
Nu se autoîntreţine, total imobilizat la pat
5
Mort
Status de performanţă
Karnovsky
100%
90 %
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0
Asimptomatic
Capabil de activitate normală; simptome minore
Activitate normală cu efort; simptome moderate
Se autoîntreţine; nu poate efectua muncă activă
Necesită asistenţă ocazional dar în general se autoîntreţine
Necesită asistenţă considerabilă şi îngrijiri medicale frecvente
Invalid, necesită îngrijiri şi asistenţă specială
Invaliditate severă; spitalizare indicată; moartea nu e iminentă
Foarte bolnav; spitalizare necesară; necesită tratament suportiv
Muribund; evoluţie rapid progresivă
Mort
Ce sunt sindroamele paraneoplazice?
• Grup heterogen de afecţiuni
• Cauze independente de:
• Invazie/metastazare
• Infecţie
• Ischemie
• Deficite metabolice/nutriţionale
• Tratamentul oncologic
Mecanism
Celula
malignă
Citokine
Hormoni
Antigene
Organ la distanţă
Simptome specifice
Sindroame paraneoplazice
• Generale
• Endocrine
• Neurologice
• Cutanate
• Hematologice
• Hepatice
• Renale
Un anumit cancer poate avea manifestări
paraneoplazice extrem de diverse
eritrocitoză
coagulopatie
trombocitoză
anemie
amiloidoză
afecţiuni neurologice
disfuncţie hepatică
Cancer renal
vasculopatie
sindrom Stauffer
rash
caşexie
polimialgie reumatică
febră
hipertensiune
sindrom Cushing
hipercalcemie
Simptome generale
• Febra
–
–
–
–
–
hipotalamusul este termostatul organismului
dereglarea termostatului permite creşterea temperaturii corpului
citokine pirogenice produse de tumoră (IL-1, TNF alfa…)
cel mai adesea în leucemii, limfoame, carcinom renal / hepatic, osteosarcom
febra apare de obicei ca rezultat al infecţiei sau necrozei tisulare, de aceea
trebuie eliminate aceste cauze în decursul diagnosticului
• Pierderea ponderală
– caşexia neoplazică este un sindrom evident
• Astenia
Hipercalcemia malignă
Nu întotdeauna paraneoplazică, de exemplu …
• hipercalcemia prin osteoliză locală - NU este paraneoplazică
• invazia osoasă – NU este paraneoplazică
Când este paraneoplazică?
• Secreţia de factori care mediază resorbţia osoasă
• prostaglandine: PGE1, PGE2
• factori de activare osteoclastică
• Secreţia de hormoni care cresc calciul seric (PTH)
• parathyroid hormone-related peptide (PTHrP)
• calcitriol
• factori de creştere secretaţi de tumoră
Hipercalcemia paraneoplazică
Semne clinice: greţuri/vărsături, constipaţie, hipertensiune, obnubilare, comă, moarte
Diagnostic:
• confirmarea hipercalcemiei
• monitorizarea azotemiei şi variaţiilor fosfatemiei
• căutarea unei neoplazii (RECTAL!!!)
Tratament:
• adesea o urgenţă medicală, în special când:
• calciul seric >18 mg/dL şi / sau
• azotemie
• identificarea şi tratarea cauzei!
• manevre de eliminare a calciului şi inhibiţie a resorbţiei osoase
• hidratare IV ‐ NaCl 0.9% IV
• furosemidul inhibă resorbţia calciului la nivelul ansei Henle
• bifosfonaţi (ex. pamidronat)
Hipoglicemia
Apare în fibrosarcoame, carcinom hepatocelular
Mecanismele de apariţie a hipoglicemiei:
• secreţie de substanţe insulin-like
• consum exagerat de glucoză de către tumoră
• gluconeogeneză sau glicogenoliză ineficace
• consum periferic crescut de glucoză
Semne clinice: slăbiciune, dezorientare, colaps, comă
Tratament:
• identificarea şi tratarea cauzei!
• alimentaţie frecventă, în cantităţi mici
• prednison, 5% dextroză, streptozotocin, diazoxid, somatostatin
Producţia ectopică de hormoni
de către tumorile non-endocrine
Producţia ectopică de ADH
• produs în special de cancerul bronhopulmonar cu celule mici
• sindromul de secreţie inadecvată de ADH (SIADH):
• osmolaritate plasmatică redusă, osmolaritate urinară inadecvat de mare
• hiponatremie, efect de diluţie cu uree şi creatinină plasmatică reduse
Hiperparatiroidismul
• produs în special de cancerul renal şi cel bronhopulmonar scuamocelular
• producţie ectopică de PTH
• producţie de substanţe PTH-like (PTH-related peptide, PTHrP)
Producţia ectopică de hormoni
de către tumorile non-endocrine
Sindromul de ACTH ectopic
• produs în special de cancerul bronhopulmonar cu celule mici, pancreatic şi timic
• exces de ACTH  exces de cortizol  sindrom Cushing
• supraproducţie de cortizol
• emaciere musculară
• hipokaliemie cu alcaloză metabolică
• facies “lunar” şi striuri abdominale
Osteoartropatia hipertrofică
• Cunoscută şi sub numele de osteoartropatie hipertrofică pulmonară datorită
asocierii frecvente cu variate malignităţi şi afecţiuni pulmonare / pleurale
• Bombarea izolată apare şi în boala pulmonară cronică obstructivă şi boala
cardiacă cianotică congenitală
Sindroame dermatologice paraneoplazice
• o paletă largă de afecţiuni cutanate
• mecanismul cauzator este cel mai adesea doar bănuit
• factori de creştere
• citokine
• hormoni
• pot apărea înaintea, în cursul sau după debutul clinic al afecţiunii neoplazice
Acanthosis nigricans
Semnul Leser-Trelat
Hipertricoza lanuginosa acquisita
Sindromul Sweet
Vasculita
Pruritul
Ihtioza dobândită
Erythema gyratum repens
Acanthosis nigricans
• plăci hiperpigmentate catifelate în regiunea axilară, inghinală, gât
• ↑ producţia de factori de creştere → hiperkeratoză
• apare de obicei în cursul, dar uneori înaintea sau după debutul clinic al cancerului
• asociat cu cancere digestive sau pulmonare (cancer gastric cel mai frecvent - 55%)
Semnul Leser-Trelat
• debut brusc cu keratoză seboreică multiplă pruriginoasă
• datorat producţiei tumorale de citokine / factori de creştere
• asociat cu
• adenocarcinoame
• afecţiuni limfoproliferative
• nu este necesar tratament specific
Hipertricoza lanuginosa acquisita
• apariţia bruscă a unei pilozităţi fine, necolorate
• debutează facial dar poate avansa în jos
• cancere asociate: sân, colorect, pulmon
• majoritatea cazurilor apar după diagnosticul de malignitate
• frecvenţă crescută în cazul bolii progresive
• tratament: îndepărtarea părului dacă e necesar
Sindromul Sweet
• “dermatoza acută febrilă neutrofilică”
• mecanism: depozitarea de neutrofile în derm
• papule/noduli/placarde eritematoase, moi
• afectează frecvent: faţa, gâtul, membrele superioare
• febră, neutrofilie, stare generală alterată
• mai frecvent în cursul LMA
• tratament: steroizi administraţi sistemic
Vasculita
• antigene / complexe imune tumorale depozitate în tegument
• majoritatea cazurilor de vasculită nu sunt paraneoplazice
• purpură palpabilă
• cancere: limfom non-Hodgkin, alte hemopatii maligne
• tratament: colchicină, dapsonă, imunosupresoare
Pruritul paraneoplazic
• cancere asociate:
• limfom Hodgkin (până la 30% din pacienţi)
• alte hemopatii maligne
• cancer colorectal, de prostată
• măsuri generale: emoliente, antipiretice
• tratament: creme cu mentol/fenol, antihistaminice topice/sistemice, lidocaină
Ihtioza dobândită
• piele aspră, uscată cu scuame proeminente pe trunchi, braţe, palme, plante
• cancere asociate:
• limfom Hodgkin(70-80%)
• limfom non-Hodgkin
• tumori solide (ocazional)
• tratament
• hidratare: acid lactic/glicolic, băi prelungite
• lubrefiere: creme lubrefiante
• keratoliză: acid salicilic, uree, acid lactic
Sindroame neurologice paraneoplazice
“Clasice”
Un grup de afecţiuni care, odată apărut, sugerează clar existenţa unui cancer
•
•
•
•
•
•
Sindromul miastenic Lambert-Eaton
Opsoclonus/mioclonus infantil
Degenerescenţa cerebelară subacută
Encefalomielita
Neuropatia motorie subacută
Neuropatia senzorială
Sindroame rare, preced adesea diagnosticul de cancer
Anticorpi cros-reactanţi cu un antigen comun tumoral / sistem nervos
Afectarea persistă chiar şi după îndepărtarea tumorii cauzatoare
Sindroame neurologice paraneoplazice
“Non-clasice”
•
un al doilea grup de sindroame clinice, “uneori” asociate cu cancerul
•
mult mai adesea apar în absenţa unei neoplazii
– Polimiozita
– Scleroza laterală amiotrofică
– Polineuropatia senzorimotorie
•
căutarea intensivă a unei neoplazii nu este în general justificată
Sindroame hematologice paraneoplazice
•
Anemia
– cauzată de multiple cancere
– citokine produse de tumoră induc reducerea secreţiei de eritropoetină
– răspunde la tratament substitutiv cu eritropoetină
•
Trombocitopenia
– tratament: transfuzii cu sânge integral sau masă trombocitară
•
Coagulopatii
– evaluarea numărului şi funcţionalităţii plachetare
– evaluarea integrităţii vasculare
– evaluarea cascadei coagulării şi fibrinolizei
– tratament: transfuzii cu plasmă proaspătă, sânge integral, crioprecipitat
Markeri Tumorali
Ce sunt markerii tumorali？
• substanţe biologice
• eliberate de celulele maligne / produse de gazdă ca
răspuns la tumoră
• prezente în
–
–
–
–
–
tumora solidă
celulele tumorale circulante în sângele periferic
ganglionii limfatici
măduva osoasă
lichide ale organismului (ser, urină, scaun, ascită)
Aplicaţii potenţiale ale markerilor tumorali
•
•
•
•
•
•
•
•
screening populaţional
diagnostic
stabilirea prognosticului
stadializare
evaluare postoperatorie: radicalitatea intervenţiei
monitorizarea răspunsului la tratament
supravegherea pentru depistarea precoce a recidivelor
ţintă pentru intervenţii terapeutice
Consideraţii statistice
• sensibilitate: cancer (+), test anormal
• specificitate: cancer (-), test normal
• valoarea predictivă pozitivă: test anormal, cancer (+)
• valoarea predictivă negativă: test normal, cancer (-)
Tipuri de markeri tumorali
• proteine tumorale specifice
• proteine nespecifice sau markeri asociaţi celulei maligne
• proteine celulare supraexprimate de celula malignă
Proteine tumorale specifice
• exprimate numai de celulele tumorale
• exemplu:
– cromozomul Philadelphia în LMC, o translocaţie t(9;22)
(q34;q11) bcr/abl
– t(8;21) leucemia non-limfocitară acută
– t(15;17) LPA
(hemopatii maligne)
Proteine nespecifice sau
markeri asociaţi celulei maligne
Proteine oncofetale – exprimate de celule care îşi pierd gradul de
diferenţiere şi îşi însuşesc caracteristici embrionare
– α-FP (AFP): cancer hepatic, testicular, ovarian
– ACE: numeroase tumori digestive
Proteine celulare supraexprimate
în celulele maligne
• proteine exprimate în mod normal de celulele unui ţesut
dar supraexprimate de celulele deviate malign
• PSA → cancerul de prostată
ACE
• glicoproteină complexă exprimată pe membrana plasmatică a celulelor
tumorale de unde se poate elibera în sânge
• creşte în special în cancerul de colon, dar şi în
cancerul pancreatic, gastric, bronhopulmonar, mamar şi ovarian
• creşte şi în ciroză, boli inflamatorii intestinale, boli pulmonare
cronice, pancreatită, 19% din fumători, 3% din populaţia sănătoasă
• NU este un markeri suficient de specific pentru screening
• monitorizarea recurenţelor
• monitorizarea tratamentului
CA-125
• 80% din cancerele ovariene
• creşte în cancerul endometrial, pancreatic, pulmonar, mamar, de
colon, menstruaţie, sarcină, endometrioză şi alte afecţiuni
ginecologice
• util în monitorizarea recurenţelor şi tratamentului cancerului ovarian
• NU e util în screening-ul de masă
• screening-ul persoanelor cu risc crescut (purtătoare de BRCA 1-2)
CA 19-9
• 21-42% crescut în cancer gastric
• 20-40% crescut în cancer de colon
• 71-93% crescut în cancer pancreatic
• util pentru a diferenţia o formaţiune malignă de una benignă
PSA
• Prostate Specific Antigen: glicoproteină
• ideal ca marker tumoral, specificitate tisulară mare
• sensibilitate mare pentru cancerul de prostată, creşte şi în
hipertrofia benignă de prostată şi prostatită
Util pentru:
• diagnosticul de cancer de prostată
• factor de prognostic
• monitorizarea recurenţelor şi a răspunsului la tratament
• screening-ul cancerului de prostată (+ tuşeu rectal)
AFP
• proteină fetală serică normal sintetizată în ficat, sac yolk, tract digestiv
• Cancer hepatic
– diagnostic (>500)
– screening-ul populaţiei cu risc crescut
• Cancer testicular germinal (embrionar / endodermal)
– diagnostic
– monitorizarea recurenţelor şi a răspunsului la tratament
– marker prognostic (>100.000 – risc crescut)
• mai rar crescută în: cancer pancreatic
cancer gastric
cancer de colon
cancer bronhopulmonar