Transcript PowerPoint Sunusu - HACETTEPE HEMATOLOJI BILIM DALI

SİTOTOKSİK AJANLAR
RADYASYON
?
ilaç
otoimmün
hastalık
virüs
KONSTİTÜSYONEL
Fanconi AA
Dyskeratosis Congenita
Schwachman-Diamond
APLASTİK ANEMİ
OTOİMMÜNİTE
HİPOTEZ: AA, PNH ve MDS İLİŞKİLİ HASTALIKLARDIR
PNH Klonu
Normal
Hematopoez
PNH’NIN SEYRİ
Dr. Yahya Büyükaşık
İPUÇLARI
APLASTİK ANEMİ
Aşikar PNH
% 8-13/7 yıl
PNH
70
% 8-15/7 yıl
(lösemi dahil)
MDS
• İST üçünde de başarılı sonuçlar verebilmektedir
• AA ve MDS hastalarının  % 20’sinde tanıda PNH klonu vardır
• 10 yılda AA hastalarının % 21 kadarında karyotipik
bozukluklar gelişebilmektedir
Hipoplastik
PNH
AA/PNH
Remisyon
Seyirde Akut L, MDS
Gelişebilir
80
İST
İST
90
Hipoplastik
PNH
60
50
40
AA/PNH
30
20
10
AA (+/0
PNH Klonu)
TANI
5
10
15 YIL
AA (+/PNH Klonu)
PNH’yı Başlatan Olay Aplastik Anemi’deki gibi Otoimmün Ataktır (Hedef Antijen GPI ile İlgili ?) İmmün Ataktan
Korunduğu için Büyüme Avantajı Elde Eden PNH Klonunun Proliferasyon Derecesine Göre Aşikar PNH ile AA Arasında
bir Spektrumda Klinik Tablo Ortaya Çıkar. PNH Klonu (Malin Transformasyon Olmazsa) Genellikle Yıllar Sonra Tükenir.
Bu Arada Normal Hematopoezin Toparlanma Derecesine Göre Remisyon ile AA Arasında bir Klinik Tablo Gelişir.
Aradaki Dönemlerde de Kemik İliği Yetmezliği ile PNH Kliniği Arasında Klinik Tablolar İzlenir .
I. HEMATOPOEZ
PLURIPOTENT
STEM CELLS
“COMMITTED”
PROGENITORS
HEMATOPOIETIC
PRECURSORS
MATURE
CELLS
Proliferasyon &
Maturasyon
Maturasyon
HÜCRE ÇOĞALMASI için GEREKLİ HAM MADDELER
UYGUN MİKROÇEVRE
1. Anatomik çevre
2. Hormon & sitokinler
YETERLİ KÖK HÜCRE
HEMOGLOBİNİZASYON
için GEREKLİ HAM
MADDELER
Makrofaj
120 g
<<
120 g
II. EDİNSEL KÖK HÜCRE
BOZUKLUKLARI
AKUT LÖSEMİ
Akut Lösemi
MİYELOPROLİFERATİF
HASTALIK (ET ve AMM)
bFGF
PDGF
TGF
bFGF
PDGFTGF
MPH
APLASTİK ANEMİ
Aplastik Anemi
PNH ve MDS (?)
II. APLASTİK ANEMİ
PATOGENEZİ
İnsidans: 2/milyon/yıl
(Doğu Asya’da 2-3 kat daha) sık
SİTOTOKSİK AJANLAR
RADYASYON
?
KÖK HÜCRE
ilaç
otoimmün
hastalık
virüs
KONSTİTÜSYONEL
Fanconi AA
Dyskeratosis Congenita
Schwachman-Diamond
OTOİMMÜNİTE
Br J Haematol 2003;123:782
Br J Haematol 2003;123:782
Relationship of PNH to Aplastic Anemia and Myelodysplasia
Schwartz, R. S. N Engl J Med 2004;350:537-538
GPI ÇIPASINA
BAĞLANAN YÜZEY
ANTİJENLERİ
PNH Klonu
Normal
Hematopoez
Aşikar PNH
PNH’NIN SEYRİ
90
70
Hipoplastik
PNH
AA/PNH
Remisyon
Seyirde Akut L, MDS
Gelişebilir
80
Hipoplastik
PNH
60
50
40
AA/PNH
30
20
10
AA (+/0
PNH Klonu)
TANI
5
10
15 YIL
AA (+/PNH Klonu)
PNH’yı Başlatan Olay Aplastik Anemi’deki gibi Otoimmün Ataktır (Hedef Antijen GPI ile İlgili ?) İmmün Ataktan
Korunduğu için Büyüme Avantajı Elde Eden PNH Klonunun Proliferasyon Derecesine Göre Aşikar PNH ile AA Arasında
bir Spektrumda Klinik Tablo Ortaya Çıkar. PNH Klonu (Malin Transformasyon Olmazsa) Genellikle Yıllar Sonra Tükenir.
Bu Arada Normal Hematopoezin Toparlanma Derecesine Göre Remisyon ile AA Arasında bir Klinik Tablo Gelişir. Aradaki
Dönemlerde de Kemik İliği Yetmezliği ile PNH Kliniği Arasında Klinik Tablolar İzlenir .
HİPOSELLÜLER MDS
Br J Haematol 2004;126:176
Br J Haematol 2004;126:176
III. NASIL TANI KONUR ?
ANEMİ

Diğer
sitopeni
ERİTROSİTLERİN
MORFOLOJİK
ÖZELLİKLERİ (CBC ve PY)
ÖYKÜ
ve FM
+
YAPIM-YIKIM DENGESİNİ
GÖSTEREN PARAMETRE
(RETİKÜLOSİT)
PERİFERİK KAN İNCELEMELERİ:
Serum Fe Parametreleri
B12, folat
Hb elektroforezi / oraklaşma
Coombs testleri
Ozmotik fragilite
Asit ham-sukroz hemoliz / akım
sitometri
Eritrosit enzimleri
İdrarda hemosiderin
...
KEMİK İLİĞİ İNCELEMELERİ
Aspirasyon / Biopsi / Hemosiderin
/ Sitogenetik incelemeler
=
TANI
= TANI
= TANI
Kanama
eğilimi
İnfeksiyon
eğilimi
Solukluk
Fanconi Aplastik Anemisi
• APLASTİK ANEMİ
• SOMATİK BOZUKLUKLAR
Büyüme geriliği
Hiperpigmentasyon
İskelet bozuklukları
Kalp-böbrek-göz defektleri
Mikrosefali
Hipogonadizm
• ARTMIŞ KANSER RİSKİ
TANI KRİTERLERİ
1. Pansitopeni
Hb< 10 g/dL
Nötrofil< 1500/mL
Trombosit: 50 000/mL
2. < % 20-30 sellülerite
3. Diğer Hastalık İşaretleri Yok
Retikülin fibrozis 
Displazi 
İnfiltrasyon 
KLASİK ASOSİYASYONLAR
• TA-GVHD
• Hemofagositik Sendrom/Aplazi
• Hepatitis/Aplazi
APLASTİK ANEMİ ŞİDDETİNİN TANIMLANMASI
TANIM
KRİTERLER
AĞIR APLASTİK
ANEMİ
Periferik Kanda Aşağıdakilerden İkisi:
• Granülosit< 500/mm3
• Trombosit< 20 000/mm3
• Retikülosit< %1 (hematokrite göre
düzeltilmiş) ya da <40 000/mm3
Kemik İliği Biyopsisinde:
• < % 25 sellülerite
• Ya da % 25-50 sellülerite (ancak
hematopoietik hücrelerin oranları < % 30)
ÇOK AĞIR
Ek olarak granülosit< 200/mm3 ve infeksiyon
APLASTİK ANEMİ var
DEB (diepoksibütan) testi
Br J Haematol 2003;123:782
IV. AYIRICI TANI
AYIRICI TANI
•Tbc
•Hiposellüler HCL
•Hiposellüler ALL
•AMM
•Diğer Kİ Yetmezlik Sendromları
Ann Intern Med 2002;136:534
HİPOTEZ: AA, PNH ve MDS İLİŞKİLİ HASTALIKLARDIR
İPUÇLARI
APLASTİK ANEMİ
İST
PNH
İST
MDS
• İST üçünde de başarılı sonuçlar verebilmektedir
• AA ve MDS hastalarının  % 20’sinde tanıda PNH klonu vardır
• 10 yılda AA hastalarının % 21 kadarında (ilik morfolojisinden
bağımsız) karyotipik bozukluklar gelişebilmektedir
Ann Intern Med 1999;131:401
V. TEDAVİ:
TRANSPLANTASYON ?
İMMÜN SÜPRESİF TEDAVİ ?
Effect of patient age on actuarial survival by treatment group
Doney, K. et. al. Ann Intern Med 1997;126:107-115
Figure 3. Effect of patient age on actuarial survival by treatment group. Tick marks denote censoring times of surviving patients. A. Patient age, younger
than 6 years; 12 patients had transplantation and 25 patients received immunosuppressive therapy (P = 0.006). B. Patient age, 6 to 19 years; 63 patients had
transplantation and 62 patients received immunosuppressive therapy (P = 0.001). C. Patient age, 20 to 39 years; 82 patients had transplantation and 73
patients received immunosuppressive therapy (P = 0.04). D. Patient age, 40 years or older; 11 patients had transplantation and 67 patients received
immunosuppressive therapy (P > 0.2).
Cumulative Incidence of Observed Cancers in 860 Patients with Aplastic Anemia Who
Received Immunosuppressive Therapy and 748 Patients Who Underwent Bone Marrow
Transplantation
ST insidansı eşit, MDS
ve AL İST ile daha sık
Socie, G. et al. N Engl J Med 1993;329:1152-1157
Cumulative incidence of long-term complications
Doney, K. et. al. Ann Intern Med 1997;126:107-115
Figure 1. Cumulative incidence of long-term complications. Top. Cumulative incidence of rejection or evolution of a
secondary malignant condition in patients having bone marrow transplantation. Bottom. Cumulative incidence of evolution
of a myelodysplastic syndrome or acute leukemia, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) or recurrent aplasia after
immunosuppressive therapy.
İS TEDAVİ ile YANIT ELDE EDİLEN HASTALARDA CyA KESİLEBİLME ORANI
İŞLEMİN YAPILDIĞI TARİHE GÖRE TRANSPLANT SONUÇLARI (IBMTR)
Daha etkin GVHD Px (CsA+Mtx > Mtx)
Daha uygun hazırlama rejimleri (Cy+ATG > Cy + I)
Blood 1997;90:858
Effect of transfusion status on actuarial survival by treatment group
Doney, K. et. al. Ann Intern Med 1997;126:107-115
Figure 4. Effect of transfusion status on actuarial survival by treatment group. Top. Survival of 53 transplant recipients who did
not receive transfusion and 115 transplant recipients who received transfusion (P = 0.04; log-rank test). Bottom. Survival of 41
patients who received immunosuppressive therapy and did not receive transfusion and 174 patients who received
immunosuppressive therapy and transfusion (P = 0.11; log-rank test). Tick marks denote censoring times of surviving patients.
DEĞİŞİK İS TEDAVİ REJİMLERİNİN SONUÇLARI
Blood Rev 2000;14:157
Effect of the absolute neutrophil count (ANC) before therapy on actuarial
survival by treatment group
Doney, K. et. al. Ann Intern Med 1997;126:107-115
Figure 5. Effect of the absolute neutrophil count (ANC) before therapy on actuarial survival by treatment group. Tick marks
denote censoring times of surviving patients. P > 0.2 for the bone marrow transplantation group and P = 0.002 for the
immunosuppressive therapy group. In the bone marrow transplantation group, 98 patients had an absolute neutrophil count greater
than 2.0 x 109/L and 70 had a count less than 2.0 x 109/L. In the immunosuppressive therapy group, 133 patients had an absolute
neutrophil count greater than 2.0 x 109/L and 94 had a count less than 2.0 x 109/L.
TEDAVİ: AĞIR AA
Br J Haematol 2003;123:782
TEDAVİ: AĞIR OLMAYAN
Br J Haematol 2003;123:782
APLASTİK ANEMİ'DE İMMÜN SÜPRESİF TEDAVİ *
AD:
DOSYA NO:
GÜNLER
1
2
3
4
5
LYMPHOGLOBULINE **
15 mg/kg/gün IV SF içinde 8 saatte
X
X
X
X
X
SANDİMMUN *** (5 mg/kg/gün sabah,
akşam iki dozda)
En az 180 gün. Takiben haftalık BUN, kreatinin, bilirubin ölçümleri ve
düzey takibi ile 75-200 ng/ml’lik tam kan düzeyi hedeflenerek tolerans, yanıt
elde edilme zamanı ve kalitesine gore devam edilir.
TARİH
* KAYNAK: Blood 1999;93:2191
** LYMPHOGLOBULINE'İN (AT KAYNAKLI ANTİTİMOSİT GLOBULİN) 100 mg'lık FLAKONLARI VAR.
VERİLMEDEN ÖNCE STEROİD + ANTİHİSTAMİNİK İLE PREMEDİKASYON GEREKİR. DAHA ÖNCE
AT KAYNAKLI ATG KULLANMIŞ OLAN HASTALARA TAVŞAN KAYNAKLI PREPARAT
(THYMOGLOBULINE. 25 mg’lık vialleri vardır. 1. 5 vial/10kg/gün = 3.75 mg/kg/gün 5 gün) VERMEK
DAHA UYGUN OLABİLİR.
*** 100 mg'lık KAPSÜL FORMUNU KULLANMAK UYGUN OLUR.
G(M)-CSF ve STEROİDİN ATG ve SİKLOSPORİN A’ya EK OLARAK VERİLMELERİNİN TEDAVİ
YANITINI ARTTIRDIĞI ŞÜPHELİDİR (Blood Reviews 2000;14:157). HASTADA FEBRİL
NÖTROPENİ VARSA 5-10 micg/kg DOZUNDA G-CSF 2-3 HAFTA BOYUNCA ya da MUTLAK NÖTROFİL
SAYISI 3 GÜN ÜST ÜSTE > 500/micL OLUNCAYA DEK VERİLEBİLİR. YANIT YOKSA 2-3 HAFTA
SONUNDA KESİLİR.
ÖNEMLİ NOTLAR:
1)
MUTLAK İNDİKASYON OLMADIKÇA KAN-KAN ÜRÜNÜ TRANSFÜZYONU
YAPILMAYACAK. HER TÜRLÜ KAN-KAN ÜRÜNÜ TRANSFÜZYONU IŞINLANARAK VE
LÖKOSİT FİLTRESİ İLE YAPILACAK. AKRABALARINDAN TRANSFÜZYON YAPMAMAYA
DİKKAT EDİLECEK.
2)
HASTAYA ATG ALIRKEN 1 mg/kg/g STEROİD VERİLMELİ; HER ATG DOZUNDAN EVVEL
İV ANTİHİSTAMİNİK ve STEROİD PUŞELERİ ile PREMEDİKE EDİLMELİDİR.
İS TEDAVİYE YANIT KRİTERLERİ
Ağır AA
Ağır Olmayan
AA
Acta Haematologica 2000;103;16
Yanıtsız
Halen ağır aplastik anemi
Kısmi Yanıt
Transfüzyon bağımlılığından kurtulma
Ağır AA kriterleri artık tutmuyor
Tam Yanıt
Hb yaş ve cinsiyet için normal
Nötrofil > 1500/mm3
Trombosit > 150 000/mm3
Yanıtsız
Halen ağır olmayan AA VEYA kötüleşme
Kısmi Yanıt
(Eskiden varsa) transfüzyon ihtiyacının kalmaması
VEYA
Bir ya da daha fazla seri değerinde  1 kat artış ya da
normalleşme
VEYA
Bir ya da daha fazla seride aşağıda belirtilen artışların
olması:
Hb  3 g/dl
Nötrofil  500/mm3 (başta bu değerden düşük ise)
Trombosit  20 000/mm3 (başta bu değerden düşük ise)
Tam Yanıt
Ağır AA’deki gibi
VI. PROGNOZ
TRANSPLANTASYON ve İST ÖNCESİ
İLK 4 AYDA % 25, İLK YIL İÇİNDE % 50 MORTALİTE
İST
% 60-80 TOTAL YANIT
(CR ve PR)
NÜKSLER, KLONAL
HASTALIKLAR, SOLİD Tm
TRANSPLANTASYON
TRANSFÜZYON   % 80 KÜR
>> TRANSFÜZYON  % 55-60 KÜR
KRONİK GVHD,
SOLİD Tm