Slide 1

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 2

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 3

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 4

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 5

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 6

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 7

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 8

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 9

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 10

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 11

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 12

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 13

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 14

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 15

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 16

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 17

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 18

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 19

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 20

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 21

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 22

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 23

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 24

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 25

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 26

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 27

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 28

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 29

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 30

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 31

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 32

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 33

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 34

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 35

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 36

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 37

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 38

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 39

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 40

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 41

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 42

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 43

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 44

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 45

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 46

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 47

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 48

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 49

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 50

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 51

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 52

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 53

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 54

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 55

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 56

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 57

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 58

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 59

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 60

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli


Slide 61

Kronik
Miyeloproliferatif
Neoplaziler

(KMPN)

Miyeloid Neoplaziler
WHO Sınıflaması
• Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN)
• Miyelodisplastik sendromlar (MDS)
• Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler
– Kronik miyelomonositik lösemi(KMML)
– Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML)
– Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -)

• Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1
mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler
• Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif
Neoplaziler(MPN)
• Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +)
• Kronik Nötrofilik Lösemi

• Polisitemia Vera
• Primer Miyelofibrozis
• Esansiyel Trombositemi
• Kronik Eozinofilik Lösemi
• Mastositoz
• Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar

Artan hücre yapımı/
normal yaşam süresi ve
farklılaşma

Sistemik mastositoz
Polisitemia vera

Esansiyel trombositemi
Hipereozinofilik sendrom
Kronik myeloid lösemi
Kronik myelomonositik lösemi
Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler
• Kök hücre hastalıklarıdır.
• Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de
ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz
konusudur.
• Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon
ön planda olabilir.
– Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd

• Dönüşümler yapabilirler
(ör: Akut lösemi,Miyelofibroz)
• Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ?

Sıvı (plazma )

Kan
Hücreler
(eritrosit)

7

Hacim değişiklikleri-polisitemi
ilişkisi
1

2

3

Dehidratasyon
Hct:yüksek

Gerçek
polisitemi

a
b
Hct: b/a
Normal

Polisitemi
• Yalancı (relatif) polisitemi
– Dehidratasyon
– Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon,
Eritrositoz)
– Stres polisitemi

• Gerçek polisitemi
– Sekonder
– Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı

Hipoksi

Kanın oksijen
taşıma kapasitesi
artar

Hemoglobin
düzeyi artar

Eritropoetin
Kemik iliği

Böbrek

Eritrosit yapımı
Hipoksi

Anemi
dışındaki
hipoksi
nedeni

Eritrositoz
(polisitemi)
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi
disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden
bağımsız nedenlerle
aşırı eritropoetin
yapımı
Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar
hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Uygunsuz EPO salgılanması

Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer

EPO reseptor aşırı
duyarlılığı
Konjenital eritrositoz

Kemik iliği

Eritrosit yapımı

Eritrositoz
(polisitemi)

Kök hücre hastalığı
Kemik iliği
Aşırı eritrosit
lökosit,trombosit
yapımı,

Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri

Hipoksiye bağlı EPO artışı
CO intoks
Yüksek rakımda yaşama
Yüksek O2 afiniteli Hb
Methemoglobinemi
Akciğer hastalığı
Solunum merkezi disfonks.
Uyku apnesi
Sağdan sola şant

Böbrek hastalığı-EPO artışı
Renal kistler
Hidronefroz
R.Arter stenozu
Renal transplantasyon
Fokal glomerulonefrit
Bartter sendromu
Uygunsuz EPO salgılanması

Tümörler-EPO artışı
Hipernefrom
Hepatoma
Serebellar hemangioblastoma
Adrenal adenom
Feokromasitom
Meningiom
Uterus fibromiyom
Androjen tedavisi
EPO uygulaması
Diğer
– EPO reseptor aşırı duyarlılığı
– Konjenital eritrositoz

• Polisitemia Vera

P.V.
• İlk defa 1892’de Vaquez tarafından
tanımlandı
• Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl
• Erkeklerde daha fazladır
– M/F:1-2/1

• Yaş

– Medyan yaş: 60
– Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV
• Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu
Miyeloid hiperplazi vardır.
• Eritrosit kitlesi eritropoetinden
bağımsız olarak artar.
• Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz
• Tromboz
• Kanama
• Dönüşüm

– (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V.
• Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü ,
vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya
çıkabilir.
• Trombosit fonksiyon kusurları
görülebilir.
– Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji
• EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon,
• IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi
sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite?
• Progenitörler apoptoz direnci
kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır.
• Normal progenitörlerin çoğalması ise
baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji
• Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda
– Trizomi 8,trizomi 9, del 20q

• JAK2 mutasyonu (kromozom 9p):
% 97olguda görülür
– Tirozin kinaz aktivitesi

• Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır.
• Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği
fibrozu ve ekstrameduller hematopoez
gelişebilir.

Campbell P and Green A. N
Engl J Med 2006;355:2452-2466

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!!

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı değil

Mutasyonsuz JAK2
EPO bağlı

EPO’ya bağımlı sinyal

Mutant JAK2
EPO bağlı değil

EPO’dan bağımsız sinyal

P.V. : Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Vertigo
Kulak çınlaması
Başağrısı
Kaşıntı
Görme bozukluğu
Peptik ülser septomları
Dispne
İskemik atak/inme
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik
Eklem ağrısı
Gut/böbrek taşı

• Vasküler oklüzyon(%20)

– Arteryel
(MI, CVA,Dijital iskemi vd)
– Venöz
(DVT, PE, Budd-Chiari vd)

• Kolay morarma
• Kanama
(deri –mukoza ör: GİS)
• Sist. Hipertansiyon
• Splenomegali (% 70)
• Eritromelalji (% 5)
• Parestezi
• Plethora
• Asemptomatik

PRV:Klinik
– Geç dönem
• Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği
yetersizliği
• Splenomegalide artış , hepatomegali
• Eritrositozda gerileme
• Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz
(göz yaşı)
• Kİ: Fibroz

PV
• %20 :sadece eritrositoz
• % 40: üç dizide hiperplazi
• Bazen izole lökositoz veya
trombositoz ardından
eritrositoz gelişir.

P.V.
• Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar)
– Mikrositoz (%50-80)

• Lökositoz (%20-40)
• Trombositoz (% 50-60)
•
•
•
•

LDH,
Ürik asit,
Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi
Lökosit alkali fosfataz aktivitesi

• Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

artar.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri:
•
•
•
•
•
•

Arteryel kan gazları
Serum EPO düzeyleri
Görüntülemeler: USG veya CT vd
Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu
Eritrosit kitlesi
JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları
•
•
•
•
•

Hücreden zengin
Eritroid hiperplazi
Atipik megakaryosit hiperplazisi
Demir skoru düşük
Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V.
Tanı:
• PV dışındaki (Sekonder)
eritrositoz nedenleri dışlanmalı
• PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı
• Hct
Erkekte > % 60
Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit
kitle artışına işaret edebilir.
• Demir eksikliği veya hipersplenizm
bulunan olgularda Hct beklenen değerler
kadar yüksek olmayabilir.
• Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri
– Majör kriterler

1. Eritrosit kitlesinde artış
•
•
•
•

•İki majör ve 1
minör kriter veya
•İlk majör kriter
ve 2 minör kriter
olmalı

Hgb>18.5 g/dL (erkek),
>16.5 g/dL (kadın) veya
Hgb ya da Hct >99 persentil veya
Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51)

2. JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12
mutasyonu (%5-10)

– Minör kriterler

• Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon
• Serum EPO düzeylerinde azalma
• Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•

Trombozlar
Miyelofibroz
Akut lösemi (ANLL) dönüşümü
P. Ülser
Ürik asit artışı- gut- kalkül
Kanama
– Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33)

• Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz
• Proliferatif evre,
• fibrotik evre ve
• postpolisitemik miyeloid metaplazi
evreleri vardır.

PV: Prognoz
• Yaşam beklentisi:
– Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır
– Tedavisiz: 1,5 yıl
– Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl)

• Mortalite nedenleri:
• Tromboz
• Transformasyon
– AML: %10 / ilk 10 yıl
– Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi
• Destek

– Hidratasyon
– Allopurinol

• Flebotomi
•
•
•
•
•

– Hct: 42-45%

Hydroxyurea
Radyoaktif fosfor
IFN
Anegrelide
ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

•
•
•
•

PV: Tedavi

Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi
Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin
Reversibl kardiyovasküler riskleri gider
Sitoredüktif tedavi:

(HU,Busulfan,IFN,Anagrelid)
– > 60 yaş
– Tromboz varlığı/öyküsü

•

– Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise
– Trombositoz gelişiyor ise
– Progresif/semptomatik splenomegali varsa

Sitoredüktif tedavi seçimi
– < 40 yaş: İnterferon
– > 40 yaş: Hidroksiüre

Not:

Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir
Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır
Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Tedavi
Flebotomi +
Miyelosupresyon : Hidroksiüre
(anegrelid veya interferon
alternatif tedavi olabilir )
+ Düşük doz aspirin
Flebotomi ve Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

Flebotomi ve Düşük doz aspirin

.

Trombositoz nedenleri
• Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar
(PV,ET,MMMF,KML)
• Demir eksikliği anemisi
• Splenektomi veya hiposplenizm
• Malign hastalıklar
• Kollagen doku hastalıkları
• İnfeksiyon
• Hemoliz veya kanama
• MDS
• Cerrahi girişimler
• İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi
• 1934: Epstein ve Goedel tarafından
tanımlandı (hemorajik trombositemi)
• 1951 : Dameshek tarafından MPH
sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi
• Epidemiyoloji

– ≤ 2.5 / 100 000-yıl
– En sık : 50 – 60 yaş
– E/K : ½ (bazı serilerde fark yok)
– Yaşam süresi > 10 yıl (medyan)

• Etyoloji ?

– JAK2 mutasyonu: % 57
– MPL mutasyonları

ET
• Normalde trombosit sayısı trombopoetin
ve diğer hematopoetik büyüme
faktörleri tarafından belirlenir.
• Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını
arttırır.
• Esansiyel trombositemide ise trombosit
sayısı kontrolsüz artar, klonal
hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik

• Bazı olgular semptomsuz olabilir
• Vasküler oklüzyon :
– Tanı sırasında % 15
– Hastalık seyrinde . % 10-20
– Arteryel:
• Serebrovasküler
• Kardiyovasküler
• Parmak ucu gangreni vd

– Venöz

• Derin ven trombozu
• Pulmoner emboli
• Portal ven trombozu vd

ET: Klinik
• Vazomotor belirtiler: %40
–
–
–
–
–
–
–
–

Baş ağrısı
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
Çarpıntı
Atipik göğüs ağrısı
Eritromelalji
Distal parestezi
Livedo retikülaris

ET: Klinik
• Kanama

– En sık üst GİS
– NSAİ İlaçlar riski arttırır.
– Majör kanama : % 5-10

• Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları
artar
• Prognoz:
– Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda)
– Akut lösemi < %5
– Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1
–

4 kriter de bulunmalıdır
1. Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L
– En az 2 ay ara ile en az 2 kez
2. Granülosit ve eritroid proliferasyonun
eşlik etmediği megakaryosit
proliferasyonu
3. KML,PV,PMF,MDS vd myeloid
neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı
4. JAK2V617F (50%) veya cMPL
mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and
MPLW515K) veya reaktif trombositoz
kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2
– Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır.
• Reaktif
– Anemiler
» Demir eksikliği
» Hemolitik
» Akut kan kaybı
• Splenektomiden sonra
• Enflamatuar durumlar vd
– K.İliği Biyopsisi
• Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler
• Demir skoru normal
• Normal eritropoez
• Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı
• Reaktif trombositoz nedenleri
dışlanmalıdır
Ör:

– Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab
– Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı
artar.
ör:
• Ferritin ve CRP değerleri önemlidir

– Düşük ferritin : demir eksikliği
– Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz

– Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi
• Asemptomatik ve risksiz olgularda
tedavi gerekmez
• Genel Risk Faktörleri
• > 60 yaş
• Tromboz öyküsü

• Kardiyovasküler hastalık riski
• Tr > 1,5x10E6/mm3

• Tüm olgularda kardiyovasküler risk
faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi
• Trombosit azaltıcı tedavi
–
–
–
–

Hydroxyurea
Anagrelide
IFN
Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit
sayısı çok yüksek hastada, geçici etki

• Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi
Risk Grubu

• Yüksek riskli olgular:
– Tromboz öyküsü +
– Yaş > 60

• Orta riskli olgular:
– Ne yüksek risk
ne de
– düşük riskli

Tedavi
Düşük doz aspirin+
Hidroksiüre (anegrelid veya
interferon alternatif tedavi
olabilir)
Düşük doz aspirin
Eğer kardiyovasküler risk
faktörleri varsa sitoredüktif
tedavi verilebilir.

• Düşük riskli olgular:

– Yaş < 60
– Kardiyovasküler risk fakt – Trombosit < 1.500.000/mm3

Düşük doz aspirin

.

İdiyopatik Miyelofibrozis

(Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF)

Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis
• 1879: G Hueck tarafından tanımlandı
• 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri
• İdyopatik Miyelofibroz
(Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF)
• Sekonder Miyelofibroz
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–

KML, PV, ET
Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom
Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom,
Sistemik mastositoz
İnfeksiyon (Tbc,fungus),
Kollagen doku hast.
Metastatik Ca
Vit D eksikliği
Hipo/hiper paratiroidi
Renal osteodistrofi

MMMF
• Epidemiyoloji
– 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl
– E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda)
– Medyan yaş:60-65

• Etyoloji ? bilinmiyor
– Radyasyon?
– Diğer?

• Sağkalım
– Medyan: 3-5 yıl

MMMF
• Fizyopatoloji
– Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir.
– Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza
yol açtığı düşünülür
• PDGF
• TGF-Beta vd

– Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar
• Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir

– Genetik kusurlar (%50)
• JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL)
• Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik
• Anemi vd kemik iliği yetersizliği
belirti/bulguları
• Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali )
• Organomegaliye bağlı karında dolgunluk
• Hipermetabolik semptomlar
–
–
–
–

Ateş
Kilo kaybı
Terleme
Halsizlik

MMMF: Klinik
•
•
•
•

Portal hipertansiyon
Ödem
Efüzyonlar
Dalak infarktı varlığında dalak lojunda
ağrı

MMMF: Lab
• Anemi
• Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni
• Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya
trombopeni
• Periferik yayma bulguları
– Poikilositoz (göz yaşı hücreleri)
– Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab
• LDH , vit B12 artışı
• Kemik iliği bulguları
– Aspirasyon : alınamaz
– Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit
artışı,intrasinüzoidal hematopoez,
osteoskleroz

• JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri
Majör Kriterler
1.

*Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği
megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya
*Retikülin fibrozisin olmaması durumunda
hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit
değişiklikleri
2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait
kriterlerin yokluğu
3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif
fibrozis –

Minör Kriterler
1.
2.
3.
4.

Lökoeritroblastozis
LDH artışı
Anemi
Splenomegali

3 majör, 2 minör
kriter olmalıdır

IMF:Tanı
• Splenomegali
• Tipik kan bulguları
• Kemik iliği
– Aspirasyon zor (dry-tap)
– Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve
megakaryosit displazisi
– JAK2 + (%50)

• Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz
• Komplikasyonlar ve seyir
–
–
–
–

Akut lösemik dönüşüm
Ağır kemik iliği yetersizliği
İnfeksiyonlar
Gut

• Ölüm nedeni
– İnfeksiyon
– AML

• İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi
• Palyatif tedavi

– Transfüzyon
– Androjen
– Kortikosteroid vd

• Miyelosupresif tedavi
– Hydroxyurea

• Diğer

– Splenektomi
– Dalak ışınlama
– Kök Hücre Nakli