Transcript MAKROSİTİK ANEMİLER

MAKROSİTİK ANEMİLER
•
•
•
Kırmızı kan hücrelerinde, ortalama eritrosit
hacminin (MCV) yüksek olduğu durumlara
makrositoz denir.
MCV > 100 fl
Otomatik kan sayıcıları izole makrositozu
ayırtetmede en duyarlı metoddur.
HATALI MAKROSİTOZ NEDENLERİ
Neden
Soğuk aglutinin
Hiperglisemi
Lökositoz (örn:KLL)
Mekanizma
Eritrosit kümeleri
İntrasellüler hiperosmolarite
Lösemik hücreler eritrosit
olarak sayılabilir
MAKROSİTOZ NEDENLERİ
•
•
•
•
•
•
•
•
Alkol kullanımı
Vitamin B12 veya folat eksikilği
Kemoterapi veya diğer ilaç etkileri
Hemoliz veya kanama
Karaciğer hastalığı
Myelodisplazi veya diğer kemik iliği
hastalıkları
Hipotiroidizm
Diğer çeşitli nedenler (açıklanamayan)
MAKROSİTİK ANEMİLERİN
SINIFLANDIRILMASI
Megaloblastik
Nonmegaloblastik
Vitamin B12 veya folat eksikliği
Kemoterapi etkisi
Myelodisplazi veya diğer
ilik hastalıkları
Alkolizm
Karaciğer hastalıkları
Hemoliz veya kanama
Hipotiroidizm
•
•
•
Megaloblastik eritropoez morfolojik olarak kemik
iliği aspirasyon materyalinde eritrosit öncü
hücrelerinde anormal nükleer olgunlaşma
görülmesi ile karekterizedir.
Tipik olarak vitamin B12 ve folat eksikliğinde
görülür.
Kemoterapi sonrası ve myelodisplastik
sendromlarda da görülür.
MAKROSİTOZUN DEĞERLENDİRİLMESİ
•
•
•
Öykü alma
Fizik muayene
Laboratuvar bulguları
ÖYKÜ (I)
•
•
•
Makrositozun değerlendirilmesinde ilaç kullanımı
özellikle alkol öyküsü önemlidir.
Katı vejeteryenler vitamin B12 eksikliği gelişmesi
riski altındadır.
Diyetlerinin çoğu karbohidrat içeren kişiler de
nutrisyonel folat eksikliği riski taşırlar.
ÖYKÜ (II)
•
•
•
Daha önceden parsiyel veya total gastrektomi gibi
mide operasyonu geçiren hastalar cobalamin
eksikliği için predispozedir.
Anemi veya makrositoz olmasa dahi ilerleyici
parestezi pernisiyöz anemiye bağlı olan vitamin
B12 eksikliğini düşündürmelidir.
Kan transfüzyonu öyküsü, hepatit öyküsü veya
kolestaz semptomları (pruritis veya koyu renkli
idrar) karaciğer yetmezliğini düşündürebilir.
ÖYKÜ (III)
•
•
•
Soğuğa tahammülsüzlük, yorgunluk semptomları,
ses değişiklikleri, kabızlık ve/veya saç yapısındaki
değişiklikler hipotiroidizmi düşündürmelidir.
Daha önceden kimyasal maddeler veya
radyasyona maruz kalma gibi öyküsü olanlarda
myelodisplazi gibi primer kemik iliği bozuklukları
düşünülebilir.
Gastrointestinal kanama öyküsü olanlarda ve son
zamanlarda elektif cerrahiye hazırlık olarak,
otolog kan transfüzyonu amacıyla flebotomi
uygulananlarda retikülositoza bağlı olarak
makrositoz görülebilir.
İlaca bağlı makrositozun patofizyolojisi (I)
•
•
İlik toksisitesi ve folat metabolizmasına engel
olarak
 Alkol
İlik toksisitesi
 Kemoterapatikler (cyclophosphamide,
methotrexate, hydroxyurea ve diğerleri)
 Zidovudine (Retrovir)
İlaca bağlı makrositozun patofizyolojisi (II)
•
Folat metabolizması değişikliği
 Antikonvülzanlar (phenytoin, primidone
ve phenobarbital)
 Oral kontraseptivler
 Triamterene
 Sulfasalazine
 Sulfamethoxazole
 Trimethoprim
İlaca bağlı makrositozun patofizyolojisi (III)
•
•
Cobalamin malabsorbsiyonu
 Colchicine
 Para-aminosalicylic acid
 Neomycin
Yetersiz cobalamin kullanımı
 Nitrous oxide
FİZİK MUAYENE
•
•
•
•
Makrositik anemili hastalarda fizik muayene
genellikle nonspesifiktir.
Kronik karaciğer hastalığında sarılık, spider
anjiomlar, asit veya hepatomegali gibi bulgular
bulunabilir.
Alt ekstremitelerde güçsüzlük, duyu azalması,
veya ataksik yürüme gibi bulgular cobalamin
eksikliğini düşündürebilir.
Myelodisplazili hastalarda sıklıkla organomegali
bulunmaz ve muayene bulguları pansitopeninin
ciddiyeti ile bağıntılıdır.
LABORATUVAR BULGULARI (I)
•
•
•
•
Makrositozlu her hastada mutlaka çevresel kan
yayması incelenmelidir.
Megaloblastozda eritrositler oval şekildedir,
karaciğer hastalığı, hemoliz, kanama ve
miksödemde ise yuvarlak şekildedir.
Hedef hücreleri genellikle karaciğer hastalığında
görülür.
Hiposegmente nötrofil (Pseudo Pelger Huet
hücreleri) varlığında myelodisplazi,
hipersegmente nötrofil varlığında ise Vitamin B12
veya folat eksikliği düşünülmelidir.
LABORATUVAR BULGULARI (II)
•
•
•
Artmış retikülosit sayısına bağlı olarak gelişen
polikromazi varlığında kanama veya hemoliz
düşünülebilir.
Hemolizin nedenine bağlı olarak mikrosferositler
veya fragmente eritrositler görülebilir.
Myelodisplazili hastalarda, özellikle sideroblastik
anemilerde (RARS) hipokrom mikrositer
eritrositler ve makrositler birarada bulunurlar.
LABORATUVAR BULGULARI (III)
•
•
•
•
Kanama veya hemolizi olan hastalarda retikülosit
sayısı artmıştır.
Vitamin B12 ve folat düzey tayini, bu maddelerin
eksikliğini saptamada duyarlıdır.
Serum TSH, tiroksin düzeyi ve karaciğer
fonksiyon testleri yapılmalıdır.
Oval makrositik anemisi bulunan, serum vitamin
B12 ve folat düzeyi normal olan ve son
zamanlarda kemoterapi almamış bir hastada
sitogenetik analizle birlikte kemik iliği
aspirasyonu ve biyopsisi yapılmalıdır.
MEGALOBLASTİK ANEMİLER (I)
•
•
•
•
•
•
Kemik iliğinde eritroblastlarda nukleus
maturasyonu sitoplazmaya göre geri kalmıştır.
Karakteristik megaloblastlar görülür.
DNA sentezi bozulmuştur, RNA sentezi ise
normaldir.
En sık görülen sebepler vitamin B12 ve/veya folik
asit eksikliği, kemoteropatik ilaç kullanımı ve
myelodisplastik sendromdur.
Genellikle pansitopeni vardır.
İneffektif eritropoez vardır.
MEGALOBLASTİK ANEMİLER (II)
•
•
•
Cobalamin veya folat eksikliği bulunan hastaların
tamamında makrositoz görülmesi şart değildir.
Cobalamin eksikliği bulunan bazı hastalarda
çevresel kanda bozukluk olmadan nörolojik
bozukluklar gelişebilir.
Folat veya cobalamin eksikliğine bağlı anemiler,
eğer demir eksikliği veya thalassemi ile birlikte
ise normositik hatta mikrositik dahi olabilir.
FOLİK ASİT (I)
•
•
Pteroylglutamik asit yapısında, sarı renkli, stabil
ve suda erir bir vitamindir. İnsanlarda sentez
edilemez, vitamin olarak alınması gereklidir.
Pteroylglutamik asit molekülü pteridin,
p-aminobenzoik asit ve glutamik asitten meydana
gelir. Sulfonamidler bu yapıya p-aminobenzoik
asit inkorporasyonunu bozarlar ve böylece folat
sentezini inhibe ederler.
Yeşil yapraklı sebzeler, maya hücreleri, karaciğer
ve böbrek gibi besinler folattan zengindir. Normal
günlük gereksinim 50 mikrogramdır. Besinlerin
aşırı ısıtılması aktiviteyi azaltır.
FOLİK ASİT (II)
•
•
Diyetteki poliglutamatlar monoglutamat haline
çevrilerek ince barsağın üst kısımlarından
absorbe olur. Metil tetrahidrofolata çevrilir ve
dolaşımda metil tetrahidrofolat şeklinde bulunur.
Hücreye girince tekrar poliglutamata çevrilir. Metil
tetrahidrofolatın bir kısmı karaciğer hücrelerinde
poliglutamat haline gelir ve bu şekilde depo edilir.
Vücutta toplam 5-10 mg kadar folat bulunur. Bu
da yaklaşık olarak 4 ayda tükenir.
FOLİK ASİT (III)
•
•
Aktif folat tetrahidrofolat (THF) formundadır. Bu
redüksiyon için dihidrofolat redüktaz enzimi
gereklidir. Dihidrofolat redüktaz enzimi
methotrexate, primetamin, trimetoprim gibi ilaçlar
tarafından inhibe edilir.
Redükte durumdaki folat bir molekülden diğerine
formil, metil ve metilen gibi tek karbonlu
bileşiklerin transferinde rol oynar. Bu şekilde
purin, timidilat ve DNA sentezinde rolü vardır.
FOLİK ASİT (IV)
•
Tüm hücreler folatı plazmadan metil THF olarak
alır. Hücre içinde B12’nin etkisi ile homosistein
metionine metillenirken, metil THF da THF’ a
çevrilir. Bu da metilen THF’a çevrilir. B12 eksikliği
metil THF’ ın demetilasyonunun azalmasına
neden olacaktır. Sonuçta DNA sentezi bozulur,
DNA kırıkları meydana gelir. Hücre S fazında ölür,
ineffektif eritropoez olur.
FOLAT EKSİKLİĞİ NEDENLERİ (I)
•
•
•
Yetersiz alım
Emilim bozukluğu
 İnce barsak hastalıkları (tropikal sprue, celiac
hastalığı, kısa barsak sendromu vb)
Bozulmuş kullanım
 Folik asit antagonistleri (methotrexate)
 Enzim eksiklikleri
FOLAT EKSİKLİĞİ NEDENLERİ (II)
•
•
İlaçlar
 Antikonvülzanlar, oral kontraseptivler,
triamteren, sulfasalazine, sulfamethoxazoletrimethoprim, alkol
Gereksinim artışı
 Gebelik
 Bebeklik ve büyüme
 Artmış hücre proliferasyonu (Hemolitik anemi
eksfolyatif dermatit)
VİTAMİN B12 (I)
•
Doğada mikroorganizmalar tarafından sentez
edilir. Vitamin B12 bir corrinoid bileşiğidir. Corrin
halkasının ortasında bir cobalt atomu vardır.
Doğal formlarında metilcobalamin (metil B12) ve
deoksiadenozilcobalamin (ado B12) olarak
bulunurlar, bunlar kimyasal olarak aktiftirler fakat
her iki bileşik de unstabildirler. Cobalt atomuna
cyano (CN) grubu veya hidroksil (-OH) grubu
eklenmesiyle oluşan cyanocobalamin veya
hidroksicobalamin gibi daha stabil şekillere
kolayca dönüşebilirler.
VİTAMİN B12 (II)
•
•
•
Hayvansal besinlerde (et, karaciğer, balık, süt
ürünleri) boldur. Meyve ve sebzelerde
kontaminasyon olmadıkça yoktur. İnsanlarda
kolonik cobalaminler absorbe olmaz.
Günlük vitamin B12 gereksinimi 1-2 mikrogramdır.
Vücutta total 2-3 mg bulunur, 2-4 yıl yeterlidir.
VİTAMİN B12 (III)
•
•
Mide asiditesinin peptik dijesyonu ile gıdalardaki
vitamin B12 proteinlerden ayrılır. Midedeki R
proteinler cobalamine bağlanır. Pankreatik
enzimler yardımıyla cobalamin R proteinden
ayrılır ve intrinsik faktöre (İF) bağlanır.
İntrinsik faktör, gastrik parietal hücrelerden
salgılanır. İF+B12 kompleksi distal ileumdaki İF
reseptörlerine bağlanır ve vitamin B12 absorbe
olur. İF absorbe olmaz. İF’ ün enterohepatik
sirkülasyondan safra yolu ile gelen B12’ye
bağlanma yeteneği de vardır.
VİTAMİN B12 (IV)
•
•
•
Vitamin B12 portal kanda transcobalamin II’ye (TC
II) bağlanır. TC II karaciğerde, makrofajlarda ve
ileumda sentez edilir ve bağlamış olduğu vitamin
B12’ yi kemik iliği ve diğer dokulara taşır.
TC II eksikliğinde megaloblastik anemi gelişir,
fakat vitamin B12 düzeyi normaldir. Bunun nedeni
vitamin B12’nin başka bir taşıyıcı protein olan
TC I’ e bağlanmasıdır.
TC I granülositlerde yapılır. Ancak vitamin B12’nin
kemik iliğine naklinde fonksiyon görmez.
VİTAMİN B12 (V)
•
Vitamin B12, metil B12 olarak homosisteinin
metionine dönüşmesinde, metil THF’ın THF’a
dönüşmesinde ve ado B12 olarak metilmalonil
CoA’nın suksinil CoA’ya dönüşmesinde rol alır.
VİTAMİN B12 EKSİKLİĞİ NEDENLERİ
•
•
•
Yetersiz alım (katı vejeteryenler)
Emilim bozukluğu
 İntrinsik faktör eksikliği: Pernisiyöz anemi, gastrektomi,
kostik madde içilmesi
 İnce barsakta emilim bozukluğuna neden olan
hastalıklar: İnce barsakta aşırı bakteri üremesi, balık
şeridi (D. Latum) infestasyonu, rezeksiyon ve by-passlar
Cobalamin kullanım yetersizliği
 Nitrous oxide inhalasyonu
 Transcobalamin II eksikliği
 Doğuştan metabolizma bozuklukları
PERNİSİYÖZ ANEMİ (I)
•
•
•
•
•
En sık görülen vitamin B12 eksikliği nedenidir.
Muhtemelen otoimmün nedenle mide fundus ve
kardia mukozası atrofiktir, intrinsik faktör
yapılamaz.
Mide duvarı incelmiştir, lamina propriada plazma
hücreleri ve lenfoid infiltrasyon vardır.
Anasidite ile birlikte İF ya hiç yapılamaz ya da
miktarı çok azdır.
Anti parietal hücre antikorları %90, blocking tipte
antikorlar % 50, binding tipte antikorlar % 45
oranında pozitiftir.
PERNİSİYÖZ ANEMİ (II)
•
•
Miksödem, vitiligo, addison hastalığı,
hipoparatiroidi ve hipogamaglobulinemi gibi diğer
otoimmün patolojilerle birlikte görülmesi sıktır.
İskandinav ülkelerinde, A kan grubunda, mavi
gözlülerde, saçları erken beyazlaşanlarda,
kadınlarda ve bazı ailelerde sıktır.
MEGALOBLASTİK ANEMİLERDE KLİNİK
ÖZELLİKLER (I)
• Bütün megaloblastik anemilerde klinik
•
bulgular benzerlik gösterir. Bu nedenle
ortak bulguları hem vitamin B12, hem de
folik asit eksikliğinde görmek mümkündür.
Genellikle sinsi başlar. Anemilerin genel
bulguları, sarılık, glossit, malabsorbsiyona
bağlı hafif kilo kaybı, purpura,
enfeksiyonlar ve sterilite görülür.
MEGALOBLASTİK ANEMİLERDE KLİNİK
ÖZELLİKLER (II)
•
•
•
Vitamin B12 eksikliğinde nörolojik bozukluklar
görülür. Folik asit eksikliğinde görülmez.
Nöropati eldiven çorap tarzındadır. Parestezi,
vibrasyon ve pozisyon duyularının kaybı, spastik
ataksi, subakut kombine dejenerasyon görülür.
Demyelinizasyon vardır.
Myelinizasyon için gerekli bir madde olan Sadenozil metioninin (SAM) B12 eksikliğine bağlı
olarak yeteri kadar yapılamaması nöropatinin
nedeni olabilir.
MEGALOBLASTİK ANEMİLERDE
LABORATUVAR BULGULARI
•
•
•
•
•
•
•
Oval makrositik bir anemi vardır.
Pansitopeni olabilir. Retikülosit sayısı azalır.
Nötrofillerde hipersegmentasyon vardır
Kemik iliği genellikle hipersellülerdir, eritroblastlarda
hemoglobinizasyon normal, nukleus gençtir, Howel Jolly
cisimciği görülebilir ve dev metamyelositler görülebilir.
Megakaryositlerde nonspesifik değişiklikler izlenebilir.
Serum LDH ve indirekt bilirubin düzeyi artar.
Serum vitamin B12 ve/veya folik asit düzeyi azalmıştır. Normal
serum vitamin B12 160-900 ng/L, serum folatı 3-5 mikrogram/L,
eritrosit folatı 160-640 mikrogram/L’dir.
Vitamin B 12 emilimi hakkında fikir edinebilmek için Schilling
testi yapılabilir.